《临床药理学--第35章抗炎免疫药物的临床应用课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药理学--第35章抗炎免疫药物的临床应用课件（107页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第第35章章 抗炎免疫药物的抗炎免疫药物的临床应用临床应用安徽医科大学药学院1 1 概述 非甾体抗炎免疫药 疾病调修药 甾体抗炎免疫药2 2第一节 概述炎症与免疫是一个问题的两个方面！炎症与免疫是一个问题的两个方面！ 徐叔云教授徐叔云教授3 3Inflammatory Response Overview4 4Steps of Inflammatory-immunity Response5 5Hypersensitive ReactionsGeneral reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Fre
2、eman,NY, 20066 6炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。为抗炎免疫药。不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。指导意义。7 7Overview8 89 9炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，密联系是不可分割的，单独应用抗炎药
3、和免疫增强药或免疫抑制单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。长期应用还可能加强病程进展。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。方向之一。1010抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 疾病调修药 1111非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药 (non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs) 非
4、甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗疾病的对症治疗1212甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。作用和一定的免疫抑制作用。1313疾病调修药疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs) 疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治
5、疗作用。疾病调修药中根据药物的性质治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。及生物制剂等。1414第2节 非甾体抗炎免疫药1515引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究 及展望1616一、引言人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidalnonsteroidal anti- anti-inflammatory drugs , inflammatory dr
6、ugs , NSAIDsNSAIDs）已有）已有）已有）已有100100多年的历多年的历多年的历多年的历史；史；史；史；全球每天约有全球每天约有全球每天约有全球每天约有3 3千万人使用千万人使用千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDs，仅美国每年就，仅美国每年就，仅美国每年就，仅美国每年就有有有有7 71010亿张亿张亿张亿张NSAIDsNSAIDs处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，NSAIDsNSAIDs销量销量销量销量仅次于抗感染药，位居第二；仅次于抗感染药，位居第二；仅次于抗感染药，位居第二；仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDsNSAIDs致不良反应的发生率之
7、高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDs占占占占2525。预防预防预防预防NSAIDsNSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！
8、1717二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾17631763年：年：年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开
9、始使用NSAIDsNSAIDs名称名称名称名称 19601960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市19711971年：年：年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制抑制抑制COXCOX，使，使，使，使PGsPGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬
10、酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 19911991年：年：年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两有两有两有两 种同工酶种同工酶种同工酶种同工酶18181998199819981998年年年年：根据：根据：根据：根据COXCOXCOXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特
11、异性理论研制的两个昔布类特异性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制抑制抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络 2004200420042004年年年年9 9 9 9月月月月：因患者服用环氧化酶：因患者服用环氧化酶：因患者服用环氧化酶：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病血管疾病血
12、管疾病血管疾病，默沙东公司默沙东公司默沙东公司默沙东公司宣布在全球范围内撤回宣布在全球范围内撤回宣布在全球范围内撤回宣布在全球范围内撤回 万络万络万络万络 1919三、非甾体抗炎药的作用机制2020膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径环氧酶（环氧酶（环氧酶（环氧酶（COXCOXCOXCOX）的作用机制）的作用机制）的作用机制）的作用机制 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对对对COXCOXCOXCOX的选择性作用的选择性作用的选择性作用的选择性作用 对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎
13、症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用2121（一）膜磷脂的代谢途径（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2 PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒张血管促进血小板凝集 血管收缩PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛2222COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性COXCOX的具体作用机制的具体作用机制 COX-1COX-1与与CO
14、X-2COX-2的结构差异的结构差异 非特异性非特异性COXCOX抑制剂抑制剂 特异性特异性COXCOX抑制剂抑制剂（二）环氧酶（二）环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制2323COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性COXCOX是一个位于细胞膜上的分子量为是一个位于细胞膜上的分子量为71kD71kD的糖蛋白，的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为别为COX-1COX-1和和COX-2COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有两者结构不同，氨基酸序列有6060的同源性；的同源性；最近研究推测还存在其它的最近研究推测还存在
