8细胞增殖分化凋亡异常与疾病3

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1、第八章第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病细胞增殖和凋亡异常与疾病1 1细胞增殖和凋亡异常与疾病细胞增殖和凋亡异常与疾病Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Diseaseof Disease2裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）瘤细胞为什么会发生？3Abnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal P

2、roliferation and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases4细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病Abnormal Cell Proliferation and DiseasesAbnormal Cell Proliferation and Diseases 一、细胞周期及其调控一、细胞周期及其调控 细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期概念概念概念概念（ Concept and Concept and phases ofphases of Cell cycleCell cycle） 【Cell ProliferationCell Prol

3、iferation】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞增殖细胞增殖 、分化不良（过度）、分化不良（过度） 组织器官发育不全组织器官发育不全 细胞增殖细胞增殖 、分化不全、分化不全 肿瘤发生肿瘤发生5 【 Cell cycleCell cycle】 Cell Cell cycle cycle is is defined defined as as a a period period from from the the

4、end end of of one one division division to to the the beginning beginning of of next next division of a proliferative cell.division of a proliferative cell. 细胞周期分期细胞周期分期（By stagesBy stages） GG1 1SGSG2 2MM 【细胞增殖过程】【细胞增殖过程】 细胞增殖异常细胞增殖异常细胞生长细胞生长DNADNA复制复制细胞分裂细胞分裂细胞细胞周期周期6细胞周期的控制细胞周期的控制（Regulation of th

5、e cell cycleRegulation of the cell cycle）细胞增殖异常细胞增殖异常1. 1. 细胞周期自身控制（细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signalsRegulation of intracellular signals ）细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinaseCyclin dependent kinase, CDKs, CDKs）Key spotKey spot：CyclinCyclin、 CDKsCDKs、 CD

6、I CDI、Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle。Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by intracellular signalsintracellular signalsRegulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by extracellular signa

7、lsextracellular signals7 CyclinCyclin与与CDKsCDKs CyclinCyclin【Classification Classification 】 Cyclin B1Cyclin B1、Cyclin ACyclin A、Cyclin ECyclin E、Cyclin DCyclin D1 1,D,D2 2,D,D3 3. . F F, ,G,H,TG,H,T。 细胞增殖异常细胞增殖异常CDKCDKPSTAIRE cyclincyclinCDKCDKCyclin/CDKCyclin/CDKCombineCombine图 Cyclin box 结构与功能100

8、aa100aa组成组成组成组成cyclin boxcyclin boxCyclinCyclin -COOH-COOHH H2 2N-N-催化亚基催化亚基催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基调节亚基调节亚基 8Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins Cyclins 相关相关相关相关CDKs CDKs 细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白 低物低物低物低物 降解降解降解降解 A CDK1 A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2FCDK2 S+G2, M p107+E2F，p21p21，PCNA Rb ubiquitinPC

9、NA Rb ubiquitinB(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 - - PEST C CDK8 G1 - - PESTD(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTD(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST E

10、 CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST F - S - - - F - S - - - G - G1 - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 -CyclinCyclin周期变化图周期变化图细胞增殖异常细胞增殖异常9PESTPEST 短寿命蛋白短寿命蛋白C-C-末端都有一个末端都有一个( (或一个以上或一个以上) )富含富含Pro(P), Glu(E), Pro(P), Glu(E), Ser(S)Ser(S)和和Thr(T)Thr(T

11、)的序列的序列( (脯氨酸（脯氨酸（P P），谷氨酸（），谷氨酸（E E），丝氨酸），丝氨酸（S S），及苏氨酸（），及苏氨酸（T T）残基）残基) )的的4040个个aaaa残基组成的结构域，简残基组成的结构域，简称称PESTPEST序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性 。 PEST PEST 样序列中样序列中3 3 个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将3 3个赖氨酰残基都进行突变，个赖氨酰残基都进行突变，ste3p ste3p 的泛素化和胞吞会严重受损。的泛素化和胞吞会严重受损。 10CyclinsCyclins降解主

