新生儿遗传代谢病筛查 ppt课件

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1、新生儿遗传代谢病筛查、诊治绵阳市妇幼保健院黄名寿新生儿筛查v 新生儿听力筛查v 新生儿遗传代谢病筛查 要点v新生儿筛查背景v遗传代谢病概念v新生儿遗传代谢病筛查发展史及存在的问题v新生儿常见遗传代谢病的诊治一、新生儿筛查背景 背景-出生缺陷是全球性的公共卫生问题出生缺陷是全球性的公共卫生问题红色、棕色、黄色、绿色代表出生缺陷发生率由高到低7WHO报告:v出生缺陷病种繁多,目前已知8000-10000种v低收入国家-6.42%v中等收入国家-5.57%v高收入国家-4.72%v我国总发生率-5.6%8我国每年新增病例v先天性心脏病-13万v神经管畸形-1.8万v唇腭裂-2.3万v先天性听力障碍-

2、3.5万v唐氏综合征-2.3-2.5万vCH-7600余例vPKU-1200余例背景-中国出生缺陷现状u中国每年90万出生缺陷儿，发生率达5.6%u每30至40秒出生一名出生缺陷儿u出生缺陷为婴儿死亡第二大原因（占比19.1%）出生缺陷是中国面临的严重公共卫生问题和社会问题背景-遗传代谢病现状u遗传代谢病为出生缺陷主要原因之一u单基因遗传病达7000余种u染色体病达400余种u常见的遗传代谢病达500余种遗传代谢病先天畸形染色体病遗传代谢病严重影响出生人口素质与与生存质量遗传代谢病抽搐、窒息、严重肌无力、胎儿水肿呼吸衰竭、心脏骤停无症状无症状出生体格、智力发育障碍体格、智力发育障碍CH患儿PK

3、U患儿 出生缺陷分类病因分类病因分类出生表型出生表型结构异常结构异常先天畸形先天畸形染色体异常染色体异常基因异常基因异常结构结构数目数目突变突变家族遗传家族遗传智力障碍智力障碍功能异常功能异常一级预防（防止发生）：婚检、健康教育发发 病病（生后早期）（生后早期）三级预防：新生儿疾病筛查（早发现、早治疗）孕期二级预防（防止出生）：产前诊断出生孕前降低出生缺陷-三级预防体系 二、新生儿遗传代谢病筛查的基本知识（一）什么是遗传性代谢病？v遗传性代谢病(IEM)是一类有代谢功能缺陷的遗传病；v涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质代谢障碍的疾病;v患儿在新生儿期通常没

4、有症状，一旦出现异常表现就表明疾病已进入晚期，身体和智力的损害已不可逆转，失去了治疗机会;v是导致儿童残疾或夭折的主要病因之一.人体有一个完善的生化代谢体系v人体内生化代谢是处于一个非常完善的代谢体系中，犹如一副集成电路板，各个部位控制着不同的代谢，有着不同的功能，相互之间又具有一个非常巧妙的衔接关系；v包括糖代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢、三羧酸循环、尿素循环体系等；v一旦哪个环节受损，就会导致系统性的紊乱，紊乱的病态统称为遗传代谢性疾病。人体内生化代谢图-集成电路图每一代谢环节的阻滞都会导致代谢紊乱，这种病态即为代谢病 （二）遗传代谢病的病因p遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构

5、和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷；p使机体的生化反应和代谢出现异常，中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 造成出生缺陷发生有三大常见的原因：遗传因素：这种情况在上代或家族中可找到相同的患者。A.由于精子或卵子发生了异常而导致；B.通过带有异常基因的父亲或母亲传递而来。环境因素：环境因素包括的内容很多，主要有4个方面。A.物理因素：高温、高热、放射线等；B.化学因素：药物、农药、化肥等；C.生物因素：病原体感染，如细菌、病毒等；D.不良生活习惯：如抽烟、酗酒、吸毒等。遗传因素+环境因素：有的病是有遗传因素作背景，加上环境因素的影响，就会发病，如蚕豆病（一种溶血