15、其它的COXCOX亚型亚型, ,并猜想有并猜想有7 7种种COXCOX同功酶存在，如同功酶存在，如COX-3COX-3可被对乙酰氨基酚选择可被对乙酰氨基酚选择性抑制。性抑制。2424表表表表 COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2的特性的特性的特性的特性COX-1COX-1COX-2COX-2生成生成固有的固有的需经需经诱导诱导功能功能生理学：生理学：生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PGPG生生成增加成增加 保护胃肠保护胃肠病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PGPG及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引起炎症起炎症 调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXATXA2 2） 调节外周血
16、管阻力（调节外周血管阻力（PGIPGI2 2） 调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（PGIPGI、PGEPGE）抑制剂抑制剂 选择性选择性吲哚美辛、阿司匹林、吲哚美辛、阿司匹林、 吡罗昔康吡罗昔康 非选择性非选择性 萘萘普普生、布洛芬、双氯芬酸钠生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮25252626COX的具体作用机制的具体作用机制 COX-1COX-1COX-1COX-1与与与与COX-2COX-2COX-2COX-2都有一个发夹都有一个发夹都有一个发夹都有一个发夹状状状状( hairpin shaped) ( hairpin shaped) ( hairpin shaped)
17、( hairpin shaped) 结构，结构，结构，结构，弯曲的顶端将两股连在一起，弯曲的顶端将两股连在一起，弯曲的顶端将两股连在一起，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通中间是一条狭长的憎水性通中间是一条狭长的憎水性通中间是一条狭长的憎水性通道。道。道。道。在催化在催化在催化在催化PGPGPGPG合成时，底物花生合成时，底物花生合成时，底物花生合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜四烯酸自通道口旁的磷脂膜四烯酸自通道口旁的磷脂膜四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通上释放出来，随即被吸入通上释放出来，随即被吸入通上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生道内
18、，在发夹状的顶部发生道内，在发夹状的顶部发生道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽扭转，插入两个氧原子，抽扭转，插入两个氧原子，抽扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成去一个自由基，构成去一个自由基，构成去一个自由基，构成PGPGPGPG结构结构结构结构中的五碳环，并转化为中的五碳环，并转化为中的五碳环，并转化为中的五碳环，并转化为PGGPGGPGGPGG2 2 2 2 与与与与PGHPGHPGHPGH2 2 2 2( ( ( (附图附图附图附图) ) ) ) 2727COX-1COX-1与与COX-2COX-2的结构差异的结构差异COX-1COX-1COX-1COX-1与与与与
19、COX-2COX-2COX-2COX-2都在通道一侧都在通道一侧都在通道一侧都在通道一侧的的的的120 120 120 120 位有一个极性较大，位有一个极性较大，位有一个极性较大，位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合可与药物分子建立氢键结合可与药物分子建立氢键结合可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。的精氨酸残基。的精氨酸残基。的精氨酸残基。在通道另一侧的在通道另一侧的在通道另一侧的在通道另一侧的523 523 523 523 位，位，位，位，COX-1COX-1COX-1COX-1是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，COX-2 COX-2
20、COX-2 COX-2 则为缬氨酸残基。由则为缬氨酸残基。由则为缬氨酸残基。由则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨于缬氨酸的分子小于异亮氨于缬氨酸的分子小于异亮氨于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点酸，因而在其旁留下了一点酸，因而在其旁留下了一点酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为空隙，称为空隙，称为空隙，称为侧袋侧袋侧袋侧袋(side (side (side (side pocket)pocket)pocket)pocket) 。具有某种特殊结。具有某种特殊结。具有某种特殊结。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共构的药物分子可在此建立共构的药物分子可在此建立共构的药物分子可
21、在此建立共价键结合。价键结合。价键结合。价键结合。COX-2 COX-2 COX-2 COX-2 的通道开的通道开的通道开的通道开口要比口要比口要比口要比COX-1 COX-1 COX-1 COX-1 稍宽一些，通稍宽一些，通稍宽一些，通稍宽一些，通道的末段比道的末段比道的末段比道的末段比COX-1COX-1COX-1COX-1更具有柔更具有柔更具有柔更具有柔性。性。性。性。 2828COX-1和和 COX-2 的结构的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断1
22、20位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉Adapted from Kurumball et al, 19962929非特异性非特异性COXCOX抑制剂抑制剂非特异性非特异性COX COX 抑制抑制剂一般分子略小，剂一般分子略小，易于通过易于通过COX-1COX-1或或COX-2 COX-2 的开口进入的开口进入通道，与通道，与120 120 位的位的精氨酸残基建立氢精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争键结合，从而竞争性地阻碍正常底物性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化使酶无从发挥催
23、化作用。作用。3030特异性特异性COXCOX抑制剂抑制剂特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的难以进入开口较小的难以进入开口较小的难以进入开口较小的COX-1 COX-1 COX-1 COX-1 通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑通道，故而不能对其产生抑制作用。制作用。制作用。制作用。但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径稍但此类药物仍能进入口径
24、稍大，后段略有柔性的大，后段略有柔性的大，后段略有柔性的大，后段略有柔性的COX-2 COX-2 COX-2 COX-2 通道，不仅能与通道，不仅能与通道，不仅能与通道，不仅能与120 120 120 120 位的精位的精位的精位的精氨酸残基建立氢键，而且其氨酸残基建立氢键，而且其氨酸残基建立氢键，而且其氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸带有特殊基团的侧链还能伸带有特殊基团的侧链还能伸带有特殊基团的侧链还能伸入入入入523523523523位缬氨酸旁的侧袋内，位缬氨酸旁的侧袋内，位缬氨酸旁的侧袋内，位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而在此建立共价键结合，故而在此建立共价键
25、结合，故而在此建立共价键结合，故而仍能对仍能对仍能对仍能对COX-2COX-2COX-2COX-2产生抑制作用。产生抑制作用。产生抑制作用。产生抑制作用。3131 非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的； 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需1530min才能充分作用)，而且是不可逆的。3232（三）（三） NSAIDsNSAIDs 对对COXCOX的选择性的选择性 NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2作用的不同可能是其药理作作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；用和不良反应不一致的原理；