12、要是泛素降解主要是泛素- -蛋白酶体进行泛素化降解蛋白酶体进行泛素化降解 细胞增殖异常细胞增殖异常泛素泛素蛋白质蛋白质降解的蛋白质降解的蛋白质SUMO1112【CDKCDK1 1活化启动活化启动cell cyclecell cycle】CDKCDK1 1活化活化CyclinCyclin与与CDKCDK1 1结合、磷酸化结合、磷酸化CAKCAK对对CDKCDK1 1活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化Cell cycleCell cycle CDKsCDKs家族家族CDKsCDKs是一组丝氨酸是一组丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶。称为苏氨酸蛋白激酶。称为CDKCDK1919。细胞增殖异常细胞增殖异常Th

13、r14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDK activation kinasekinase CAK） 13细胞增殖异常细胞增殖异常 【CDKsCDKs活化部位与抑制部位】活化部位与抑制部位】CAKCAK对对对对CDK1CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。活化部位（活化部位（CDKCDK1 1ThrThr161161）磷酸化）磷酸化抑制部位（抑制部位（CDKCDK1 1ThrThr1414、TyrTyr1515）去磷酸化依赖）

14、去磷酸化依赖P80P80cdc25酶作用酶作用CDKCDK2 2与与cyclin Ecyclin E和和A A结合后结合后 识别染色体识别染色体ARS ARS 促进促进S S期期CDKCDK1 1与与cyclin Bcyclin B1 1结合结合( (Maturation promoting factor,MPFMaturation promoting factor,MPF) ) 启动启动MM期期CDKCDK1 1与与cyclin Acyclin A结合结合 启动启动GG2 2期期磷酸酶P80cdc25 【CDKCDK活化与调控细胞周期】活化与调控细胞周期】 CDKCDK2 2与与cyclin

15、 Ecyclin E结合，结合， CDK CDK4 4、CDKCDK6 6与与cyclin Dcyclin D1 1、D D2 2、D D3 3结合结合 pRb pRb磷酸化磷酸化 游离游离E2FE2F释放释放 启动启动G1G1期期 DNA DNA合成合成 启动启动S S期期14【抑制途径】【抑制途径】 CDIs CDIs通过直接结合通过直接结合CDK-cyclinCDK-cyclin复复合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制CDKCDK的激酶活性。的激酶活性。 P16 P16INK4aINK4a通过结合通过结合CDKCDK4 4单体，单体，阻断它与阻断它与cyclinscycl

16、ins的结合。的结合。 CDICDI：复合物：复合物CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。Ink4Ink4：P16P16INK4aINK4a、P15P15INK4bINK4b、P18P18INK4cINK4c和和P19P19INK4d INK4d CDKCDK4 4、CDKCDK6 6Cip/KipCip/Kip：p21p21CiplCipl、P27P27Kip1Kip1和和P57P57Kip1Kip1 CDKCDK2 2细胞增殖异常细胞增殖异常 癌基因与抑癌基因15【Check mechanismCheck mechanism】 P53P53 ：能与：能与DNADN

17、A损伤部位结合的损伤部位结合的AMTAMT磷酸化磷酸化P53P53，磷酸化，磷酸化P53P53上调上调 p21 p21CiplCipl基因的转基因的转录，录，P21P21CiplCipl能与多种能与多种 CDK-cyclin CDK-cyclin复合物结合，复合物结合，抑制抑制CDKsCDKs的激活，阻滞的激活，阻滞GG1 1/S/S的过渡，为的过渡，为DNADNA修复提供足够时间。修复提供足够时间。 Cdc25 Cdc25：负责：负责GG2 2期处检查。期处检查。 细胞周期检查点（细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle

18、） 细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制检测点（检测点（CheckpointCheckpoint）。）。 DNA DNA 损伤检查点损伤检查点 GG1 1/S/S Checkpoint Checkpoint DNA DNA复制检查点复制检查点 S/GS/G2 2 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 GG2 2/M/M 细胞增殖异常细胞增殖异常16细胞增殖异常细胞增殖异常17 抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-） 可可可可以以以以下下下下调调调调cyclincyclin和和和和CDKCDK4 4的的的的表表表表达达达达和和和和促促促促进进进进P21P21waflwafl、P27P27kiplki