6、性疾病），有遗传因素存在，吃蚕豆就可能发病，如果他不吃蚕豆，就可能不发病。（三）遗传代谢病的分类1.糖代谢异常半乳糖血症、果糖1、6二磷酸酶缺乏症2.氨基酸代谢异常苯丙酮尿症、尿素循环异常、支链氨基酸代谢异常(有机酸血症MMA,MSUD)3.脂肪酸代谢异常短、中、长链脂肪酸氧化异常4.核酸代谢异常黄嘌呤尿症、尿嘧啶胸腺嘧啶尿症、-脲基丙酸酶缺乏症5.细胞器官异常线粒体疾病、过氧化媒体病、溶酶体疾病（四）遗传代谢病的临床表现v神经系统：在新生儿期发病者可表现为拒食、呕吐、嗜睡,顽固性惊厥、肌张力亢进或低下,进行性运动失调，脑瘫、智力低下，甚至昏迷、死亡等神经系统严重并发症。v消化系统：恶心、呕吐

7、、腹泻,脱水,肝脏肿大或肝功能不全。v代谢紊乱呼吸、循环：喂奶困难,呼吸困难，体重减少,有异味，低血糖,酮症酸中毒,代谢性酸中毒,高氨血症。v其他：容貌怪异、皮肤和毛发异常、慢性湿疹、黄疸、色素缺失、眼部异常、耳聋、头围小、生长发育迟缓等症状。1、发病后果严重，致残率及死亡率高2、总发病率不低3、具有隐匿性与不可逆转性v早期筛查是控制与降低遗传代谢病危害最有效的途径！（五）遗传代谢病的危害(六)什么是新生儿疾病筛查？ p在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传代谢性疾病进行群体筛查，使患儿得到早期诊断和治疗，避免智能残疾的发生，提高人口质量而施行的专项检查;p即在新生儿出生后体内某些代谢产

8、物出现异常,而尚未出现临床症状、或者症状不明显时就早期明确诊断,并进行及时而有效的对症治疗,以避免患儿的重要脏器出现不可逆性损害, 进而保障儿童正常的体格发育和智能发育。 新生儿遗传代谢病筛查 三、新生儿遗传代谢病筛查发展史1981年，上海开始进行新生儿筛查1982年，北大组织浙江等11个省市对PKU的筛查80年代1994年颁布中华人民共和国母婴保健法中芬政府新生儿筛查合作项目卫生部临检中心对18个筛查中心进行实验室能力对比检验成立新生儿筛查学组，召开第一次次全国学术交流会2009年新生儿疾病筛查管理办法出台2009年卫生部成立新生儿筛查专家组2009年上海、浙江、广州开始MS筛查新生儿遗传代

9、谢病2004年新生儿疾病筛查技术规范出台2001年国务院公布母婴保健法实施办法2001-2009年新生儿疾病筛查技术规范2010版2010年发展历程（二）中国新生儿疾病筛查90年代2013年启动“贫困地区新筛补助项目”2015年全国各省新生儿疾病筛查率（按照妇幼卫生年报活产数计算筛查率%）氨基酸病有机酸血症脂肪酸氧化缺陷苯丙酮尿症枫糖尿病同型胱氨酸尿症酪氨酸血症I型酪氨酸血症II型组氨酸血症瓜氨症甲基丙二酸血症戊二酸血症I型戊二酸血症II型异戊酸血症中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏肉碱棕榈碱转运酶缺乏肉碱转运体缺乏N=15N=13N=12约40种趋势：

10、串联质谱技术筛查的疾病新生儿遗传代谢病筛查最成功的公共卫生政策之一！ 2、各地新筛工作不均衡1、新筛组织网络建设 4、筛查机构合理布局 5、因地制宜，扩大筛查病种3、阳性儿召回率 (重筛轻治）新生儿遗传代谢病筛查存在的问题6、新筛信息管理与监督评估2014年全国各地区PKU筛查阳性召回率（%）PKUPKU召回率召回率, , 东部东部, , 94.7%94.7%PKUPKU召回率召回率, , 中部中部, , 89.9%89.9%PKUPKU召回率召回率, , 西部西部, , 73.5%73.5%PKUPKU召回率召回率, , 全国全国, , 84.5%84.5% 2014年全国各地区CH筛查阳性