26、 对对对对COX-1COX-1COX-1COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对而对而对而对COX-2COX-2COX-2COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著显著显著显著。3333IC50（COX-2/COX-1） 将将将将NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对对对COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2CO
27、X-2COX-2的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱用用用用ICICICIC50505050（COX-2/COX-1COX-2/COX-1COX-2/COX-1COX-2/COX-1）的比值来表示；）的比值来表示；）的比值来表示；）的比值来表示； 比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对COX-1COX-1COX-1COX-1的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大； 比值越小，说明该药对比值越
28、小，说明该药对比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对COX-2COX-2COX-2COX-2的选择性抑制作用的选择性抑制作用的选择性抑制作用的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。 3434NSAIDsNSAIDs对对COXCOX和和COXCOX作用的比较作用的比较（ICIC5050：molLmolL-1-1）药药药药 物物物物 COXCOXCOXCOX COX COX/COX COX COX/COX COX COX/COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 6000.0015
29、0.906 6000.0015 0.906 6000.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 1731.6 277.0 1731.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 680.028 1.680 680.028 1.680 68布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.164.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.2
30、50.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25美洛昔康美洛昔康美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.080.214 0.171 0.080.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.701.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70萘普生萘普生萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.589.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.1437.0 1.0 0
31、.1437.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 10 0.07 10 0.07 0.070.070.070.07赛来昔布赛来昔布赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.002715 0.04 0.002715 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 30 0.007 30 0.007 0.0002 0.0002 0.0002 0
32、.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。3535NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应3636（四）对脂氧酶的影响（四）对脂氧酶的影响 前列腺素前列腺素PG
33、s生物合生物合成减少成减少花生四烯酸花生四烯酸AA白白 三三 烯烯LTs的的 生生成增多成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加其产物白三烯等作用相应增加。3737（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用生的抑制作用 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2A2A2A2和和和和磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C C C
34、C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成； 抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和T T T T、B B B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖； 抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5 5 5 5羟色胺的释放。羟色胺的释放。羟色胺的释放。羟色胺的释放。3838四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制 3939抗抗炎炎、解解热热和和镇镇痛痛作作用用 解热作用解热作用解热作用解热作用 特特特特点点点点：降降降降低低低低发发发发热热热热者者者者体体体体温温温温，对对对对正
35、正正正常常常常者者者者无无无无影影影影响响响响（与与与与氯氯氯氯丙丙丙丙嗉嗉嗉嗉不同）不同）不同）不同） 机理：抑制机理：抑制机理：抑制机理：抑制PGPGPGPG合成有关。（合成有关。（合成有关。（合成有关。（PGPGPGPG是致热物质）是致热物质）是致热物质）是致热物质）镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用 中中中中等等等等度度度度镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用，临临临临床床床床主主主主要要要要用用用用头头头头痛痛痛痛、牙牙牙牙痛痛痛痛、肌肌肌肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛
36、、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用 PGPGPGPG既既既既是是是是致致致致痛痛痛痛物物物物质质质质，又又又又是是是是致致致致炎炎炎炎物物物物质质质质，这这这这类类类类药药药药物物物物通通通通过抑制过抑制过抑制过抑制PGPGPGPG合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。4040其其他他方方面面的的临临床床应应用用 对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用 脑和脑和Aizheimer病病 (Alzheimers disease，AD) 防治心血管疾病防治心血管疾病4141（一）对肿瘤的防治作用（一）对肿瘤的防治作用 NSAIDsNSAID
37、s对肿瘤的发生对肿瘤的发生对肿瘤的发生对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用、发展及转移均有抑制作用、发展及转移均有抑制作用、发展及转移均有抑制作用 与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用 机制：抑制机制：抑制机制：抑制机制：抑制PGPGS S的产生的产生的产生的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡 4242（二）脑和（二）脑和Aizheimer 病（病（Alzheimers disease,AD） Alzheimer Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以病为常见的老年性退行疾
38、病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；病；主要病理变化是主要病理变化是- - 淀粉样蛋白的斑块沉着淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2COX-2高表达；高表达； 4343在病程早期在病程早期COX-2COX-2的数量与的数量与- - 淀粉样蛋白淀粉样蛋白的沉着呈现相关，的沉着呈现相关，所以选择性所以选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂将在将在Alzheimer Alzheimer 病的防治中占有一席之地；病的防治中占有一席之地；COX-2COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控在
