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1、因吞咽困难、四肢无力、小便费力就诊的病例1v患者女性，41岁，急性起病，主因“发音、吞咽困难40天，四肢乏力37天”于2009年10月9日入院。v这例患者急性起病，且存在不完全性四肢瘫痪是神经科医师门诊常见的症状；如症状加重，是需要急诊处理的危重症。2病史回顾及外院诊治经过：v2009年8月28日，患者晨起时自觉头晕，在当地医院行头颅MRI检查无异常，予头孢、氨苄青霉素点滴后无好转。2009年9月1日起，患者出现发音、吞咽困难，伴睁眼费力、视物不清、双侧口角漏气、饮水呛咳、抬头费力。9月4日起患者又出现双上肢上举和双手握持费力，上楼困难，以右下肢乏力为主，次日自觉胸闷、呼吸困难。v患者对上述情
2、况自觉有“晨重暮轻”感。在当地医院经抗病毒、支持治疗无效。3v当时查体：意识清楚，精神差，构音不清，伸舌不充分，软腭上抬无力，咽反射迟钝，四肢肌张力低，双上肢肌力4+级，双下肢肌力3+级，双上肢腱反射（+），双下肢腱反射（+）。两侧上下肢病理征（-）。v病程中有一过性恶心、便秘和小便费力。v行腰穿检查结果正常，予地塞米松20mg/d静滴3天后，因脸面肿胀停药，继续营养神经、支持治疗。4病例分析：v从患者的病史及当时的查体分析，首发症状为多组颅神经受累，包括第III、VII、IX、X、XI、XII颅神经等，随后出现四肢无力和自主神经受累，并于发病第9天累及呼吸肌。v患者呈现周围性面瘫、咽反射迟钝
3、、双上肢腱反射迟钝，四肢肌张力低，无病理反射征，均提示颅神经和四肢的下运动神经元性瘫痪，同时伴有自主神经受累，感觉神经未累及。5v大面积颅内病变、高颈髓病变、神经根及其周围神经、神经肌肉接头、肌源性因素等均可致急性四肢瘫痪或不全瘫痪。6v经MRI检查排除颅内病变可能，由于存在肯定的颅神经病变，可将高颈髓疾患暂不予考虑。具体定位是：v神经根及其以下周围神经？v神经-肌肉接头？v肌源性？7神经根及其以下周围神经？v患者主要是运动和自主神经受累，感觉神经未累及。v自主神经主要表现为一过性恶心、便秘和小便费力，属于副交感神经受累表现。v副交感神经纤维的初级中枢分布在脑干和骶髓，故又称“颅骶系统”。8v
4、副交感神经节前神经元位于四对颅神经（动眼神经、面神经、舌咽神经、迷走神经）在脑干的核内及脊髓（S2-S4)内。对心血管及上呼吸道的副交感调节，通过迷走神经进行。它自脑出颅底和心窦房结和肠道肠神经系统内的神经细胞进行突触连接。对外周血管除盆腔器官的血管外，均无副交感神经的分布。v膀胱、生殖器官、下消化道接受S2-S4的副交感神经分布。9v心血管系统的自主神经系统分布：AR，肾上腺素能受体；CVLM，尾侧腹外侧延髓；DMNX，背侧迷走神经；g，神经节；mAChR，毒蕈硷胆硷能受体；NA，疑核；n，神经；NTS，孤束核；P2X，嘌呤能受体；RVLM，向嘴外侧腹外侧延髓 10v下尿路自主神经分布：AR
5、，肾上腺素能受体；DRg 背根神经节；g，神经节； IMg，下肠系膜神经节；L，腰髓；mAChR，毒蕈硷胆硷能受体；n，神经；nAChR，烟酸胆硷能受体；NO，一氧化氮；P2X，嘌呤能受体；S，骶髓 11v副交感神经纤维同脊神经前根一起出椎间孔，节前纤维在副交感神经节换神经元，节后纤维分布到平滑肌、心肌和腺体。该患者感觉神经未累及，故前根受累的可能性大。v患者虽在外院行腰穿结果正常，但急性多发性神经炎（吉兰-巴雷综合征）患者在发病2周内腰穿往往不能显示蛋白细胞分离，故须检测神经传导速度和复查腰穿予以证实。v患者神经传导速度正常，且腰穿（发病后3周）未见蛋白细胞分离，故前根病变可能性不大。12肌
