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1、头痛与抑郁焦虑障碍头痛与抑郁焦虑障碍上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科 李焰生李焰生头痛与抑郁焦虑共病头痛与抑郁焦虑共病n原发性头痛与抑郁焦虑共病原发性头痛与抑郁焦虑共病n头痛是抑郁焦虑的重要表现头痛是抑郁焦虑的重要表现14.7成人偏头痛年患病率成人偏头痛年患病率%11.714.013.312.211.63.05.08.511.613.210.010.29.616.723.214.3IHS 或改良或改良IHS 标准准人群或社区基人群或社区基础 500非洲非洲4.0 (2 studies)亚洲亚洲10.6 (6 studies)澳洲澳洲欧洲欧洲13.8 (9 studies)北美北美12.6
2、(8 studies)南美南美9.6 (10 studies)8.45.922.39.010.17.75.35.016.312.69.38.210.08.57.313.5Tekle HaimanotDentSakaiTakeshimaRohAldersDeleuWangLamplZivadinovRasmussenBankLaunerHagenDahlofSteinerKrystSchwartzOBrienStewartStewartLiptonLiptonJaillardMorilloWieheMorilloMorilloMorilloMorilloMorilloMirandaLavados
3、15.5Lyngberg14.7Patel平均平均: 11.2中位数中位数: 10.22.2*2.43.04.54.7非洲非洲1.7 (1 study)亚洲亚洲2.2 (3 studies)澳洲澳洲欧洲欧洲3.4 (6 studies)北美北美2.2 (1 study)南美南美5.0 (2 studies)1.7*CTTH2.1*1.4*3.23.03.02.6*7.3*Tekle HaimanotTakeshimaHoLuHenryLanteri-MinetRasmussenMitsikostasHagenCastilloSchwartzLavadosWiehe成人成人CDH年患病率年患病率
4、%人群或社区基础人群或社区基础 500平均平均: 3.2中位数中位数: 3.0不同性别和种族的偏头痛患病率不同性别和种族的偏头痛患病率%偏头痛患者中抑郁症终生患病率偏头痛患者中抑郁症终生患病率研究者研究者偏头痛例数偏头痛例数抑郁症（）抑郁症（）Marazziti （1995）7346.3Juang (2000）15257.0Selby （1960）5003.8Kashiwagi （1972）10050.0Couch (1975）23611.9Morrison （1989）46（女）（女）54.3Glover （1990）4040.0OR95%CI重症抑郁重症抑郁2.2 4.01.1- 4.8
5、2.2-7.2双向情感障碍双向情感障碍2.47.30.5-11.9 2.2-24.6焦虑症焦虑症4.15.51.4-11.5 2.3-13.2惊恐症或恐怖症惊恐症或恐怖症2.410.41.1-1.5 4.5-24.1强迫症强迫症1.35.00.6-2.9 1.8-14.6情感性精神疾患与偏头痛情感性精神疾患与偏头痛抑郁症患者中偏头痛的患病率抑郁症患者中偏头痛的患病率抑郁症例数抑郁症例数偏头痛（）偏头痛（）Diamond42384.0Philips等等25619.0Gurey11631.0Merikangas13318.7Marchesi等等16022.5女性女性1818岁以上发作性头痛岁以上发
6、作性头痛593593例、慢性头痛例、慢性头痛439439例，慢性头痛者伴发例，慢性头痛者伴发抑郁症的抑郁症的OROR为为25.125.1。女性偏头痛和抑郁的。女性偏头痛和抑郁的OROR是是4 4和和2 2青少年青少年79007900例青少年，有例青少年，有CDH121CDH121例（偏头痛转化例（偏头痛转化8181例）；用例）；用MINI-kidMINI-kid检查，发现检查，发现47%47%患者有至少患者有至少1 1个精神异常，抑郁占个精神异常，抑郁占21%21%，惊恐，惊恐障碍占障碍占19%19%；女性对比男性发生抑郁的；女性对比男性发生抑郁的OROR为为3.63.6；20%20%患者有患