39、大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。也发挥着重要作用。4444（三）防治心血管疾病（三）防治心血管疾病 临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。止心血管病的高凝状态。止心血管病的高凝状态。止心血管病的高凝状态。 机制：机制：机制：机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COXCOXCOXCOX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞
40、可继续，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的合成新的合成新的合成新的COXCOXCOXCOX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮林可减少对内皮林可减少对内皮林可减少对内皮COXCOXCOXCOX及及及及PGIPGIPGIPGI2 2 2
41、 2的影响。的影响。的影响。的影响。 4545血小板膜磷脂血小板膜磷脂PLA2A ACOXNSAIDs大大剂量剂量TXA2PGI2 扩张扩张血管血管 抑制血小板聚集抑制血小板聚集收缩收缩血管血管 促进血小板聚集促进血小板聚集 NSAIDs小小剂量剂量100mg/dCOX 4646五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制 4747胃肠道损害胃肠道损害肾损害肾损害肝损害肝损害变态反应变态反应其他不良反应其他不良反应48481.胃肠道损害胃肠道损害临床表现临床表现临床表现临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及
42、威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素出血相关的高危因素出血相关的高危因素出血相关的高危因素, , , , 即即即即: : : :高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用
43、NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs、胃肠、胃肠、胃肠、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。每年因每年因每年因每年因NSAIDsNSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约1111万人，万人，万人，万人，其中死亡其中死亡其中死亡其中死亡1.6 1.6 万人。万人。万人。万人。4949机制：主要是抑制前列腺素的合成机制：主要是抑制前列腺素的合成 PGPG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘有保护粘膜
44、完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用原的作用PGPG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2A2生成减少，生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血出血5050白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的相关的粘膜毒性粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物,在以非解离方式在以非解离方式透入上皮细胞后透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子解离成离子形成为氢离子障障(trapping of hydrogenion) ,加以内源性加
45、以内源性的酸、酶、胆盐等的参与的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。5151胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制5252预防措施：预防措施：预防措施：预防措施：在使用在使用在使用在使用NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs时并用外源性时并用外源性时并用外源性时并用外源性PGPGPGPG类药物，如米索前列类药物，如米索前列类药物
46、，如米索前列类药物，如米索前列醇等；醇等；醇等；醇等；同时应用同时应用同时应用同时应用H2H2H2H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的选用不良反应小的选用不良反应小的选用不良反应小的NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常规制剂；规制剂；规制剂；规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶2 2 2
47、 2（COX-2COX-2COX-2COX-2）的）的）的）的NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs。53532.肾损害肾损害临床表现临床表现临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可
48、致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。高危因素高危因素高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态( ( ( (充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化) ) ) )、高龄、高龄、高龄、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。5454临床使用注意合并肾
49、脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物； 使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药； 用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现CcrCcrCcrCcr下降则立即停止下降则立即停止下降则立即停止下降则立即停止用药。用药。用药。用药。55553.肝损害肝损害 大多数大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻可导致肝损害，
50、从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。5656对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成混合功能氧化酶代谢，转变成N乙酰对乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能
51、时，它就与肝细胞内许多重要的生毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。57574.变态反应变态反应主要表现：主要表现：主要表现：主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。水肿和哮喘。水肿和哮喘。水肿和哮喘。 哮喘症状哮喘症状哮喘症状哮喘症状：以阿司匹林较多见，
52、阿司匹林性哮喘：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的占它所引起不良反应的占它所引起不良反应的占它所引起不良反应的2/32/32/32/3，一般在用药后，一般在用药后，一般在用药后，一般在用药后20min20min20min20min内出现，症状与一般哮喘相同，内出现，症状与一般哮喘相同，内出现，症状与一般哮喘相同，内出现，症状与一般哮喘相同，3030303050505050岁中年人岁中年人岁中年人岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持较易发生，女性多于男性，
53、严重者可出现哮喘持较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。续状态，甚至窒息死亡。续状态，甚至窒息死亡。续状态，甚至窒息死亡。 58585.其他不良反应其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但抑制血小板聚集，使出血时间延长，但抑制血小板聚集，使出血时间延长，但抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司只有阿司只有阿司只有阿司匹林引起不可逆反应；匹林引起不可逆反应；匹林引起不可逆反应；匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细