11、召回率（%）召回率召回率, , 东部东部, , 91.8%91.8%召回率召回率, , 中部中部, , 88.6%88.6%召回率召回率, , 西部西部, , 80.7%80.7%召回率召回率, , 全国全国, , 88.0%88.0%四、几种常见的遗传代谢病的诊治先天性甲状腺功能低下症诊断与治疗 35何为CH? v儿科最常见的内分泌疾病之一儿科最常见的内分泌疾病之一 胚胎时期和出生前后胚胎时期和出生前后 甲状腺轴的发生、发育和功能障碍，引起甲状腺功能减退甲状腺轴的发生、发育和功能障碍，引起甲状腺功能减退v是由于甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病是由于甲状腺激素产生不足或其受体缺陷

12、所致的先天性疾病36下丘脑下丘脑垂体垂体甲状腺促甲状腺素释放激素（促甲状腺素释放激素（TRH）促甲状腺素（促甲状腺素（TSH）甲状腺素（甲状腺素（T4、T3）调节机制摄入碘37CH的后果?6-新生儿新生儿暂时性甲低暂时性甲低5-碘缺乏碘缺乏4-甲状腺或靶器官甲状腺或靶器官反应性低下反应性低下3-促甲状腺素促甲状腺素缺乏缺乏2甲状腺素合成甲状腺素合成途径缺陷途径缺陷1-甲甲状腺状腺不发不发育或育或发育不全发育不全病因病因CH如何发生的?39关于新生儿暂时性甲低p母亲服用抗甲状腺药物母亲服用抗甲状腺药物-胎盘胎盘-影响胎儿甲状腺功能影响胎儿甲状腺功能p孕母或婴儿生后接触含碘化合物孕母或婴儿生后接触

13、含碘化合物机体为防止碘过高引起机体为防止碘过高引起T4T4升高升高-形形成防御机制成防御机制-抑制甲状腺球蛋白碘化抑制甲状腺球蛋白碘化减少甲状腺素合成减少甲状腺素合成p母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体TRBAbTRBAb）通过胎盘进入）通过胎盘进入胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育 TRBAb TRBAb半衰期为半衰期为6.56.5天，通常在天，通常在3 3个月内消失个月内消失40CH的风险因素?据国内外资料，CH与下列因素有关：v性别-女多于男v出生体重-低出生体重、巨大儿多发v胎龄

14、-过期产多v地区-我国 有地域差异v国外：种族中黑人最低、印第安人最高4120122012年全国各省年全国各省CHCH发病率情况（发病率情况（1/1/万）万）42主要临床特点生长发育落后智力低下基础代谢率降低43不同时期CH的临床表现出生前胎动少、巨大儿、过期产新生儿四肢短小、水肿、黄疸、便秘、少动、腹胀、皮肤干燥婴幼儿-儿童期 特殊面容、智力落后、矮小、消化功能障碍、心血管功能障碍44v国外资料统计v黄疸延迟80%v疝气71%v喂养困难61%v嗜睡(不振)60%v前囟宽59%v腹胀/便秘55%v舌大37%v不正常的哭35%v粗糙面容24%v干燥皮肤22% 其他非特异性症状45 如何早期发现C

15、H？46新生儿疾病筛查是目前早期发现疾病的最好办法！47vTSHTSH：欧洲及绝大多数国家和地区采用：欧洲及绝大多数国家和地区采用vT4T4：少数国家采用：如美国：少数国家采用：如美国vTSH+T4TSH+T4：理想的筛查方法。但成本效益高，绝大多数：理想的筛查方法。但成本效益高，绝大多数筛查机构没有采用筛查机构没有采用筛查检测指标48TSH筛查p绝大多数国家和地区采用p可能漏筛：甲状腺结合球蛋白(TBG)缺乏中枢性甲低低甲状腺素血症LBW及VLBW（TSH延迟增高）Murphy N, et al. J clin Endocrinol Metab. 2004; 89:2824-3149 我国筛

16、查p正常出生新生儿：正常出生新生儿：采血时间采血时间生后生后3 3天天p为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查p NICU/NICU/早产儿：生后早产儿：生后2-42-4周或体重超过周或体重超过2500g2500g时复查时复查p同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即使筛检正常也需复检使筛检正常也需复检50v目前常规的方法对目前常规的方法对下丘脑下丘脑- -垂体病变垂体病变导致的甲低无法检导致的甲低无法检出（出（TSHTSH正常，正常，T4T4下降者）下降者）v无论何种方法仍可有无论何种方法仍可有5-

