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1、Chapter激素类Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望概述概述 由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质使物质 天然激素是人体内源性活性物质天然激素是人体内源性活性物质, , 体内含量很小体内含量很小 分泌过程由神经分泌过程由神经内分泌双重调节内分泌双重调节 作用于特定的器官或组织作用于特定的器官或组织, ,起到特定的生理活性作用起到特定的生理活性作用 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病激素药物用于因内分
2、泌失调引起的疾病, ,如胰岛素、性激素、如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等肾上腺皮质激素等第一第一节 前列腺素前列腺素（Prostaglandins， PG）PG（前列腺素）（前列腺素）结构特点构特点1.含有二个含有二个侧链（上（上链含含7个个C的酸；下的酸；下链含含8个个C）的）的 五元脂五元脂环结构构2.五元脂五元脂环上因含取代基上因含取代基=O和和-OH的不同及双的不同及双键的位的位 置不同，置不同，PG分分为A、B、C、D、E、F等，用等，用PGA等表示等表示3.E、F下脚的数下脚的数值表示表示侧链双双键数数PGA PGB PGC PGD PGE PGF PGF前列腺素的前列腺素的结构
3、与命名构与命名 PGE1 PGE2 PGF2PG的生理功能的生理功能PGE及及PGF作用作用为收收缩子子宫、终止妊娠和催止妊娠和催产作用作用PGE1、PGE2、PGA抑制胃酸分泌，治抑制胃酸分泌，治疗胃胃溃疡等等PG与与导致炎症相关；阿司匹林有抗血栓作用致炎症相关；阿司匹林有抗血栓作用,与与抑制抑制PG的生成有关的生成有关临床用床用PGs类药物如：米索前列醇等物如：米索前列醇等PG可全合成可全合成米索前列醇米索前列醇( (Misoprostone) 抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。用于消化道溃疡和妊娠早期用于消化道溃疡和妊娠早期( (停经停经4949天天) )流产。流产。
4、（）(11,13E),11,16二羟基二羟基-16-甲基前列烷甲基前列烷-9-酮酮-13-烯烯-1-酸甲酯酸甲酯第二第二节 肽类激素激素（Peptide Hormones）GLyLIeValGlu GLn CysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS由多个氨基酸通由多个氨基酸通过肽键组成成,多在下丘多在下丘脑及及脑垂体
5、分泌垂体分泌,也也见胃胃肠道、道、脑组织、肺及心、肺及心脏等等根据分子量分根据分子量分为多多肽和蛋白和蛋白质激素（分子量激素（分子量5000 ）从从脏器中提取、基因工程或全合成器中提取、基因工程或全合成肽类结构表达构表达:因因结构复构复杂一一级结构用氨基酸的英文构用氨基酸的英文缩写表示写表示,从左到右从左到右因因结构中含游离的构中含游离的COOH、NH2具有酸、碱两性具有酸、碱两性,因含因含SH、Ar-OH等和与等和与Mn+螯合螯合肽类因通因通过酰胺胺键连接不接不稳定定,易水解易水解肽类在胃在胃肠道道难吸收吸收,酶酶失活失活,不可口服不可口服代表药物：胰岛素、降钙素等代表药物：胰岛素、降钙素等
6、降降 钙钙 素素（Calcitonin;CT），），甲状腺旁甲状腺旁的的C细胞产生的调节钙磷代谢的细胞产生的调节钙磷代谢的32肽激素。肽激素。直接抑制破骨细胞对骨的吸收，使骨胳释放钙减少，同时促进骨骼吸收血浆中直接抑制破骨细胞对骨的吸收，使骨胳释放钙减少，同时促进骨骼吸收血浆中的钙，使血钙降低。可对抗的钙，使血钙降低。可对抗PTH促进骨吸收的作用并使血磷降低；促进骨吸收的作用并使血磷降低；抑制肾小管对钙和磷的重吸收，使尿中钙和磷的排泄增加，血钙也随之下降；抑制肾小管对钙和磷的重吸收，使尿中钙和磷的排泄增加，血钙也随之下降；可抑制肠道转运钙；可抑制肠道转运钙；有明显的镇痛作用，对肿瘤骨转移，骨质