54、胞减少；减少；减少；减少；NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐致血液系统不良反应的机制尚未阐致血液系统不良反应的机制尚未阐致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；明，可能由变态反应所致；明，可能由变态反应所致；明，可能由变态反应所致；多数多数多数多数NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶
55、可致无菌中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；性脑膜炎；性脑膜炎；性脑膜炎； 其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。5959六、不良反应的预防六、不良反应的预防 6060严格掌握严格掌握NSAIDsNSAIDs的使用适应症和禁忌症的使用适应症和禁忌症, , 防止防止滥用滥用, , 尽量避免不必要的大剂量长期使用；尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用, , 以免加以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；
56、重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的避免同时使用两种或更多种的NSAIDsNSAIDs；6161根据病情不同根据病情不同, 选择合适的剂量；选择合适的剂量；举例：举例：u一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降高热患者的体温下降, 但如用于抗炎镇痛但如用于抗炎镇痛, 就需要增加它们的剂量和疗程；就需要增加它们的剂量和疗程；u双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用。抗炎和解热作用。NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用具有共同的解热、镇痛、抗炎作用, 但不同的药物这三种作用
57、并非完全平行。但不同的药物这三种作用并非完全平行。 6262根据药物特点及疾病根据药物特点及疾病, , 选用不良反应少的品选用不良反应少的品种或剂型；种或剂型；举例：举例：举例：举例：u布洛芬对上消化道的危险度较其它布洛芬对上消化道的危险度较其它布洛芬对上消化道的危险度较其它布洛芬对上消化道的危险度较其它NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs低低低低50505050, , , , 而吡罗昔康较其它而吡罗昔康较其它而吡罗昔康较其它而吡罗昔康较其它NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs高高高高50505050；u对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有对乙酰氨基酚对骨关节炎与
58、低剂量布洛芬同样有对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效效效效, , , , 但对胃肠道损害比布洛芬少但对胃肠道损害比布洛芬少但对胃肠道损害比布洛芬少但对胃肠道损害比布洛芬少, , , , 因此可用其代因此可用其代因此可用其代因此可用其代替布洛芬；替布洛芬；替布洛芬；替布洛芬；u肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻通制剂轻通制剂轻通制剂轻, , , , 而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普而其水杨酸或萘普生的血药
59、浓度与普而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；制剂；制剂；制剂；u可以选用新一代可以选用新一代可以选用新一代可以选用新一代NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs即选择性即选择性即选择性即选择性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂, , , , 它它它它们的不良反应较少。们的不良反应较少。们的不良反应较少。们的不良反应较少。6363在在NSAIDsNSAIDs用
60、药前及用药后用药前及用药后2 2周开始监测血浆肌周开始监测血浆肌酐酐, , 若肌酐若肌酐2.0mg/dL,2.0mg/dL,要停用要停用NSAIDsNSAIDs；若用；若用药前药前 1.41.4血肌酐血肌酐2.0mg/dL2.0mg/dL，应密切注意监，应密切注意监测，以防肾损害的发生；测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或避免有消化性溃疡或NSAIDsNSAIDs相关性溃疡或出相关性溃疡或出血的患者使用血的患者使用NSAIDsNSAIDs, , 假如一定要用假如一定要用, , 需同需同时给予米索前列醇等外源性时给予米索前列醇等外源性PGPG；6464一氧化氮释放型非甾体抗炎药一氧化氮释放型
61、非甾体抗炎药 主要机制：主要机制：主要机制：主要机制： 1 1 1 1、一氧化氮、一氧化氮、一氧化氮、一氧化氮(NO)(NO)(NO)(NO)能阻断经典能阻断经典能阻断经典能阻断经典NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs产生的副产生的副产生的副产生的副 作用，即作用，即作用，即作用，即NONONONO在胃肠道能起到在胃肠道能起到在胃肠道能起到在胃肠道能起到PGsPGsPGsPGs相同的作相同的作相同的作相同的作 用；用；用；用； 2 2 2 2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶, , , ,
62、升高细升高细升高细升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。 拼合原理在拼合原理在NSAIDsNSAIDs上耦联一个能释放上耦联一个能释放NONO的部分，当的部分，当药物进入体内后，立即释放出药物进入体内后，立即释放出NONO和和NSAIDsNSAIDs ，NONO通通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。作用。6565选择性选择性CO
63、X-2/ LOX 双重抑制剂双重抑制剂生成生成生成生成PGsPGsPGsPGs的花生四烯酸的花生四烯酸的花生四烯酸的花生四烯酸(AA)(AA)(AA)(AA)有两条代谢途径（如前所有两条代谢途径（如前所有两条代谢途径（如前所有两条代谢途径（如前所示）示）示）示）:环氧合酶环氧合酶环氧合酶环氧合酶(COX)(COX)(COX)(COX)代谢途径，即代谢途径，即代谢途径，即代谢途径，即AAAAAAAA在环氧合酶在环氧合酶在环氧合酶在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成催化下经一系列转变代谢生成催化下经一系列转变代谢生成催化下经一系列转变代谢生成PGsPGsPGsPGs；脂氧酶脂氧酶脂氧酶脂氧酶(LO
64、X)(LOX)(LOX)(LOX)代谢途径，即代谢途径，即代谢途径，即代谢途径，即AAAAAAAA在在在在LOXLOXLOXLOX的催化下，经一系列转变代谢的催化下，经一系列转变代谢的催化下，经一系列转变代谢的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯生成白三烯生成白三烯生成白三烯( ( ( (LTsLTsLTsLTs) ) ) )。 AA AA AA AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系的两条代谢途径中存在一定的平衡关系的两条代谢途径中存在一定的平衡关系的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当。即当。即当。即当COXCOXCOXCOX的活性受到抑制时，的活性受到抑制时，的活性受到抑制时，的活性受
65、到抑制时，LOXLOXLOXLOX的活性增强，当的活性增强，当的活性增强，当的活性增强，当LOXLOXLOXLOX的活的活的活的活性受到抑制时，则有更多的性受到抑制时，则有更多的性受到抑制时，则有更多的性受到抑制时，则有更多的AAAAAAAA进入进入进入进入COXCOXCOXCOX代谢途径使代谢途径使代谢途径使代谢途径使PGsPGsPGsPGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOXCOX-2/LOXCOX-2/LOXCOX-2/LOX双重抑制剂可以
66、达到协同消炎的目的。双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。6666 提醒老年患者, NSAIDs对中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状, 如出现后要及时调整剂量或停药！注意事项注意事项注意事项注意事项6767主要非甾体抗炎免疫药阿司匹林对乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）吡罗昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)6868阿司匹林（阿司匹林（阿司匹林（阿司匹林（aspirinaspirinasp