17、10%5-10%出现假阴性出现假阴性; ;v即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除CHCH（假阴（假阴性或迟发性性或迟发性CHCH可能）可能）51筛查假阴性的可能原因v生物因素：v出生时患病出生时患病v生后新生儿转运生后新生儿转运v早产、低出生体重（早产、低出生体重（LBWLBW、VLBWVLBW）v多胎多胎v中枢性中枢性CHCH v筛查过程原因：v筛查方法筛查方法v标本采集标本采集v实验室操作程序等实验室操作程序等 52筛查假阳性的可能原因v采血时间-24-48内v血片质量-反复滴血、血片v筛查方法v实验室操作程序等5324 48 72 96 120 1

18、44 168 (出生后时间出生后时间)0新生儿应激期分析物在体内水平分析物在体内水平CH病人正常新生儿54筛查结果-大于切值甲状腺功能测定如何诊断？55判断指标v甲状腺功能测定TT3TT4FT3FT4TSHv卫生部新生儿疾病筛查技术规范(2010版):CH:TSHFT4高TSH血症:TSHFT4正常TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性或中枢性甲低56其他辅助检查v甲状腺B超：评估甲状腺发育情况v甲状腺核素扫描：判断甲状腺位置、大小、发育情况vX线摄片：骨龄发育v甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定v基因检测（部分）57根据治疗结果及预后(23岁后评估)永久性甲低暂时性甲低58治疗与随访1、一旦

19、确诊必须立即治疗，不能因辅助检查而耽误治疗2、初筛TSH异常高，B超异常或伴有甲低临床症状体征者，可不必等待甲功结果开始用药。3、药物：优甲乐（L-T4）替代疗法初始剂量6-15g/kg/d4、维持剂量因人而异，需及时调整,谨防剂量不足或过量5、长期、正规随访非常重要高TSH血症是否需要甲状腺素替代治疗目前仍未定论目前认为若第一次TSH15mU/L或持续增高者，需要药物治疗，初始剂量可酌情减量永久性CH-需要终身药物替代治疗60 1岁内2-3个月开始治疗后2-4周随访 3岁以后6个月1-3岁3-4个月定期检测血清T4及TSH（甲状腺功能）定期检测体格及智力发育、复查甲状腺B超心超：CH常合并心

20、血管异常听力评估：CH常存在听力障碍内耳粘液性水肿-听力障碍Pendred综合征(耳聋-甲状腺肿综合征,PDS)61停药后的随访时间？v0-第1M-第3M-第6M-终止治疗-常规儿童健康检查62预后?v预后与患儿甲状腺发育情况、发现疾病时间、治疗开始时间、患者依从性等因素有关v经新生儿筛查发现且在2周内能得到正规治疗，绝大多数患儿智力可达正常水平v非筛查发现的患儿多遗留有中-重度、甚至极重度智力低下，伴体格发育落后63关于预防接种？根据甲状腺功能检查情况CH:TSHFT4高TSH血症:TSHFT4苯丙酮尿症诊断与治疗高苯丙氨酸血症（HPA）定义:v高苯丙氨酸血症是一组血苯丙氨酸增高，导致智能发

21、育落后的一组遗传代谢病v血苯丙氨酸（Phe）浓度持续120mol/L（2mg/dl）vPhe与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）2.0病因1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症2.四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症 常染色体隐性遗传病一、概述常染色体隐性遗传方式致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。只携带1个致病突变的个体不发病，只有携带2个相同的致病基因（纯合子）才致病苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类 根据治疗前或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度。1.经典型PKU血Phe1200mol/L中度PKU：血Phe3601200mol/L轻度HPA：血Phe120360mol/L2.可根据血Phe浓度对BH4

22、的治疗反应分：nBH4反应性PAH缺乏症nBH4无反应性PAH缺乏症BH4缺乏症分类v由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍p6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏p二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏p鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）p墨蝶呤还原酶（SR）p蝶呤-4-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏较我国BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%Ye J, Yang Y, Yu W, et al. Demographics, diagnosis and treatment of 256 patients with tetrahydrobiopteri

23、n deficiency in mainland China: results of a retrospective, multicentre study. J Inherit Metab Dis. 2013, 36 (5): 893-901 PKU特点：1.危害严重性，但可治可防2.终生性3.遗传性，影响家庭与社会4.治疗长期性发病率v各个国家与地区HPA的发病率有所不同v我国1985-2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397v国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%v20002007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%为BH4缺乏症，以