19、pl和和和和P15P15ink4bink4b等等等等CDICDI产生，使细胞阻滞在产生，使细胞阻滞在产生，使细胞阻滞在产生，使细胞阻滞在GG1 1期。期。期。期。 细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备 能能能能使使使使P16P16INK4aINK4a和和和和P15P15INK4bINK4b增增增增加加加加，并并并并均均均均能能能能抑抑抑抑制制制制Cyclin Cyclin D-CDKD-CDK4/64/6复复复复合合合合物物物物的功能，细胞阻滞的功能，细胞阻滞的功能，细胞阻滞的功能，细胞阻滞GG1 1期。期。期。期。 pRb E2F 2. 2. 细细胞胞外外信信号号的的调调控控（Regulat

20、ion Regulation of of extracellular extracellular signalssignals） GG1 1期期存存在在一一个个“ “限限定定点点” ”（restriction restriction pointpoint），它它决决定定细胞是否进入周期。细胞是否进入周期。 这这“ “限定点限定点” ”主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。 刺激信号（生长因子刺激信号（生长因子 ）细胞增殖异常细胞增殖异常（EGF、IGF、IL）18细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常增殖异常 分化异常分化异常 增殖分化异常增殖分化异常再生障碍

21、性贫血再生障碍性贫血 肥胖症肥胖症 恶性肿瘤恶性肿瘤白癜风白癜风 遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病 银屑病银屑病前列腺肥大前列腺肥大 肌营养不良肌营养不良 畸胎瘤畸胎瘤动脉粥样硬化动脉粥样硬化 先天畸形先天畸形家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 X- X-连锁连锁- -球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症 高高IgMIgM血症血症细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle & diseasesAbnormal cell cycle & diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控

22、异常。【Deregulation of cell cycleDeregulation of cell cycle】 细胞周期的驱动失控（细胞周期的驱动失控（CyclinCyclin、CDKCDK和和CDICDI表达异常）表达异常） 监控（检查）机制受损（监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint The impairment of checkpoint systemsystem）细胞增殖异常细胞增殖异常19恶性肿瘤细胞增殖异常机制细胞增殖异常机制20 1 1细胞周期驱动机制失控细胞周期驱动机制失控 CyclinsCyclins的过表达（的过表达（Over e

23、xpression of cyclins） 肿瘤的发生与肿瘤的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。）过量表达有关。 【Cyclin DCyclin D1 1（Bcl-1Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）过表达原因】（原癌基因） 基因扩增（基因扩增（Cyclin DCyclin D1 1过表达的主要机制）过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin DCyclin D1 1基因扩增过度。基因扩增过度。细胞增殖异常细胞增殖异常染色体倒位（染色体倒位（Chromosome inversion）Cyclin DCyclin D1 1基因倒

24、位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D Cyclin D1 1蛋白合成蛋白合成 染色体易位（染色体易位（Chromosome translocationChromosome translocation) ) 甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位易位 Cyclin D Cyclin D1 1受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响 Cyclin D Cyclin D1 1表达表达 （p15:q13p15:q13）21 CDK CDK 表达异常表达异常主要见于主要见于

25、CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达。过表达。CDKCDK4 4+ cyclin D+ cyclin D结合结合 CDK CDK4 4/cyclin D CDKs/cyclin D CDKs表达表达 pRb pRb pRb pRb磷酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度 E2F G E2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速【Cyclin DCyclin D过表达致肿瘤机制】过表达致肿瘤机制】Cyclin DCyclin D过表达过表达 + + 生长因子生长因子 CDKs CDKs瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常基因突变基因