7、者有高的自杀危险。高的自杀危险。11351135例小学例小学6 6年级学生中偏头痛年级学生中偏头痛154154例、例、TTH138TTH138例，从中随机选例，从中随机选取偏头痛取偏头痛5959例、例、TTH60TTH60例和对照例和对照5959例，发现偏头痛者有显著例，发现偏头痛者有显著高的躯体症状和家庭社会问题高的躯体症状和家庭社会问题 原发性头痛与抑郁焦虑共病原发性头痛与抑郁焦虑共病原发性头痛与抑郁焦虑共病原发性头痛与抑郁焦虑共病q加拿大头痛门诊患者登记与数据库（加拿大头痛门诊患者登记与数据库（CHORDCHORD）的）的712712例新诊患者用例新诊患者用BeckerBecker抑郁问
8、卷（抑郁问卷（BDIBDI）评估，发现）评估，发现27%27%患者有中患者有中- -重度抑郁，抑郁诊断与重度抑郁，抑郁诊断与5050岁以下、转岁以下、转化型偏头痛、化型偏头痛、HIT-6HIT-6评估的影响严重有关评估的影响严重有关qTTHTTH也易与抑郁焦虑共病。也易与抑郁焦虑共病。109109例例CTTHCTTH和和108108例例ETTHETTH患者中，精神共病或有应激事件分别达患者中，精神共病或有应激事件分别达84%84%和和70%70%，52.5%52.5%有焦虑、有焦虑、36.4%36.4%有抑郁有抑郁 发作频繁且伴严重躯体症状的头痛患者容易发生抑郁发作频繁且伴严重躯体症状的头痛患
9、者容易发生抑郁头痛与抑郁焦虑共病头痛与抑郁焦虑共病n原发性头痛与抑郁焦虑共病原发性头痛与抑郁焦虑共病n头痛是抑郁焦虑的重要表现头痛是抑郁焦虑的重要表现思维和思辩思维和思辩n抑郁障碍是多病因的综合表现抑郁障碍是多病因的综合表现n抑郁障碍不是排除性疾病抑郁障碍不是排除性疾病, ,而是包含而是包含性疾病性疾病n系统和多元系统和多元, ,不是还原和单一不是还原和单一Reference:1.Simon GE, et al. N Engl J Med. 1999;341(18):1329-1335. 抑郁与躯体表现抑郁与躯体表现在全科医师治疗中在全科医师治疗中, ,躯体症状是多数患者的主诉躯体症状是多数患
10、者的主诉N = 1146例全科医师诊断的抑郁症例全科医师诊断的抑郁症在在NEJMNEJM的一个研究中的一个研究中, , 69% 69% 的抑郁诊断者以不能的抑郁诊断者以不能解释的躯体症状为主诉解释的躯体症状为主诉Im not depressed, Im tired疼痛症状与抑郁高度相关疼痛症状与抑郁高度相关01020304050正常状态正常状态抑郁症抑郁症 (MDD)% 频率频率肢体疼痛肢体疼痛背痛背痛关节痛关节痛胃肠道疼痛胃肠道疼痛头痛头痛其他疼痛其他疼痛Ohayon MM, Schatzberg AF. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(1):39-47. N=18
11、,980Ohayon MM, Schatzberg AF. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(1):39-47. 010203040506070258抑郁症状数目抑郁症状数目% With CPPCs c c2: p.001慢性疼痛比例随着抑郁症状增加慢性疼痛比例随着抑郁症状增加15个中心的研究显示：个中心的研究显示：抑郁症心理和躯体症状的平均数目抑郁症心理和躯体症状的平均数目Simon GE, et al. N Engl J Med. 1999;341(18):1329-1335. 心理症状数量心理症状数量SantiagoRio de Janeiro1.0Groning