7、疏松所致骨痛有明显治疗效果。有明显的镇痛作用，对肿瘤骨转移，骨质疏松所致骨痛有明显治疗效果。适应症：适应症：（1）畸形性骨炎（）畸形性骨炎（Pagetsdisease）。）。（2）高血钙症（）高血钙症（hypercalcemia）。）。（3）绝经期骨质疏松。）绝经期骨质疏松。（4）骨生成缺陷症。）骨生成缺陷症。第三节第三节 甾体激素甾体激素（Steroid Hormones ）1.1.作用：维持生命、调节性功能、机体发育、免役调节、作用：维持生命、调节性功能、机体发育、免役调节、 皮肤疾病及生育控制等有重要作用皮肤疾病及生育控制等有重要作用一、概述2.按按药理药理分分性激素性激素皮质激素皮质激
8、素雌性激素雌性激素 雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素 孕激素孕激素糖皮质（抗炎）糖皮质（抗炎）盐皮质（保钠排水）盐皮质（保钠排水）基本基本结构：构：环戊戊烷并多并多氢菲菲环的四的四环脂肪脂肪烃 C5、8、9、10、13、14为手性手性C原子原子雌甾雌甾烷类（18C原子）原子）孕甾孕甾烷类（21C原子）原子）雄甾雄甾烷类（19C原子）原子）孕孕 激激 素素 雌性激素雌性激素 雄性激素雄性激素 性激素性激素糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素盐皮质激素盐皮质激素取代基构型取代基构型- -位置位置- -名称名称- -母核名称母核名称- -官能团名称官能团名称甾体药物命名甾体药
9、物命名睾丸素睾丸素 氢化可的松氢化可的松黄体酮黄体酮雌二醇雌二醇 3 3, ,17-17-二羟基二羟基-1-1、3 3、5 5( (1010)-)-三烯三烯- -雌甾雌甾二、甾体雌激素二、甾体雌激素由雌性动物卵巢分泌由雌性动物卵巢分泌, ,促进雌性动物等第二性征的发育和性器官促进雌性动物等第二性征的发育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症雌激素是甾类激素中最早发现的雌激素是甾类激素中最早发现的3030年代年代, ,从孕妇尿液中分
10、离得到雌二醇从孕妇尿液中分离得到雌二醇/ /雌酚酮雌酚酮/ /雌三醇后知前两雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物, ,活性较弱活性较弱 1.结构特点：构特点： C19-去甲基去甲基 A环为芳香芳香环 C3-OH C17-OH或或O 雌甾雌甾-1,3,5(10)-三三烯-3,17-二醇二醇(一一)天然活性激素：雌二醇天然活性激素：雌二醇因在胃因在胃肠道破坏，不能口服道破坏，不能口服，贴剂或栓或栓剂利用利用3.结构修构修饰 引入引入C17-CC 炔雌醇，可口服炔雌醇，可口服 C3-OH或或C17-OH成成酯,如如17-戊酸雌二醇戊酸雌二醇,
11、长效效 C3-OH醚化，如炔雌化，如炔雌醚,长效并可口服效并可口服雌激素结构改造雌激素结构改造炔雌醇炔雌醇炔雌醚炔雌醚炔化和醚化（可以口服）炔化和醚化（可以口服）戊酸雌二醇戊酸雌二醇酯化酯化( (成为前药，长效）成为前药，长效）人工合成代用品：因天然来源困人工合成代用品：因天然来源困难，合成成本高，合成成本高,己己烯雌酚雌酚4.性性质: Ar-OH；酸性；酸性 遇遇Fe3+络合合显色色5.作用：女性特征等，更年期障碍及月作用：女性特征等，更年期障碍及月经失失调等等结构：构：*C17性性质：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag作用：口服活性雌二醇作用：口服活性雌二醇10倍倍 与孕激素合用，