24、PTPS缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高发病机制v天然食物中的蛋白质均含有45%的PhevPhe在肝脏PAH的作用下转化成酪氨酸v苯丙氨酸羟化酶缺乏可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排出。v增高的血Phe通过血脑屏障，导致脑内Phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害vBH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害苯丙氨酸代谢 BH4代谢二、临床表现苯丙氨酸羟化酶缺乏症v新生儿期无临床症状，34

25、个月后逐渐表现PKU的临床特点，头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡v尿液、汗液鼠臭味v随着年龄增长，智能发育落后明显v小头畸形、婴儿痉挛症或点头样抽搐，可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等v易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行病因诊断BH4缺乏症临床表现与PAH缺乏症相似v头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡v尿液、汗液鼠臭味v智能发育落后明显v另有抽搐、躯干肌张力异常，如松软、角弓反张、四肢肌张力增高或低下等三、PKU的诊断和鉴别诊断新生儿筛查v出生72小时（哺乳68次以上）的新生儿采集足跟血于干滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血P

26、he浓度进行HPA筛查v早产儿因肝酶不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血Phe浓度增高v蛋白摄入不足可导致假阴性，对这些情况判断需谨慎，有必要再复查v筛查血Phe浓度120mol/L，需召回复查 HPA确诊v新生儿筛查原标本血Phe增高者召回后，血Phe120mol/L，建议采用定量法（荧光法或串联质谱法）测定血Phe,或Phe、Tyr浓度，计算Phe/Tyr比值v排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等（血Phe120mol/L，Phe/Tyr120mol/L及Phe/Tyr2.0确诊为HPA HPA鉴别诊断1.尿蝶呤谱分析v收集新

27、鲜尿液后，立即加入晶体抗坏血酸（每1ml尿液加10mg20mg抗坏血酸），避光下混匀后置200C保存，或将经抗坏血酸处理后的尿液渗透干滤纸片（5x5cm），避光自然干燥后密封保存，快递寄至实验室v采用高效液相层析法（HPLC），测定新蝶呤（neopterin，N）、生物蝶呤（biopterin，B），计算生物蝶呤比例B%(B/（B+N）x100%)。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱 2.红细胞DHPR活性测定vBH4还原酶（DHPR）缺乏症的确诊方法v需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性vDHPR缺乏症患儿DHPR活性显著降低 3.四氢生物蝶呤（BH4）负荷试验意义：BH4

28、缺乏症的辅助诊断、BH4反应型PKU/HPA的判断方法v24小时BH4负荷试验：新生儿基础血Phe400mol/L，可在喂奶前30分钟口服BH4片（20mg/Kg），服前，服后2、4、6、8、24小时分别采血测定Phe浓度v2天或更长BH4负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR活性正常患者，此试验有助于鉴别BH4反应型PKU/HPAvPhe轻度增高者，不推荐Phe+BH4联合负荷试验v对基础血Phe浓度正常者不做Phe+BH4负荷试验 4.基因诊断是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需及早进行基因诊断。PAH基因：PAH基因定位于染色体12q22-24.1，

29、全长约90Kb，含13个外显子，编码451个氨基酸。至今国际上已报道近800种PAH基因突变类型（http:/www.pahdb.mcgill.ca/及www.biopku.org），具有高度遗传异质性，存在显著的地区和人种差异。我国各地患者PAH基因突变的分布不同v一旦确诊，立即治疗，以避免或减轻脑损伤。1、在正常蛋白质摄入情况下:血苯丙氨酸浓度持续血苯丙氨酸浓度持续360mol/L两次以上者均应当给予低苯丙氨酸饮食治疗;360mol/L者需定期随访观察。2、治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终生治疗。3、对成年女性PKU患者，应当告知怀孕之前半年起严格控制血苯丙氨酸浓度在120-360mo

30、l/L，直至分娩。4、四氢生物蝶呤缺乏症：给予四氢生物蝶呤、神经递质前质（多巴、5羟色氨酸）等联合治疗。 治 疗 原 则五、随访及监测血Phe浓度：v采血时间：空腹或喂奶2小时后采血测定Phe浓度v监测间隔时间：PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，以及时调整饮食，添加天然食物v代谢控制稳定后，Phe测定可适当调整：1岁每周1次，112岁每2周每月1次，12岁以上每13个月测定1次v感染等应急情况下血Phe浓度升高、或血Phe波动，或每次添加或更换食谱后3天，需密切检测血Phe浓度不同年龄血苯丙氨酸理想控制范围 年龄 血苯丙氨酸浓度mol/L01岁120240112岁120360