12、en ParisSeattle0.5VeronaShanghaiNagasaki0.0 0.5躯体症状的数量躯体症状的数量1.01.5Ibadan 0.01.52.0BangaloreMainzBerlinManchesterAnkaraAthens正常人群，完全没有抑郁正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁边缘抑郁轻度抑郁轻度抑郁中度抑郁中度抑郁重度抑郁重度抑郁难治性抑郁难治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关疼痛的严重程度与抑郁的严重
13、程度成正相关24疾病和疼痛患者发生疾病和疼痛患者发生MDD的的OR调整的调整的 OR (95% CI)无疾病无痛1.0 (对照)仅有躯体疾病2.24 (1.79, 2.79)仅有慢性疼痛3.57 (2.91, 4.38)躯体疾病和慢性疼痛5.17 (3.95, 6.78)Ohayon et al. Arch Gen Psych 2003; 60:39-47.Ohayon et al. Arch Gen Psych 2003; 60:39-47.头痛是抑郁焦虑的重要表现头痛是抑郁焦虑的重要表现n在非专科（神经科、普通内科、全科等）就诊的情在非专科（神经科、普通内科、全科等）就诊的情感障碍患者中，
14、感障碍患者中，2/32/3以上以躯体不适为主诉以上以躯体不适为主诉n头痛是普通全科门诊就医前十位原因。头痛是普通全科门诊就医前十位原因。n来自欧洲的对来自欧洲的对18,98018,980例人群的流行病学调查显示，例人群的流行病学调查显示，17%17%有慢性疼痛，有慢性疼痛，4%4%有抑郁症；有抑郁症；43%43%的抑郁症者有慢的抑郁症者有慢性疼痛，头痛与背痛最常见。性疼痛，头痛与背痛最常见。 Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433-2445.Bair MJ, et al. Psychosom Med. 2004;66:17-22.Simon
15、 GE, et al. N Engl J Med. 1999;341:1329-1335.Kroenke K, et al. Arch Fam Med. 1994;3:774-779.Adapted from 1.Silverstein B. Am J Psychiatry. 1999;156(3):480-482. 2.Silverstein B. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1051-1052. 疼痛疼痛- -有重要意义的症状有重要意义的症状 疼痛如同焦虑一样在抑郁患者中常见疼痛如同焦虑一样在抑郁患者中常见2189例门诊头痛患者的病因分析例门诊头痛患者的病因分
16、析病因例数女性男性所占比例（%）原发性头痛117181235953.5偏头痛61746515228.2紧张型头痛49531717822.6丛集性头痛和其它三叉自主性头痛4620262.1其它原发性头痛131030.6继发性头痛170101697.8归因于头部和/或颈部外伤231491.1归因于颅内或颈部血管疾患2010100.9归因于颅内非血管疾患221481.0归因于物质和/物质戒断2616101.2归因于感染3823151.7归因于内环境紊乱231671.1归因五官或其它头面部结构疾患188100.8精神障碍相关性头痛45132212920.6神经痛188113758.6原因不明的头痛20
17、9122879.5合计21891470719100神经病学与神经康复学杂志 2009；52189例门诊头痛患者的病因分析例门诊头痛患者的病因分析神经病学与神经康复学杂志 2009；5区分原发性头痛与精神疾患的头痛区分原发性头痛与精神疾患的头痛 如何区分原发性头痛与精神疾患的头痛如何区分原发性头痛与精神疾患的头痛 n头痛是一种主观感受，没有任何客观检查方法能头痛是一种主观感受，没有任何客观检查方法能够识别，因而头痛常常是使许多医生够识别，因而头痛常常是使许多医生“头痛头痛”的的疾病。疾病。n对于发作的原发性头痛，主要通过对病史的详细对于发作的原发性头痛，主要通过对病史的详细询问，了解头痛特征是否
