《药动学ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药动学ppt课件（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 第二章第二章 药物代物代谢动力学力学1 第一节第一节药物的体内过程药物的体内过程n n 药物的体内过程：是机体对药物处置的过程，药物的体内过程：是机体对药物处置的过程，包括为吸收、分布、代谢（转化）和排泄。包括为吸收、分布、代谢（转化）和排泄。n n药代动力学：研究血药浓度随时间变化的规律，药代动力学：研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体内转运和转化的速度，并用即研究药物在体内转运和转化的速度，并用数学公式和图解表示。数学公式和图解表示。2 2.1 Drug transport The process by which a drug moves from the site ofadm
2、inistration to the site of measurement (usually blood) or site of action. Requires passage across biological membranesMajor Mechanisms of Drug transport A. Passive Diffusion B. Active transport3 2.1 2.1 药物的跨膜转运药物的跨膜转运1、被动转运、被动转运(passive transport),下山下山(down hill)转运转运. 其特点其特点: (a)从高从高浓度浓度向向低浓度扩散或渗透。低
3、浓度扩散或渗透。(b)不消耗能量不消耗能量(c)不需载体不需载体(d) 无饱和性（限速）无饱和性（限速）(e) 无竞争性抑制，不同药物转运互不干扰。无竞争性抑制，不同药物转运互不干扰。4影响被动转运的因素影响被动转运的因素n药物的理化性质药物的理化性质:如脂溶性、极性和解离度均可如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。影响被动转运。n解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离。其水溶液仅能部分解离。n解离型药物解离型药物: 极性大，脂溶性小，难跨膜转运极性大，脂溶性小，难跨膜转运n非解离型药物非解离型药物: 极性小，脂溶性大，易跨膜
4、转运极性小，脂溶性大，易跨膜转运。5 pH值对药物的解离度的影响值对药物的解离度的影响 在生理在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。度变化很大。 细胞膜两侧细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很大。的解离度变化很大。 Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式公式 弱酸性药物：弱酸性药物：HAH+ + A弱硷性药物：弱硷性药物：BH+H+ +B678Ka（解离常数）（解离常数）=H+ A-HAKa=H+ BBH+弱酸性药物：弱酸性药物：弱硷性药物：弱硷性药
5、物：pH-pKa = logA- HApKa-pH = logBH+ B pH=pKa时时, HA=ApH=pKa时，时，B=BH+pKapKa是解离常数的负对数，数值是解离常数的负对数，数值= =弱酸性或弱酸性或弱硷性药物，弱硷性药物，50 %50 %解离时溶液的解离时溶液的pHpH值。值。9n酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转移酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转移酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转移酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转移n弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷多，易由酸侧跨
6、膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。侧的药物浓度大于酸侧。n弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。度大于硷侧。n反之，则难于跨膜进入对侧。反之，则难于跨膜进入对侧。10 Drug Absorption - Active Transport Compared to passive diffusion: Transport against a concentration gradient Not common for drugs Require
7、s energy and specific transport proteins Saturable Competitive inhibition Effectively transports highly polar compounds11 2、 主动转运主动转运(active transport)：上山转运上山转运(up hill) 特点：特点：（a）逆浓度梯度的转运，）逆浓度梯度的转运，（b）主动转运需要能量）主动转运需要能量（c）特异性载体参与）特异性载体参与 （d）有饱和性和限速现象）有饱和性和限速现象（e）有竞争性抑制）有竞争性抑制（丙磺舒（丙磺舒/青霉素竞争肾小管分泌）青霉素竞争