6、源性？v患者病前无明显感染史，无明显肌痛表现，且肌源性不会累及自主神经系统，故肌源性不考虑，可通过肌电图和肌酶检查进一步排除。13神经-肌肉接头病变？v我院常规神经电生理检查提示肌源性损害可能；重复神经电刺激检查提示神经肌肉接头功能障碍。v神经肌肉接头功能障碍的患者在肌电图上有时会表现出肌源性损害，这可以解释患者常规肌电图中显示的肌源性损害。v通过前面的定位分析，该患者定位于神经肌肉接头。如前所述，神经肌肉接头任一部位病变都可导致相应的疾病。1415v突触前膜病变：例如Lambert-Eaton综合征（LEMS，恶性肿瘤-肌无力综合征），致病的自身抗体直接抑制了突触前膜压力门控钙通道，导致AC
7、h不能顺利释放通过。16v突触间隙受损：例如有机磷中毒与突触间隙的乙酰胆碱酯酶结合，导致ACh不能及时降解，堆积的ACh持续发挥作用。17v突触后膜病变：例如重症肌无力，导致ACh不能与其受体结合发挥递质效应，这些部位病变均可引起肌无力症状。v突触前膜和突触后膜病变患者ACh递质释放或降解受影响，除了产生肌无力的运动症状外，还可出现副交感神经症状。18入院后进一步诊治经过v入院后详细询问病史，患者为保持身材苗条，曾至美容院进行“瘦腿”，于2009年5月26日接受双小腿多点肌肉注射肉毒毒素-A，因效果不明显，又于8月26日加大注射剂量（每侧小腿选择2点，每点分别注射300U,共600U）。入院查
8、体：声音略嘶哑，双侧鼓腮漏气，颈肌和右侧肢体肌力4+级，疲劳试验（-），余均（-）。否认腊肠、腐乳、腌制食品等食入史。给予营养神经治疗后，症状进一步改善后出院。2010年3月10日肌电图检查未见明显异常。19v该患者病前有明确的BOTOX-A注射史，进入体内的肉毒毒素可特异性地与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体结合，通过胞饮进入细胞内，使囊泡不能再与突触前膜融合，从而阻止ACh递质释放。v此外，毒素与突触前膜结合阻断了神经细胞膜的钙离子通道，干扰了细胞外钙离子进入细胞内触发ACh释放的功能，引起全身随意肌松弛麻痹。v同时由于阻断了副交感神经纤维的传导，出现心肺、消化系统及泌尿系统症状，其中呼吸
9、肌麻痹是致死的主要原因。结合患者的病史、临床表现、神经电生理表现以及临床转归，“肉毒毒素中毒”诊断成立。20v虽然“肉毒毒素中毒”中经典的肌电图表现为复合肌肉动作电位（Compound Muscle Action Potential，CMAP）波幅下降，高频刺激或运动后CMAP波幅增强；但高、低频刺激时CMAP波幅均降低也是肉毒毒素中毒的一种特征。2122v本病例符合肉毒毒素中毒的肌电图表现。但该患者9月1日出现肌无力症状，9月4日仍在加重，持续时间相对较长，考虑可能与肉毒毒素所激发的免疫炎性反应有关，肌肉和神经肌肉接头都可能受到炎性介质的损伤。v由于患者至医院就诊时发病已有1个月，且症状在改
10、善中（后复查肌电图基本恢复正常），故未进行血清及粪便对排泄物的肉毒毒素进行检测及肉毒毒素抗体治疗。23v19891989年美国年美国FDAFDA批准型肉毒毒素用于治疗斜视、良性特批准型肉毒毒素用于治疗斜视、良性特发性眼睑痉挛、面神经功能紊乱发性眼睑痉挛、面神经功能紊乱v如今，肉毒毒素应用于消化科、整形外科、皮肤科、内分如今，肉毒毒素应用于消化科、整形外科、皮肤科、内分泌科、美容科和多种疼痛的治疗泌科、美容科和多种疼痛的治疗v肉毒毒素在康复医学界，由于在缓解肌肉痉挛从而改善肢肉毒毒素在康复医学界，由于在缓解肌肉痉挛从而改善肢体功能的效果显著，因此，得到广泛应用。体功能的效果显著，因此，得到广泛应