67、irinaspirin）又称乙酰水杨酸（又称乙酰水杨酸（又称乙酰水杨酸（又称乙酰水杨酸（acety1 salicylic acety1 salicylic acety1 salicylic acety1 salicylic acidacidacidacid） 药理作用及临床应用药理作用及临床应用 1 1 1 1解解解解热热热热镇镇镇镇痛痛痛痛及及及及抗抗抗抗风风风风湿湿湿湿 常常用用剂剂量量（0.5g0.5g）具具有有明明显显解解热热镇镇痛痛作作用用，也也可可与与其其他他药药物物配配成成复复方方（APCAPC、去去痛痛片片）用用于于头头痛痛、牙牙痛痛、肌肌肉肉痛痛、神神经痛、关节痛、痛经及感冒
68、发热等。经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大大剂剂量量（3-5g3-5g）有有明明显显消消炎炎抗抗风风湿湿，使使急急性性风风湿湿热热患患者者退退热热，关关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2 2 2 2抗抗抗抗血血血血栓栓栓栓形形形形成成成成 小小剂剂量量（50100mg50100mg）阿阿司司匹匹林林可可用用于于防防止止血血栓栓形形成成（心（心 梗、脑血栓）梗、脑血栓） 其机理其机理其机理其机理：小剂量：小剂量 TXATXA2 2 （血小板）、（血管内皮）血小板）、（血管内皮）PGIPGI2 2 （抗聚集）
69、抗聚集） 大剂量大剂量 抑制血管内皮抑制血管内皮PGPG合成酶，合成酶，PGIPGI2 2 （促聚集）促聚集）69693 3 3 3其其其其他他他他 最最近近报报道道，脑脑内内COX-2COX-2过过度度表表达达与与老老年年性性痴痴呆呆有有关关，认认为为每每天天服服用用100mg100mg对对老老年年痴痴呆呆发发生生有阻遏作用。有阻遏作用。 不良反应不良反应 1 1 1 1胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道反反反反应应应应 最最常常见见，口口服服直直接接刺刺激激胃胃粘粘膜膜引引起起上上腹腹不不适适，恶恶心心、呕呕吐吐，饭饭后后服服用用，将将药药片片嚼嚼碎碎可可减减轻轻，抗抗风风湿湿剂剂量量（高高浓浓度度
70、）可可刺刺激激延延脑脑催催吐吐化学感受区（化学感受区（CTZCTZ）也可致恶心、呕吐。也可致恶心、呕吐。 PGsPGs对对胃胃粘粘膜膜有有保保护护作作用用，抑抑制制PGsPGs合合成成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。70702 2 2 2凝凝凝凝血血血血障障障障碍碍碍碍 本本药药一一般般剂剂量量长长期期使使用用因因抑抑制制血血小小板板聚聚集集功功能能，使使出出血血时时间间延延长长。大大剂剂量量可可抑抑制制肝肝脏脏合合成成凝凝血血酶酶原原（VitVit k k对抗）。对抗）。3 3 3 3过过过过敏敏敏敏反反反反应应应应 少少数数患患者者可可出出现现荨荨麻麻疹疹，
71、皮皮肤肤粘粘膜膜过过敏敏反反应应，罕罕见见“ “阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘” ”是是由由于于抑抑制制了了环环氧氧酶酶途途径径，使使脂脂氧氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。酶途径加强，白三烯生成过多所致。4 4水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸反反反反应应应应 剂剂量量过过大大（5g/d5g/d）时时，可可出出现现头头痛痛、眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、耳耳鸣鸣、听听力力减减退退，总总称称水水杨杨酸酸反反应应，是是水水杨杨酸酸中中毒毒的的表表现现。应应立立即即停停药药、静静滴滴碳碳酸酸氢氢钠钠碱碱化化尿尿液液，加加速排泄。速排泄。5 5 5 5瑞瑞瑞瑞夷夷夷夷(Reye)(Reye)(Reye)(Reye)
72、综综综综合合合合征征征征 国国外外报报道道，病病毒毒感感染染伴伴发发热热的的儿儿童童或或青青少少年年服服用用阿阿司司匹匹林林有有发发生生ReyeReye综综合合症症危危险险，表表现现严严重重肝肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。7171萘普生萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)1. 1. 药理作用药理作用药理作用药理作用本品抑制花生四烯酸代谢中的本品抑制花生四烯酸代谢中的COXCOX，减少，减少PGsPGs的的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板
73、的功能。小板的功能。其抗炎作用是阿司匹林的其抗炎作用是阿司匹林的5555倍，镇痛作用是阿司倍，镇痛作用是阿司匹林的匹林的7 7倍，解热作用是阿司匹林的倍，解热作用是阿司匹林的2222倍。倍。72722. 2. 临床应用临床应用临床应用临床应用临床主要用于治疗临床主要用于治疗RARA、OAOA，强直性脊椎炎、各，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。对各种疾病引起的疼痛对各种疾病引起的疼痛( (如痛风、手术后疼痛及产如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等后子宫瘤等) )及发热也有良好的缓解作用。及发热也有良好的缓解作用。对于患有贫血、胃
74、肠系统疾病及其他原因不能耐对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。获满意疗效。 7373吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康( (promcampromcam，炎痛喜康，炎痛喜康，炎痛喜康，炎痛喜康) )1. 1. 药理作用药理作用药理作用药理作用 吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。来国外报道的第一个长效抗风湿病药。 具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。 其抗
75、炎作用与抑制其抗炎作用与抑制PGPG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。及钙的移动起抗炎作用。2. 2. 药动学药动学药动学药动学 口服易吸收，血浆卸口服易吸收，血浆卸t1/2t1/2为为45h45h。 分布容积分布容积0.120.120.15L/kg(0.15L/kg(而老年健康志愿者的分布容而老年健康志愿者的分布容积为积为0.30.16L/kg0.30.16L/kg，略大于前者，略大于前者) )。 一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关
76、节循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中，无显著药动学变化。炎患者中，无显著药动学变化。74743. 3. 临床应用及评价临床应用及评价临床应用及评价临床应用及评价 主要用于风湿性或类风湿性关节炎，主要用于风湿性或类风湿性关节炎，20mg/20mg/次，次，1 1次次/ /天。天。 对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。效。4. 4. 不良反应与注意事项不良反应与注意事项不良反应与注意事项不良反应与注意事项 偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再
77、生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。 长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。用。7575对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophenacetaminophenacetaminophen），），），），又名扑热息痛又名扑热息痛又名扑热息痛又名扑热息痛（paracetamolparacetamolparacetamolparaceta
78、mol） 作作作作用用用用特特特特点点点点：具具有有解解热热镇镇痛痛作作用用，几几无无消消炎炎抗抗风风湿湿作作用用。本本品品为为非非处处方方药药，是是很很多多感感冒冒药药的的配配伍伍成成分分，常常用用剂剂量量较较安安全全，但但若若剂剂量量过过大大或或伴伴肝肝功功能能不不良良患患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。 保泰松（保泰松（保泰松（保泰松（phenylbutazonephenylbutazonephenylbutazonephenylbutazone） 作作作作用用用用特特特特点点点点：消消炎炎抗抗风风湿湿作作用用强强，解解热热镇镇痛痛弱弱，不
79、不良良反应多，已少用。反应多，已少用。7676吲哚美辛（吲哚美辛（吲哚美辛（吲哚美辛（indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin, , , ,消炎痛）消炎痛）消炎痛）消炎痛） 作用特点：作用特点：作用特点：作用特点：本品本品19631963年用于临床，具有较强的解热镇年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；与保泰松