31、12岁120600孕前、孕妇120360预防Phe缺乏症vPhe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度，易导致Phe缺乏症v表现严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡v需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物营养、体格发育、智能发育评估v治疗后每36月测量身高、体重、营养评价等，预防发育迟缓及营养不良v1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等v患儿的预后与疾病轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关v新生儿筛查诊断，在新生儿期开始治疗的多数患儿智力及体格发育可以达到或接近

32、正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育v合理的个体化饮食治疗是保证患儿的远期预后的关键v少数患者即使筛查、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题六、预后先天性肾上腺皮质增生症CAH89CAH定义vCAHCAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷酶缺陷引起的引起的疾病疾病v属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/160001/160001/200001/20000。90常见酶缺陷类型v21-21-羟化酶缺陷（羟化酶缺陷（90%-95%90%-95%，1/4500

33、1/4500新生儿）新生儿）v11-11-羟化酶缺陷（羟化酶缺陷（5-8%5-8%，1/5000-70001/5000-7000新生儿）新生儿）v3-3-羟类固醇脱氢酶缺陷羟类固醇脱氢酶缺陷v17-17-羟化酶缺陷羟化酶缺陷v胆固醇碳链酶缺陷症胆固醇碳链酶缺陷症 91CHA流行病学v常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传v患者为纯合子，父母为杂合子患者为纯合子，父母为杂合子v每生育一胎，每生育一胎，1/41/4可能为纯合子患儿可能为纯合子患儿v女：男为女：男为2:12:192CHA病因v2121羟化酶基因定位于第羟化酶基因定位于第6 6号染色体短臂号染色体短臂vCYP21CYP21基因突变：点突变、

34、缺失和基因转换基因突变：点突变、缺失和基因转换21-21-羟化酶羟化酶部分或者完全缺乏部分或者完全缺乏v基因型和表型之间有高度相关性基因型和表型之间有高度相关性vDNADNA分析可预测酶活性，推测临床表现分析可预测酶活性，推测临床表现9321-羟化酶缺乏症临床表现与分型 根据根据21-21-羟化酶缺乏程度不同，分为三类：羟化酶缺乏程度不同，分为三类：v失盐型（失盐型（salt wasting phenotypesalt wasting phenotype）v单纯男性化（单纯男性化（simple virilizing typesimple virilizing type）v非典型型（非典型型（m

35、ild or non-classic typemild or non-classic type）941、失盐型v最严重，最经典型（占最严重，最经典型（占3/4)3/4)v21-21-羟化酶羟化酶完全完全缺乏缺乏v皮质醇和醛固酮均合成障碍皮质醇和醛固酮均合成障碍v男性化男性化v皮肤、黏膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑（皮肤、黏膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑（ACTHACTH及促黑素分泌增及促黑素分泌增加，其他类型加，其他类型CHACHA亦同）亦同）v生后生后1-2w1-2w出现症状：出现症状：神萎、嗜睡、拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、神萎、嗜睡、拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、

36、低钠血症，高钾血症、代谢性酸中毒、脱水、低钠血症，高钾血症、代谢性酸中毒、 低血容量休克等肾上腺危象，死亡低血容量休克等肾上腺危象，死亡952、单纯男性化v21-21-羟化酶羟化酶不完全不完全缺乏（缺乏（1/4)1/4)v皮质醇及醛固酮合成减少，但能被皮质醇及醛固酮合成减少，但能被ACTHACTH及血管紧张素代偿及血管紧张素代偿v女性：假两性畸形（出生时，不同程度男性化体征）女性：假两性畸形（出生时，不同程度男性化体征）v男性：假性性早熟（出生时无症状，男性：假性性早熟（出生时无症状，6 6月后出现）月后出现）v男，女：男，女： 体格发育过快，骨龄超前，成人后矮小体格发育过快，骨龄超前，成人后