11、用。24生物学与作用机制v肉毒毒素肉毒毒素n肉毒杆菌分泌的一肉毒杆菌分泌的一种神经毒素种神经毒素n共有共有7 7种亚型（种亚型（A to A to G G）n相对分子量相对分子量150150道尔道尔顿（顿（KDaKDa）2525作用过程v肉毒毒素的重链C端与神经终板的突触前膜受体结合。v在受体介导下肉毒毒素轻链进入细胞，抑制乙酰胆碱释放。v神经终板逐步发生变性死亡。v神经末梢产生新的侧芽。 新神经侧芽形成新神经终板，并取代死亡的神经终板。 肉毒毒素对神经终板的作用持续时间一般为3-4个月。 26v在酸性培养环境中，肉毒毒素由前体毒素和非毒性成分结在酸性培养环境中，肉毒毒素由前体毒素和非毒性成分
12、结合的形式存在合的形式存在2727vA A型肉毒毒素的培养液同时存在着型肉毒毒素的培养液同时存在着3 3种毒素复合物种毒素复合物v在碱性环境中，前体毒素分解成神经毒素和非毒性成分在碱性环境中，前体毒素分解成神经毒素和非毒性成分v去除复合物中的非毒素组分后，纯化的去除复合物中的非毒素组分后，纯化的A A型毒素毒性降低型毒素毒性降低为原来的为原来的1/430001/430002828v但纯化的神经毒素蛋白进入血液后，其毒力不受影响，说但纯化的神经毒素蛋白进入血液后，其毒力不受影响，说明非毒素组分主要是在毒素进入人畜体内后，在经过消化明非毒素组分主要是在毒素进入人畜体内后，在经过消化道的过程中，起到
13、保护毒素活性的作用，但并非是毒素毒道的过程中，起到保护毒素活性的作用，但并非是毒素毒性的必需部分。性的必需部分。2929临床应用的肉毒毒素v用于临床治疗的主要是用于临床治疗的主要是A A型和型和B B型肉毒毒素型肉毒毒素vMyobloc/Neurobloc Myobloc/Neurobloc 唯一一种唯一一种B B型肉毒毒素型肉毒毒素vA A型肉毒毒素：型肉毒毒素：n美国的保妥适（美国的保妥适（BotoxBotox），英国的丽舒妥（），英国的丽舒妥（DysportDysport）n前体毒素，因为它比神经经毒素更加容易获得更稳定前体毒素，因为它比神经经毒素更加容易获得更稳定n疗效肯定，但在一些患
14、者上发现产生抗体。疗效肯定，但在一些患者上发现产生抗体。3030作用机制v神经毒素神经毒素n是一条多肽链，蛋白酶水解后出现一个重链（是一条多肽链，蛋白酶水解后出现一个重链（100KDa100KDa）和轻链）和轻链（50KDay50KDay）n重链选择性的和周围神经相结合，并将神经毒素转移到细胞液中重链选择性的和周围神经相结合，并将神经毒素转移到细胞液中n轻链裂解突触释放相关蛋白，阻止囊泡的融合，阻断乙酰胆碱释轻链裂解突触释放相关蛋白，阻止囊泡的融合，阻断乙酰胆碱释放，松弛肌肉。放，松弛肌肉。nA A型作用与突触前膜上的型作用与突触前膜上的SNAP-25SNAP-25，B B型作用囊泡上的泡膜相
15、关膜蛋型作用囊泡上的泡膜相关膜蛋白（白（VAMPVAMP）3131传出效应传出效应v减少乙酰胆碱的释放减少乙酰胆碱的释放v当注入足够的浓度时，可以破坏当注入足够的浓度时，可以破坏ATPATP的释放的释放v对神经源性和先天性逼尿肌过度活跃患者行肉毒毒素注射对神经源性和先天性逼尿肌过度活跃患者行肉毒毒素注射后，其膀胱上皮和膀胱下皮过低的后，其膀胱上皮和膀胱下皮过低的M M型胆碱受体水平恢复型胆碱受体水平恢复到对照组水平在到对照组水平在Smith CP, Franks ME, McNeil BK et al . Effect of botulinum toxin A on the autonomic