18、符合原发性头痛的诊断询问，了解头痛特征是否符合原发性头痛的诊断标准。标准。n抑郁所表现的头痛特点是：慢性病程，早上或下抑郁所表现的头痛特点是：慢性病程，早上或下午易发，多在周末或假期前后发生，为持续、束午易发，多在周末或假期前后发生，为持续、束带样、非搏动性头痛，无固定位置，对阿司匹林带样、非搏动性头痛，无固定位置，对阿司匹林等止痛剂无效。等止痛剂无效。患者多不承认有情感问题，却有患者多不承认有情感问题，却有高的自杀念头；即使承认有抑郁，也多将之归因高的自杀念头；即使承认有抑郁，也多将之归因为头痛且对抑郁的治疗不合作为头痛且对抑郁的治疗不合作 头痛与抑郁焦虑共病的机制头痛与抑郁焦虑共病的机制
19、头痛与抑郁焦虑共病的机制头痛与抑郁焦虑共病的机制 n抑郁焦虑是头痛负担的心理反应抑郁焦虑是头痛负担的心理反应n抑郁焦虑是头痛的原因抑郁焦虑是头痛的原因n相互作用关系相互作用关系q边缘系统增强性疼痛综合征概念，认为边缘系统的激活边缘系统增强性疼痛综合征概念，认为边缘系统的激活会导致复杂的神经相互作用，使得疼痛和情感异常慢性会导致复杂的神经相互作用，使得疼痛和情感异常慢性化，以后将此概念推广到头痛，认为头痛患者的感觉与化，以后将此概念推广到头痛，认为头痛患者的感觉与情感成分共敏化（情感成分共敏化（co-sensitizationco-sensitization）q5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5
20、-HT）和去甲肾上腺素（）和去甲肾上腺素（NANA）能神经影响，）能神经影响，周围和中枢性痛敏感化周围和中枢性痛敏感化 脑内血清素与去甲肾上腺素脑内血清素与去甲肾上腺素边缘系统边缘系统蓝斑蓝斑(NE)前额皮质前额皮质缝核缝核 (5-HT)Cooper JR, Bloom FE. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 1996.神经递质通路神经递质通路1.Stahl SM. J. Clin Psych. 2002;63:203-220. 2.Verma S, et al. Int Rev Psychiatry. 2000;12:103-114.3
21、.Blier P, et al. J Psychiatry Neurosci. 2001;26(1):37-43. n脑内内5HT5HT和和NENE的异常明的异常明显与抑郁伴随与抑郁伴随 n脊髓脊髓5HT5HT和和NENE的异常可解的异常可解释抑郁患者抑郁患者对疼痛感受疼痛感受的增的增强强n5HT5HT和和NENE的失衡能的失衡能够解解释抑郁患者的情感与躯体抑郁患者的情感与躯体症状症状并不仅仅在脑内并不仅仅在脑内 Descending PathwayAscending Pathway上行通路下行通路抑郁焦虑共病与原发抑郁焦虑共病与原发性头痛相互的影响性头痛相互的影响 抑郁焦虑共病对原发性头痛的
22、影响抑郁焦虑共病对原发性头痛的影响 n精神共病在多方面影响头痛患者，导致其生命质精神共病在多方面影响头痛患者，导致其生命质量差、头痛预后差、容易发生慢性化和治疗困难、量差、头痛预后差、容易发生慢性化和治疗困难、明显增加医疗费用（明显增加医疗费用（2 2倍）倍）n精神共病使得对头痛的诊断复杂和困难精神共病使得对头痛的诊断复杂和困难 n精神共病会加促头痛的慢性化精神共病会加促头痛的慢性化 n精神共病将影响对头痛治疗的反应精神共病将影响对头痛治疗的反应 n最重要的意义的恰是有精神共病的患者最易从具最重要的意义的恰是有精神共病的患者最易从具备神经和精神心理专业知识的医生处获益备神经和精神心理专业知识的
23、医生处获益 精神共病与偏头痛的慢性化有关精神共病与偏头痛的慢性化有关Cephalalgia. 1998;18: 449-454 100例患者随访例患者随访8年年抑郁共病影响抑郁共病影响MOH转化转化比较比较4141例偏头痛和例偏头痛和4141例由偏头痛转化的例由偏头痛转化的MOHMOH患者患者: :n有高的抑郁有高的抑郁(OR=4.5),(OR=4.5),焦虑焦虑(OR=5)(OR=5)和使用精神活性和使用精神活性药物药物(OR=7.5)(OR=7.5)的危险的危险n回顾分析提示精神障碍多在转化前发生回顾分析提示精神障碍多在转化前发生Cephalalgia. 2005;25(7):519-52