37、矮小 皮肤黏膜色素沉着皮肤黏膜色素沉着 无失盐症状无失盐症状9697983、非典型型v21-21-羟化酶羟化酶轻微轻微缺乏缺乏v无症状或生后雄激素过量引起的相应症状无症状或生后雄激素过量引起的相应症状v儿童期或青春期出现男性化表现儿童期或青春期出现男性化表现v男：阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前男：阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前v女：初潮延迟、原发闭经、多毛症、不育症等女：初潮延迟、原发闭经、多毛症、不育症等v无症状（隐匿型）仅无症状（隐匿型）仅ACTHACTH刺激试验时刺激试验时17-17-羟孕酮（羟孕酮（17-17-OHPOHP）增高）增高99CHA的新生儿筛查v筛查目的：防止肾

38、上腺危象、休克及后遗症，降低死亡率；筛查目的：防止肾上腺危象、休克及后遗症，降低死亡率；防止女性男性化，减轻过量雄激素作用后果（包括最终身防止女性男性化，减轻过量雄激素作用后果（包括最终身材矮小、性别不明、性心理障碍等）材矮小、性别不明、性心理障碍等）vCHACHA新生儿筛查主要针对新生儿筛查主要针对经典型经典型21-21-羟化酶。羟化酶。100CHA治疗v 早期诊断早期诊断 早期治疗早期治疗 防止危重症防止危重症v 远期远期 替代治疗替代治疗v 减少雄性激素产物减少雄性激素产物 防止雄性化防止雄性化v 维持良好的生长发育维持良好的生长发育v 防止生育力损害防止生育力损害101CHA药物治疗1

39、、糖皮质激素（GC）v作用机制：作用机制：GCGC抑制下丘脑及垂体分泌过量的抑制下丘脑及垂体分泌过量的CRHCRH及及ACTHACTH，抑制产生过量性激素抑制产生过量性激素v经典的经典的21-21-羟化酶缺乏症标准药物治疗包括终生使用羟化酶缺乏症标准药物治疗包括终生使用GCGCv首选氢化可的松（首选氢化可的松（HCHC）102v无症状的非典型无症状的非典型21-21-羟化酶缺乏症常不需治疗羟化酶缺乏症常不需治疗v新生儿筛查中发现非典型的新生儿筛查中发现非典型的CHACHA婴儿应严密监测雄激素过婴儿应严密监测雄激素过量体征，及时给予治疗量体征，及时给予治疗1032、盐皮质激素（MC）v作用机制：

40、MC协调GC，使ACTH分泌进一步减少。v失盐型患儿GC+MCv氟氢可的松：0.1-0.2mg/dv每日补充NaCL 1-2g，或钠17-34mmolv监测血浆肾素活性调节药物及盐摄入量1043、生长激素（GH）v作用机制：GH或联合GnRHa（促性腺释放激素类似物）治疗促进身高GH治疗治疗12例例GH+GnRHa 治疗治疗8例例疗程疗程2年年J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517105手术治疗CAH （46，XX)外生殖器畸形 46XX CAH 不论男性化程度，95%性别确认为女性外科手术目的：v修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化v解决尿失禁，尿路感染v

41、维护成人期性功能，生殖功能v最佳手术时间:2-6m,维护生理及心理健康106预后v1、肾上腺危象：未经治疗失盐型，危及生命v2、生长的影响：矮身材（雄激素过多或使用皮质激素过量）v3、性发育与生育影响：治疗不当导致107预防预防v1、新生儿CHA筛查主要指新生儿21-OHD筛查v2、产前诊断及治疗108产前诊断v有CHA先症患者家庭应进行遗传咨询及产前诊断v产前诊断方法：v胎盘绒毛膜或羊水细胞DNA进行CYP21B分析 （孕9-11w）、性别诊断；v羊水孕三酮、17-羟孕酮、雄烯二酮109产前治疗vCHACHA先症者母亲再次怀孕时：孕先症者母亲再次怀孕时：孕4-5w4-5w地塞米松地塞米松20ug/kg.d,20ug/kg.d,分三次，分三次，popov检查结果提示胎儿为男性，杂合子或正常胎儿中断地塞米检查结果提示胎儿为男性，杂合子或正常胎儿中断地塞米松治疗松治疗110产前治疗v若明确胎儿患病，且为女性患儿v妊娠早期口服适量地塞米松（Dex）可有效防止生殖器畸形（80%）vDex剂量：20ug/kg.d,分三次，pov治疗开始距末次月经不超过9周至胎儿出生时为止v对母婴是否有不利影响不确定111新生儿遗传代谢病筛查最成功的公共卫生政策之一！