8、肾小管分泌）胞饮胞饮(pinocytosis)和胞吐和胞吐(exocytosis)主动转运主动转运12 2.2 药物的体内过程药物的体内过程 2.2.1 吸收吸收(absorption) 定义定义:药物从给药部位进入血循环过程药物从给药部位进入血循环过程影响药物吸收的因素：影响药物吸收的因素：(1) 理化性质理化性质(药物酸碱性药物酸碱性,pH) (2) 给药途径：给药途径：腹腔腹腔 吸入吸入 舌下舌下 肌肉肌肉 皮下皮下 口服口服 皮肤皮肤(3) 首关（过）效应首关（过）效应 (first-pass effect)，舌舌下下和直肠给药和直肠给药 no first-pass effect。89
9、13完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强力强肌注比皮下注射吸收快。肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢片可在局部滞留，吸收慢 1. 消化道吸收消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠。药物口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。进人肝，再进人血液循环。舌下给药或直肠给药，而分别通过舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收口腔、直肠和
10、结肠的粘膜吸收2.注射部位的吸收注射部位的吸收 3. 3.呼吸道吸收呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收可从肺泡上皮细胞迅速吸收4.皮肤和粘膜吸收皮肤和粘膜吸收14药品的理化性质药品的理化性质 首过效应首过效应 （首关效应）（首关效应） 口服药物在胃肠道口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现时极易代谢
11、，进人体循环量减少，这种现象称首过效应。象称首过效应。 吸收环境吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等容物的多少等影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应的首过效应152.2.2 药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素 分布：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内分布：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处。药物经血液转运到组织器官的过程
12、。各处。药物经血液转运到组织器官的过程。影响的主要因素如下：影响的主要因素如下： v 与血浆蛋白（白蛋白为主）结合与血浆蛋白（白蛋白为主）结合v 局部器官血流量局部器官血流量 v 组织的亲和力组织的亲和力v 体液体液pH和药物的理化性质和药物的理化性质 胞内胞内7.0，胞外，胞外7.48v 体内屏障体内屏障 16 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合（plasma protein binding) (1) 结合是可逆的，以血浆蛋白结合率（结合是可逆的，以血浆蛋白结合率（%）表）表示示 (2) 结合型药物结合型药物(bound drug):无活性，不被动转无活性，不被动转运，不代谢，不排泄运，不
13、代谢，不排泄 (3) 结合可饱和，两种高结合药物可竞争结合，结合可饱和，两种高结合药物可竞争结合，free drug增多，作用增强或毒性增加增多，作用增强或毒性增加 (4)老年、某些疾病老年、某些疾病,血浆蛋白含量降低，血浆蛋白含量降低， free drug增多增多17 2.2.3 生物转化生物转化(biotransformation) （1） 转化的结果转化的结果：总体上是：总体上是解毒和灭活解毒和灭活灭活；活化（可的松灭活；活化（可的松-氢化可的松氢化可的松）；活性代谢产）；活性代谢产物（可待因物（可待因- 吗啡）；毒性（异烟肼吗啡）；毒性（异烟肼- 乙酰肼乙酰肼- 肝毒性）肝毒性）（2）
14、转化的两个时相：）转化的两个时相：氧化（氧化（oxidation）、还原）、还原(reduction) , 水解水解(hydrolysis)反应反应结合结合(conjugation)-葡萄糖醛酸，硫酸，甘氨酸等葡萄糖醛酸，硫酸，甘氨酸等（3）药物转化酶：）药物转化酶：专一性酶（胆碱酯酶，单胺氧化酶，乙醇脱氢酶）专一性酶（胆碱酯酶，单胺氧化酶，乙醇脱氢酶）非专一性酶非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）18肝药酶肝药酶n微粒体中的多种酶微粒体中的多种酶+辅酶辅酶II（NADPH2) ：氧化氧化还原酶系统还原酶系统-药物的生物转化。药物的生物转化。n细胞色素细胞
15、色素P-450 (cytochrome P-450)：是主要的：是主要的氧化酶氧化酶（与（与 CO结合吸收光谱峰在结合吸收光谱峰在 450nm处，铁原卟处，铁原卟啉）啉）n人类人类P-450可分为可分为4个家族，即个家族，即CYP14，n共有共有20多种同功酶。多种同功酶。nCYP3 和和CYP2C两大家族常与临床主要药物两大家族常与临床主要药物代谢有关。代谢有关。19Fe3+-O DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2ee2H+H2O(1)(2)(3)(4)P-450 代谢药物示意图代