24、2 MOHMOH与抑郁与抑郁对对2929个研究共个研究共26122612例患者的例患者的metameta分析分析: :65%65%来自偏头痛来自偏头痛,27%,27%来自来自TTH,8%TTH,8%其他头痛其他头痛, ,女女: :男男=3.5:1=3.5:1人群中人群中1-2%1-2%有药物过度应用有关的有药物过度应用有关的CDHCDH危险因素危险因素: :头痛类型头痛类型慢性头痛慢性头痛过度用药过度用药合并抑郁焦虑障碍合并抑郁焦虑障碍抑郁增加应激后抑郁增加应激后TTH的发病的发病Pain 2004,111:230抑郁增加应激后抑郁增加应激后TTH的发病的发病Pain 2004,111:230
25、抑郁增加应激后抑郁增加应激后TTH的发病的发病Pain 2004,111:230偏头痛对抑郁的影响偏头痛对抑郁的影响来自头痛门诊的观察来自头痛门诊的观察: 偏头痛占偏头痛占MDD患者的患者的48.2%, 有偏头痛的有偏头痛的MDD患者更容易有高的躯体评分和焦患者更容易有高的躯体评分和焦虑评分虑评分 半数患者的头痛在抑郁发作后恶化半数患者的头痛在抑郁发作后恶化 影响患者的生活质量影响患者的生活质量Headache. 2006;46(3):469-477 原发性头痛与抑郁焦原发性头痛与抑郁焦虑障碍共病的处理虑障碍共病的处理 原发性头痛与抑郁焦虑障碍共病的处理原发性头痛与抑郁焦虑障碍共病的处理 n处
26、理技巧处理技巧q由于高共病率，故应对头痛患者进行抑郁焦虑的筛查，由于高共病率，故应对头痛患者进行抑郁焦虑的筛查，识别和治疗精神共病是任何一个治疗头痛的医生所必须识别和治疗精神共病是任何一个治疗头痛的医生所必须具备的能力具备的能力q要预计并有效处理患者对精神共病的病耻感。应在问完要预计并有效处理患者对精神共病的病耻感。应在问完头痛等躯体症状后再问精神、情感情况。沟通中要注意头痛等躯体症状后再问精神、情感情况。沟通中要注意充分理解患者的感受，要肯定患者的头痛感受的真实和充分理解患者的感受，要肯定患者的头痛感受的真实和严重。不要在患者还缺乏医学知识的前提下，强迫患者严重。不要在患者还缺乏医学知识的前
27、提下，强迫患者接受精神疾患的诊断。接受精神疾患的诊断。q治疗顺应性很重要，要加强对患者教育。治疗顺应性很重要，要加强对患者教育。q治疗头痛伴精神共病应选择有多重作用药物，达到治疗头痛伴精神共病应选择有多重作用药物，达到“一一石二鸟石二鸟”的效果，并注意治疗药物对精神疾患或原发性的效果，并注意治疗药物对精神疾患或原发性头痛的影响。头痛的影响。 n依据现有的主要临床证据，依据现有的主要临床证据，TCATCA仍然是预防偏头痛仍然是预防偏头痛及及TTHTTH的重要措施，但治疗抑郁障碍的剂量需在的重要措施，但治疗抑郁障碍的剂量需在100-150mg100-150mg以上，不良反应大以上，不良反应大 n选
28、择性选择性5-HT5-HT再摄取抑制剂（氟西汀、帕罗西汀、再摄取抑制剂（氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰）在几个双盲对照试验中证明对预防偏西酞普兰）在几个双盲对照试验中证明对预防偏头痛无明显效果。奈法唑酮和单胺氧化酶抑制剂头痛无明显效果。奈法唑酮和单胺氧化酶抑制剂无治疗头痛的证据无治疗头痛的证据 n双重抗抑郁剂，能抗抑郁也能治疗疼痛双重抗抑郁剂，能抗抑郁也能治疗疼痛 原发性头痛与抑郁焦虑障碍共病的处理原发性头痛与抑郁焦虑障碍共病的处理 Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率
29、相关临床治愈的定义为临床治愈的定义为 HAM-D17 总分总分 7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善躯体疼痛改善50% （n = 77）躯体疼痛改善50% （n = 49）临临床床治治愈愈的的患患者者% （ 9周周研研究究）躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-DHAM-D1717第第1313项项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180抗抑郁剂的