80、相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。中枢神经系统不良反应多见，且严重。 布洛芬（布洛芬（布洛芬（布洛芬（ibuprofenibuprofenibuprofenibuprofen） 作作作作用用用用特特特特点点点点 具具有有较较好好抗抗炎炎、解解热热、镇镇痛痛作作用用，因因其其胃胃肠肠道反应较轻，易于耐受而较常用。道反应较轻，易于耐受而较常用。 布洛芬缓解胶囊布洛芬缓解胶囊芬必得芬必得 常用于镇痛常用于镇痛7777美洛昔康（美洛昔康（meloxicammel
81、oxicam） 作用特点作用特点 美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。尼美舒利尼美舒利( (nimesulidenimesulide) ) 作作用用特特点点 是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。7878七、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究7979选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！注意事项注意事项注意事项注意事项8080选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NS
82、AIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。8181可能的作用机制：COX-2COX-2COX-2COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中因此会导致凝血机制中因此会导致凝血机制中因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失促血栓和抗血栓作用的失促血栓和抗血栓作用的失促血栓和抗血栓作用的失衡衡衡衡，出现促凝现象；，出现促凝现象；，出现促凝现象；，出现促凝现象；相
83、反，由于相反，由于相反，由于相反，由于减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的PGIPGIPGIPGI2 2 2 2的产生的产生的产生的产生，COX-2COX-2COX-2COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。8282结论：罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著的差异！83832
84、0042004年年9 9月月3030日，日，美国默沙东公司对美国默沙东公司对外宣布将其治疗风外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌湿性关节炎的王牌药物药物“万络万络”（罗（罗非昔布）实施全球非昔布）实施全球召回。召回。 8484人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议；研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。 不能简单地用不能简单地用不能简单地用不能简单地用“ “好好好好” ”和和和和“ “坏
85、坏坏坏” ”来判断来判断来判断来判断COX-1COX-1和和和和COX-2COX-28585 人们对疾病对药物的认识是远远不够的。在非甾体抗炎药的研发上，“路漫漫其修远兮”，人们也许还要继续“上下求索”！ 8686免疫抑制剂免疫抑制剂 (immunosuppressive agents, ISA) 免疫增强剂免疫增强剂 （immunopotentiating agents, IPA） 免疫抑制剂免疫抑制剂 (immunosuppressive agents, ISA) 第3节 疾病调修药8787环孢素环孢素环孢素环孢素( (cyclosporinAcyclosporinA) ) 本环孢素对细胞
86、免疫和胸腺依赖性抗原的体液本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制T T细细胞，作用于胞，作用于T T细胞活化的早期。细胞活化的早期。对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用作用 临床应用于器官移植及自身免疫性疾病临床应用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反应：肝肾损害不良反应：肝肾损害 、继发感染、继发感染 、淋巴瘤等、淋巴瘤等8888来氟米特来氟米特来氟米特来氟米特(1eflunomide(1eflunomide，LFM)LFM)来氟米特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。来氟米
87、特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环转化为活性代谢物转化为活性代谢物A771726A771726，A771726A771726能抑制增生分裂细能抑制增生分裂细胞的二氢乳清酸脱氢酶胞的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞( (如如T T、B B淋巴细胞等淋巴细胞等) )受到抑制，减少免疫球蛋白的产生，受到抑制，减少免疫球蛋白的产生，但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白
88、质浓度。但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白质浓度。来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。信息传导，减少细胞粘附。 8989临床应用于治疗临床应用于治疗RA RA 、器官移植器官移植 及其他自身免疫性疾及其他自身免疫性疾病病 （SLESLE等）等）主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。 肾脏损害的患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物肾脏损害的患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺
89、乳期妇女不得使用来氟米过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。措施。 9090卡介苗卡介苗卡介苗卡介苗( (bacilluscallmetteguerinbacilluscallmetteguerin，BCG)BCG) BCGBCG是牛结核杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其是牛结核杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液免疫水平。免疫水平。尚能刺激多种免疫细胞，如
90、巨噬细胞、尚能刺激多种免疫细胞，如巨噬细胞、T T细胞、细胞、B B细胞、细胞、K K细胞和细胞和NKNK细胞，从而增强机体的非特异性免疫。细胞，从而增强机体的非特异性免疫。有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。 用于肿瘤的辅助治疗用于肿瘤的辅助治疗 ，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎 不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免疫治疗的次数和疫治疗的次数和BCGBCG制剂质量等皆有关制剂质量等皆有关。 9191细胞因子（细胞因子（细胞因子（细胞因子（cyto
91、kinescytokines，CKCK）细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多肽蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可肽蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可分为淋巴因子和单核因子两类。分为淋巴因子和单核因子两类。 干扰素（干扰素（interferoninterferon，IFN) IFN) 白细胞介素白细胞介素-2(interleukin-2-2(interleukin-2，IL-2)IL-2)抗抗TNFTNF单抗单抗白细胞介素白细胞介素1 1受体拮抗剂受体拮抗剂( (interleukinlinterleukinl recept