16、谢药物示意图 要点：通过要点：通过 p450 加入加入O2和和2e- - D-OH 和和 H2O 2e-的供给靠的供给靠NADPH2 D（结合）（结合）（活化）（活化）（加氧）（加氧） （药物氧化）（药物氧化）肝药酶肝药酶20n肝药酶作用的专一性低肝药酶作用的专一性低n个体差异大：先天因素、年龄、营养状态、疾个体差异大：先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等病状态、激素功能等n肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松（对可的松、如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松（对可的松、 地高辛）地高辛）n肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活
17、性降低，肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、氯霉素、保泰松（对苯妥英）。如异烟肼、氯霉素、保泰松（对苯妥英）。21 2.2.4 排泄排泄(excretion)n药物消除的重要方式，可以原型或药物消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物和代谢产物排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。n临床意义：临床意义：(a) 根据排泄的速度，决定给药间隔和剂量根据排泄的速度，决定给药间隔和剂量(b) 利用跨膜转运特性，加速或延缓其排谢利用跨膜转运特性，加速或延缓其排谢(c) 药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，也是
18、导致排泄器官损害的原因。官的疾病，也是导致排泄器官损害的原因。22主要排泄器官主要排泄器官：（ 1）肾脏排泄：药物经肾排泄的方式：）肾脏排泄：药物经肾排泄的方式：(a) 药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的，可改变药物的排泄排泄(碱化尿液加速巴比妥类酸性药物的排泄碱化尿液加速巴比妥类酸性药物的排泄) (b) 药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管，药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管，属主动转运，转运能力受限，有竞争性抑制属主动转运，转运能力受限，有竞争性抑制 (用丙磺舒抑制青霉素分泌用丙磺舒抑制青
19、霉素分泌,增加后者浓度增加后者浓度)23药物的肾小球过滤和肾小管分泌药物的肾小球过滤和肾小管分泌 24 （2）胆汁排泄：）胆汁排泄：(a) 抗菌药物经胆汁排泄，有利于治抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染疗肝胆系统感染(b) 肝肠循环肝肠循环(hepato enteral circulation)使药物作用时间延长使药物作用时间延长(c) 其它排泄途经：其它排泄途经：唾液、肺、汗腺、毛发排泄等。唾液、肺、汗腺、毛发排泄等。25 2.3 时量曲线时量曲线(time-concentration curve)26272.3.2 多次给药的稳态血药浓度多次给药的稳态血药浓度28 稳态血药浓度（稳
20、态血药浓度（ Css） 药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即态，即Css。29 图图 多次静脉注射或静脉滴注后的时量曲线多次静脉注射或静脉滴注后的时量曲线a.静脉注射；静脉注射；b.静脉注射（静脉注射（D/t1/2）；）；c.静脉注射（静脉注射（2D/t1/2）；）；d.静静脉注射首次量脉注射首次量2D、后、后D/t1/230 1510 5血血药药浓浓度度 A ivd 200 mol/dB iv
21、 100 mol,bidDays C iv 200 mol, qd ( mol)t1/2=17h 0 BAC31多次给药时量曲线意义多次给药时量曲线意义n1）分次给药时）分次给药时Css有波动，有峰值和谷值，其有波动，有峰值和谷值，其均值为均值为Css。峰与谷之比与给药间隔。峰与谷之比与给药间隔(t)有关，间有关，间隔越大波动越大。隔越大波动越大。n2）给药间隔不变，增加药物剂量，达到）给药间隔不变，增加药物剂量，达到Css的的时间不变，但其水平增高。时间不变，但其水平增高。n3)单位时间药量不变，给药次数增加，达到单位时间药量不变，给药次数增加，达到Css时间不变，水平不变，但波动减小，恒速
22、静脉点时间不变，水平不变，但波动减小，恒速静脉点滴没有波动。滴没有波动。n3）首次剂量加倍：口服给药间隔与其）首次剂量加倍：口服给药间隔与其t 1/2接近时，接近时，加速到达加速到达Css。32 2.4 房室概念和房室模型房室概念和房室模型药动学的房室药动学的房室(compartment)概念是抽象的数概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内的转运及学概念，其划分取决于药物在体内的转运及/或或转化速率。转化速率。一房室模型一房室模型(one compartment model) 二房室模型二房室模型(two compartment model): 中央室中央室(centrel compar