30、止痛效应抗抑郁剂的止痛效应NNTT ( 50% 疼痛下降疼痛下降)*达到理想剂量TCA-5HT/NE: imipramine, amitriptyline, clomipramine; TCA-NE:desipramine, maprotiline1.42.03.45.56.8Mico et al. Trends in Pharmacol Sci 2006; 27(7)348-54. Sindrup et al. Pain 1999, 83(3):389-400. 疼痛性躯体症状对疼痛性躯体症状对SSRIsSSRIs治疗的反应差治疗的反应差ARTIST = A Randomized Trial
31、 Investigating SSRI Treatment积极情绪积极情绪抑郁情绪抑郁情绪ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差！Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-81851SSRIs 对慢性疼痛效果差对慢性疼痛效果差 (Lynch J Psych Neurosci 2001) *p 0.05 *p 0.01*p 0.001Main EffectPooled data from 2 studies改善趋势改善趋势第第9周各种躯体
32、疼痛症状的周各种躯体疼痛症状的VAS评分变化评分变化Fava M., et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):521-530.度洛西汀显著改善抑郁度洛西汀显著改善抑郁伴随的各种躯体疼痛症状伴随的各种躯体疼痛症状VAS记分自基线的改善值记分自基线的改善值-50-40-30-20-100全身疼痛全身疼痛背痛背痛肩痛肩痛头痛头痛醒时痛醒时痛对日间活对日间活动的影响动的影响度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=241)安慰剂安慰剂(n=248)*度洛西汀治疗有疼痛症状抑郁症患者的度洛西汀治疗有疼痛症状抑郁症患者的VASVAS变化变化-120123579VAS Inve
33、ntory includes headaches, back pain, and shoulder pain. *Duloxetine vs placebo (p.05).Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315. 度洛西汀在第度洛西汀在第2周减轻疼痛，具有显著的统计学意义周减轻疼痛，具有显著的统计学意义治疗周数治疗周数-10-8-6-4-202*与基线值得的平均差别与基线值得的平均差别总体疼痛总体疼痛VASDuloxetine 60 mg qd (n=120)安慰剂安慰剂 (n=113)度洛西汀降低度洛西汀降低PDN24PD
34、N24小时平均疼痛严重程度小时平均疼痛严重程度55度洛西汀止痛效应不依赖于抑郁状态Perahia et al. Int Clin Psychopharm 2006, Arnold et al. Arthritis Rheum 2004, Arnold et al. Arthritis Rheum 2005.度洛西汀治度洛西汀治疗纤维肌痛症肌痛症2期期试验度洛西汀治疗头痛的初步研究度洛西汀治疗头痛的初步研究 60mg/日治疗日治疗CDH40例例2月月,结果头痛天数结果头痛天数,头痛频率和用止头痛频率和用止痛剂次数均显著下降痛剂次数均显著下降,疼痛阈值提高疼痛阈值提高,共病有效控制共病有效控制.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2007;107(8):24-28 来自巴西的开发性观察来自巴西的开发性观察: 30例门诊例门诊MDD伴伴CDH (CM,CTTH)患者患者60mg/日治疗日治疗8周周,结果结果MADRS,头痛头痛VAS和和WHOQoL均有改善均有改善.Headache 2007;47:1200-1203 美国对美国对65例偏头痛患者的回顾分析例偏头痛患者的回顾分析,提示伴有焦虑的患者提示伴有焦虑的患者可经可经30mg-60mg/日得到预防日得到预防.谢谢谢谢