16、 nervous system of the rat lower urinary tract. J. Urol.2003; 169: 1896900.Smith CP, Boone TB, de Groat WCet al . Effect of stimulation intensity and botulinum toxin isoform on rat bladder strip contractions. Brain Res. Bull. 2003; 61:16571.Datta SN, Roosen A, Pullen A et al . Immunohistochemical ex
17、pression of muscarinic receptors in the urothelium and suburothelium of neurogenic and idiopathic overactive human bladders, and changes with botulinum neurotoxin administration.J. Urol.2010; 184: 257885.3232传入效应传入效应v肉毒毒素治疗逼尿肌过度活跃可能不仅是抑制了逼尿肌过肉毒毒素治疗逼尿肌过度活跃可能不仅是抑制了逼尿肌过度收缩的，还可能通过调整感觉输入来实现。度收缩的，还可能通过调整感
18、觉输入来实现。v膀胱上皮膀胱上皮M M型受体的密度是逼尿肌的两倍，背根切除术的型受体的密度是逼尿肌的两倍，背根切除术的试验表明乙酰胆碱酯酶染色了尿路上皮附近的神经，这个试验表明乙酰胆碱酯酶染色了尿路上皮附近的神经，这个结果暗示副交感神经有可能支配尿路上皮。结果暗示副交感神经有可能支配尿路上皮。3333v除了受胆碱能纤维支配，人类膀胱上皮还观察到能够释放除了受胆碱能纤维支配，人类膀胱上皮还观察到能够释放乙酰胆碱乙酰胆碱v释放乙酰胆碱可作用与邻近的释放乙酰胆碱可作用与邻近的M M受体或胆碱能神经元，与受体或胆碱能神经元，与受体结合后产生有意义的感觉冲动到中枢神经系统，这个受体结合后产生有意义的感觉
19、冲动到中枢神经系统，这个过程可能会被肉毒毒素调节。过程可能会被肉毒毒素调节。3434v一项体外实验中，检测了脊髓损伤大鼠膀胱机械感受器一项体外实验中，检测了脊髓损伤大鼠膀胱机械感受器ATPATP释放是否收到肉毒毒素注射的影响。释放是否收到肉毒毒素注射的影响。v结果显示低张溶液刺激膀胱上皮结果显示低张溶液刺激膀胱上皮ATPATP释放被肉毒素抑制。释放被肉毒素抑制。暗示膀胱上皮暗示膀胱上皮ATPATP的释放损害可能都是肉毒素减轻逼尿肌的释放损害可能都是肉毒素减轻逼尿肌过度活跃的机制之一过度活跃的机制之一v肉毒毒素还能够抑制神经肽物质的释放，如降钙素基因相肉毒毒素还能够抑制神经肽物质的释放，如降钙素
20、基因相关肽。关肽。3535v肉毒毒素通过抑制膀胱传入纤维释放肉毒毒素通过抑制膀胱传入纤维释放ATPATP、乙酰胆碱、降、乙酰胆碱、降钙素基因相关肽等神经递质，抑制膀胱逼尿肌的过度收缩。钙素基因相关肽等神经递质，抑制膀胱逼尿肌的过度收缩。3636剂量v10500 10500 U U，与肌肉大小有关。v最大剂量6 6U/kgU/kg体重。v单点最大剂量不超过50 50 U U。v作用潜伏期2626天。v稀释度：100100U/mlU/ml，50U/ml50U/ml，40U/ml40U/ml，25U/ml25U/ml，20U/ml 20U/ml 。37重复注射？v为了避免免疫抵抗作用，一般在3 3个月之内不能重复注射。v短期内重复注射会促进抗体形成，限制治疗效果，特别会影响将来的重复注射效果。v但是3 3个月后治疗效果减弱时可以重复注射，以保持治疗效果。 38注射部位v确定靶肌肉，准确地将药物注射入靶肌肉。v采用EMGEMG技术或电刺激技术，即将注射用针电极刺入预定的靶肌肉，然后被动活动该肌肉观察是否有相应的肌电活动，或给予电刺激，观察是否可以用最小的电流量诱发靶肌肉的收缩。v诊断性阻滞可以帮助确定靶肌肉。39v 谢谢！40