92、or receptor antagonistantagonist，IL-Ira)IL-Ira)9292雷公藤总苷雷公藤总苷雷公藤总苷雷公藤总苷( (terygiumterygium wilfordiiwilfordii multiglycosidemultiglycoside, , TWM)TWM)具有抗炎作用具有抗炎作用 和免疫抑制作用。和免疫抑制作用。 风湿关节炎风湿关节炎 、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮 、肾脏疾病（肾炎、肾、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等）病综合征、肾小球疾病等） 、其他疾病（重症肌无力、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病皮肌炎、银屑病 等）。等）。不良反
93、应不良反应 主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。9393 青藤碱青藤碱青藤碱青藤碱( (sinomeninesinomenine) )从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。治疗RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植 9494包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗包括天然和合成的
94、糖皮质激素类药物，有强大的抗包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。镇痛作用。镇痛作用。镇痛作用。主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。过敏性疾病等治疗。过敏性疾病等治疗。过敏性疾病等治疗。能从多个环节影响炎症
95、和免疫过程。能从多个环节影响炎症和免疫过程。能从多个环节影响炎症和免疫过程。能从多个环节影响炎症和免疫过程。临床常用：氢化可的松、泼尼松临床常用：氢化可的松、泼尼松临床常用：氢化可的松、泼尼松临床常用：氢化可的松、泼尼松( (强的松强的松强的松强的松) )、泼尼松、泼尼松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。龙、地塞米松和倍他米松等。龙、地塞米松和倍他米松等。龙、地塞米松和倍他米松等。第4节 甾体抗炎免疫药95959696糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素q生理效应生理效应生理效应生理效应：糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为
96、促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。蛋白质的合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。潴钠排钾。9797q药理效应：药理效应：药理效应：药理效应：抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。化学、生理、免疫等所引起的炎症。 免
97、疫抑制作用免疫抑制作用 抗休克抗休克 其他作用其他作用vv血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能vv中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，vv消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。9898皮质激素作用机制示意图皮质激素作用机制示意图9999qq临床应用临床应用替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上
98、腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。作替代疗法。严重感染或炎症严重感染或炎症自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病及过敏性疾病抗休克治疗抗休克治疗 血液病血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症的治疗粒细胞减少症的治疗局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效 100100q不良反应不良反应不良反应不良反应长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反
99、应vv类肾上腺皮质功能亢进综合征类肾上腺皮质功能亢进综合征 vv诱发或加重感染诱发或加重感染 vv消化系统并发症消化系统并发症 vv心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。vv骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 vv精神失常精神失常 101101http:/www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg4/ENDO003.jpgAdrenal AnatomyWeakness, fatigueUnintended weight lossHyperpigmentationHypotensionSalt
100、cravingHypoglycemiaNausea, emesis, diarrheaIrritabilityDepressionFrom: Bramwell, 1892Atlas of Clinical MedicineAddisons Diseasewww.bmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/ lecture/21/Image82.gifCushings SyndromeHypo- & Hyper- Function of the Adrenal Cortex102102停药反应停药反应 vv长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或长期应用尤其是连日给药的病人，减量
101、过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对体前叶对ACTHACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。缩和机能不全。多数病人可无表现。 vv反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。复发或恶化。 103103q禁忌证禁忌证禁忌证禁忌证曾患或现患严重精神病和癫痫曾患或现患严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡病活动性消化性溃疡病新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期新近胃肠吻合术，骨折
102、，创伤修复期角膜溃疡角膜溃疡肾上腺皮质功能亢进症肾上腺皮质功能亢进症严重高血压，糖尿病、孕妇严重高血压，糖尿病、孕妇抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等104104q用法及疗程用法及疗程用法及疗程用法及疗程 大剂量突击疗法大剂量突击疗法大剂量突击疗法大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注的松首次剂量可静脉滴注的松首次剂量可静脉滴注的松首次剂量可静脉滴注200200300mg300mg，一日量可达一日量可达一日量可达
103、一日量可达1g1g以上，疗程以上，疗程以上，疗程以上，疗程不超过不超过不超过不超过3 3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g1g，一一一一日日日日4 46 6次。次。次。次。一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白支气管哮喘、中心性视网膜炎
104、、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服血病等。一般开始时用泼尼松口服血病等。一般开始时用泼尼松口服血病等。一般开始时用泼尼松口服101020mg20mg或相应剂量的其他皮或相应剂量的其他皮或相应剂量的其他皮或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日质激素制剂，每日质激素制剂，每日质激素制剂，每日3 3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续
105、数月。持续数月。持续数月。持续数月。105105小剂量替代疗法小剂量替代疗法小剂量替代疗法小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森用于垂体前叶功能减退、阿狄森用于垂体前叶功能减退、阿狄森用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日每日每日每日12.512.525mg25mg，或氢化可的松每日或氢化可的松每日或氢化可的松每日或氢化可的松每日101020mg20mg。隔日疗法隔日疗法隔日疗法隔日疗法利用皮质激素分泌的昼夜节律性
106、，长期利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。106106 THANK YOU FOU YOUR ATTENTION!107107