23、tment)和和周边室周边室(peripheral compartment)33药物药物一室模型一室模型二室模型二室模型药物药物中央室中央室 周边室周边室吸收吸收消除消除吸收吸收消除消除房室模型示意图房室模型示意图3435 2.5 药物消除动力学药物消除动力学(elimination kinetics)：一、一、 一级消除动力学一级消除动力学(first order kinetics) 特点特点:药物消除的速率与血药浓度成正比，药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物单位时间内消除相同比例的药物等比消除。等比消除。大多数药物的常用剂量按一级动力学进行消除大多数药物的常用剂量
24、按一级动力学进行消除特点：特点：(a)进入体内的药量少，机体的代谢和排进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除36 (b)药物的药物的t 1/2恒定恒定(0.693/ K)，不受血药浓度或，不受血药浓度或给药途径影响，一次用药约给药途径影响，一次用药约5个半衰期个半衰期(t 1/2)体内体内药量消除药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔以上，恒速给药（定时定量）如隔一个一个t 1/2用药一次，经用药一次，经5个个t 1/2可达稳态血药浓度可达稳态血药浓度(Css) (c)增加剂量并不能缩短达到增加剂量并不能缩短达到Css
25、的时间。的时间。 37 二、零级消除动力学二、零级消除动力学(zero order kinetics)：特点特点: (a) 药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。消除能力所致。 (b)(b)血浆药物的血浆药物的t 1/2随血浆药物浓度高低而变化，随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时当血药浓度降至最大消除能力以下时, ,则转变为则转变为一级动力学消除。一级动力学消除。 (c)(c)增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积中增大剂量，消除时间显著
26、延长，易致蓄积中毒。毒。38 2.6 药动学重要参数药动学重要参数 Basic concept of pharmacokinetics 39 2.6.1 消除半衰期：消除半衰期：(1) 消除消除(elimination)：血液循环的药物经：血液循环的药物经过过分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。 （2 2）半衰期）半衰期(half-life time , (half-life time , t 1/2) )： 血浆药物浓度降低一半所需时间。血浆药物浓度降低一半所需时间。t1/2 =0.693/k40意意 义义 根据根据t1/2确定给药间隔，一般略等于
27、或接近该药确定给药间隔，一般略等于或接近该药的的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量药剂量 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的即需经过该药的45个个t1/2才能达到。相反，停才能达到。相反，停药后经过药后经过45个个t1/2后，血药浓度约下降后，血药浓度约下降95。41422.6.2 清除率（清除率（CL）指单位时间内，从体内清除表观分布容积指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单
28、位（单位mlminkg-1）。）。CLVdKe 或或0.693Vdt1/2 或或 CLFD/AUC43 2.6.3 表观分布容积表观分布容积 (apparent volume of distribution,Vd) Vd=体内药物总量（体内药物总量（A）/血药浓度（血药浓度（C） 指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）推算）推算体内药物总量（体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，）在理论上应占有的体液容积，以以L或或 L/kg表示表示. 意义：推测药物在体内的分布范围，计算用药剂量：意义：推测药物在体内的分布范围，计算用药剂量： 如如70kg的人的人:
29、Vd 为为4L左右左右=分布于血浆；分布于血浆； 10-20L左右左右=细胞外液；细胞外液； 42L左右左右=细胞内外液；细胞内外液； 100L=特定组织储存特定组织储存)44Volume of Distribution (Vd)Vd = volume of distribution Q = total amount of drug in body (dose) Cp = plasma concentration45 2.6.4 生物利用度生物利用度(bioavailability)：指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度，即药物的吸收速度。对分量及速度，即药物的吸收速度。生物利用度生物利用度(F)=A（进入循环的药量）（进入循环的药量） D（服药剂量）（服药剂量） x 100%46生物利用度生物利用度AUCiv/AUCpo100%利用度利用度474849