12、抑制排卵，可避孕与孕激素合用，抑制排卵，可避孕（二）炔雌醇（二）炔雌醇三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素具有蛋白同化作用。具有蛋白同化作用。 促进蛋白质合成和骨质形成促进蛋白质合成和骨质形成, ,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能促进蛋白质代谢促进蛋白质代谢, ,从而使肌肉增长从而使肌肉增长, ,体重增加体重增加雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢抑制子宫内膜生长及卵巢，垂体功能垂体功能对雄性激素的结构稍加修饰就可以使雄性活性降对雄性激素的结构稍加修饰就可以使雄性活性降低而蛋
13、白同化活性增加。低而蛋白同化活性增加。要做到完全没有雄性活性很难，雄性活性仍然是要做到完全没有雄性活性很难，雄性活性仍然是蛋白同化激素的主要副作用。蛋白同化激素的主要副作用。常常见见的的雄雄性性激激素素及及蛋蛋白白同同化化激激素素睾丸酮睾丸酮17-羟基雄甾基雄甾-4-烯-3-酮1.结构特点：构特点： C10-含角甲基（含角甲基（C19-CH3） 4-烯-3-酮结构构 C17含含OH或或O3.性性质：C=O与与NH2-NH2 -R成成腙反反应 与与NH2-OH成成肟反反应4.结构修构修饰胃胃肠道不吸收道不吸收,不能口服不能口服 C17引入引入CH3，成甲基睾丸素成甲基睾丸素,位阻作用位阻作用,可
14、口服可口服 C17 OH成成酯,前前药,长效效,丙酸睾丸素丙酸睾丸素 C19去甲基去甲基,A环取代或并合取代或并合,蛋白同化作用增蛋白同化作用增强强， 如苯丙酸如苯丙酸诺龙甲基睾丸素甲基睾丸素丙酸睾丸素由黄体所分泌由黄体所分泌, ,与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征特征主要用于保护妊娠主要用于保护妊娠与雌激素配伍用做口服避孕药与雌激素配伍用做口服避孕药也用在雌激素替补治疗中也用在雌激素替补治疗中, ,起抵消副作用起抵消副作用四、孕激素四、孕激素天然孕激素：黄体天然孕激素：黄体酮及及17-羟基黄体基黄体酮结构特点：构特点： C10含角甲基含角甲基 4
15、-烯-3、20-二二酮 C17-含含2个个C的衍生物的衍生物孕甾孕甾-4-烯-3、20-二二酮性性质：C=O成成腙、成、成肟反反应作用：先兆性、作用：先兆性、习惯性流性流产等等结构修构修饰：口服活性低：口服活性低,不能口服不能口服因因C6-发生生羟基化、基化、C16、17发生氧化、生氧化、C3、20的的酮成醇而失活。故成醇而失活。故进行行C6、16修修饰1、 C6引入引入R、X、双、双键等，等，C 17引入乙引入乙酰氧基氧基 的黄体的黄体酮。成醋酸甲。成醋酸甲羟孕孕酮（安（安宫黄体黄体酮）目前常用的孕激素药物目前常用的孕激素药物 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮作用：作用：强强黄体黄体酮20倍倍长效、
16、可口服效、可口服无雌性活性无雌性活性6-甲基甲基-17-羟基孕甾基孕甾-4-烯-3，20-二二酮醋酸醋酸酯 五、避孕药物五、避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。临床上长期使用，安全、有效。临床上长期使用，安全、有效。甾体避孕药分类甾体避孕药分类抗排卵；改变宫颈粘液的理化形状；影响孕卵在输卵管中的运行；抗着床及抗早孕几种类型。它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药、事后避孕药等。左炔左炔诺孕孕酮 19去甲型甾体孕激素去甲型甾体孕激素 左旋异构体左旋
17、异构体为药用，右旋体无效。用，右旋体无效。 六、孕激素拮抗剂六、孕激素拮抗剂 孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。合物，也称抗孕激素。孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂米非司酮米非司酮 MifepristonCC-CHCC-CH3 311-(4-二甲胺基二甲胺基)-17-羟基基-17-(1-丙炔基丙炔基)-雌甾雌甾-4，9-二二烯-3-酮20世纪世纪80年代由法国罗氏公司开发年代由法国罗氏公司开发竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊
18、娠早期流产。称无痛免药物流产期的激素，使妊娠早期流产。称无痛免药物流产80-90年代的研究是分离对肾上腺皮质受体的作用。用于一些依赖孕年代的研究是分离对肾上腺皮质受体的作用。用于一些依赖孕激素的肿瘤疾病如：乳腺癌、脑瘤等。激素的肿瘤疾病如：乳腺癌、脑瘤等。修饰部位：修饰部位：C17、C11七、肾上腺皮质激素七、肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素产生的一类激素 到目前为止到目前为止, ,共分离到共分离到4747种甾类物质种甾类物质, ,其中其中7 7种化合物生物活性种化合物生物活性最强最强, ,如氢
19、化可的松如氢化可的松根据作用：根据作用： 盐皮皮质调节电解解质，保，保钠排排钾 糖皮糖皮质糖代糖代谢，抗炎作用，抗炎作用天然激素：糖皮天然激素：糖皮质可的松、可的松、氢化可的松等化可的松等 结构特点：构特点：C11C17含氧含氧 盐皮皮质醛固固酮、去氧皮、去氧皮质酮等等 结构特点：含构特点：含4-烯-3、20-二二酮- 21、17-二二羟基基-11-含含O的孕甾的孕甾烷结构构为皮质激素中最重要的一类为皮质激素中最重要的一类对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、
20、抗毒素等能力。皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素 氢化可的松氢化可的松 11,17,21-三三羟基孕甾基孕甾-4-烯-3,20-二二酮 作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等副作用：副作用：影响影响电解解质平衡，引起平衡，引起钠潴留潴留结构修饰：结构修饰：C21-OH成酯，增加稳定性，延效为前体药物，如：可的松醋酸酯成酯，增加稳定性，延效为前体药物，如：可的松醋酸酯C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如
21、醋酸泼尼松龙引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如醋酸泼尼松龙C6或或C9引入引入F，抗炎增强，钠潴留增强，抗炎增强，钠潴留增强，如：醋酸氟轻松如：醋酸氟轻松C16引入引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。如醋酸地塞米松；等，抗炎增强，钠潴留降低。如醋酸地塞米松； 抗炎氢化可的松抗炎氢化可的松20倍倍醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松C-21位的修饰（酯化）位的修饰（酯化）醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松C-1位的修饰位的修饰C-6位的修饰位的修饰醋酸氟轻松醋酸氟轻松醋酸地塞米松醋酸地塞米松对糖代糖代谢作用作用强强，对电解解质作用弱，作用弱，为目前甾体皮目前甾体皮质激素中作激素中作用用较强强、副作用、副
22、作用(如水如水肿、高血、高血压、肌无力等、肌无力等)较轻的一种的一种药物。物。其抗炎作用其抗炎作用约为氢化可的松的化可的松的20-25倍，不引起倍，不引起钠潴留或潴留或钾损失。失。主要用于抗炎和抗主要用于抗炎和抗过敏，治敏，治疗风湿性关湿性关节炎及各种皮肤病。炎及各种皮肤病。16-甲基甲基-11,17,21-三羟基三羟基-9-氟氟-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮-孕甾孕甾-21-醋酸酯醋酸酯思考题1) 浅谈浅谈如何利用改造结构的办法得到效果最好的抗雄激素如何利用改造结构的办法得到效果最好的抗雄激素药物？药物？2) 雌激素与孕激素合并用药为什么可以避孕雌激素与孕激素合并用药为什么可以避孕?