26、突变Cyclin DCyclin D1 1 T T286286突变突变 Cyclin D Cyclin D1 1泛素化受阻泛素化受阻 Cyclin D Cyclin D1 1 可能22细胞增殖异常细胞增殖异常 CDI CDI表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现肿瘤细胞中常出现CDICDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 InK4InK4失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因】基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。 【MechanismMechanism】

27、 p16 p16 InK4 InK4基因表达基因表达 CDK CDK4 4与与cyclin Dcyclin D结合结合 细胞周期处在细胞周期处在“ “易于易于” ”被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能23细胞增殖异常细胞增殖异常正常正常正常正常 【MechanismMechanism】 p53p53基因突变基因突变 P21 P21cip1cip1转录转录 DNA DNA受损细胞增殖受损细胞增殖 Kip/CipKip/Cip含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/CipDeficient expression of Kip/Cip） P21

28、P21ciplcipl功能功能 cyclins/CDKs cyclins/CDKs活性活性 细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA） 阻滞阻滞DNADNA复制复制 2. 2. 细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system)(Impairment of checkpoint system) 主要原因：主要原因：GG1 1/S/S、GG2 2/M/M检查点异常检查点异常 失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色

29、体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等） 24表表 人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点 肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点肺癌肺癌 56 157 56 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定结肠癌结肠癌 50 175 50 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝细胞癌 45 249 45 249食道癌食道癌 45 45 不确定不确定 胶质癌胶质癌 25 175 25 175、248248卵巢癌卵巢癌 44 27

30、3 44 273 乳腺癌乳腺癌 22 175 22 175、248248、273273胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌 22 248 22 248皮肤癌皮肤癌 44 248 44 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌 13 248 13 248、273273胃癌胃癌 41 41 不确定不确定 白血病白血病 12 175 12 175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌 7 273 7 273膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定细胞增殖异常细胞增殖异常25 G G2 2/M

31、/M 交界处失察交界处失察 G G2 2/M/M交界处交界处 DNA DNA双链断裂双链断裂 激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进入MM期期 诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复 失去失去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失细胞增殖异常细胞增殖异常26原发性血小板增多症（PT） 临床症状：临床症状：临床症状：临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾

32、病。伴有血 小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性 出血及血栓形成。出血及血栓形成。出血及血栓形成。出血及血栓形成。 病因与机制：病因与机制：病因与机制：病因与机制：X X染色体遗传、染色体遗传、染色体遗传、染色体遗传、TGF-TGF- 减少、减少、减少、减少、辅助细胞缺乏等。辅助细胞缺乏等。辅助细胞缺乏等。辅助细胞缺乏等。良性前列腺增生 病因与机制：细胞凋亡出现下降，增殖不变，导致良性前列病因与机制：细胞凋亡出现下降，增殖不变，导致良性前列病因与机制：细胞凋亡出现

33、下降，增殖不变，导致良性前列病因与机制：细胞凋亡出现下降，增殖不变，导致良性前列 腺增生。腺增生。腺增生。腺增生。银屑病 病因与机制：表皮生长因子受体的增加和病因与机制：表皮生长因子受体的增加和病因与机制：表皮生长因子受体的增加和病因与机制：表皮生长因子受体的增加和 受体的减少是引起受体的减少是引起受体的减少是引起受体的减少是引起 表皮细胞增长过快的原因。表皮细胞增长过快的原因。表皮细胞增长过快的原因。表皮细胞增长过快的原因。27凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、CaspasesCaspases激活激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞悉尼悉尼 布雷

34、诺布雷诺尔尔罗伯特罗伯特 霍维霍维茨茨约翰约翰 苏尔斯苏尔斯顿顿2002200220022002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程( (The process of apoptosis) )+ +cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺死亡信号死亡信号凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 一、细胞凋亡的过程与调控一、细胞凋亡的过程与调控（Process & regulation of ce

35、ll apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常28 凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触 胞膜空泡化胞膜空泡化（BlebbingBlebbing） 细胞固缩（细胞固缩（CondensationCondensation）、核固缩和发芽）、核固缩和发芽 凋亡小体（凋亡小体（Apoptotic bodyApoptotic body）凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜)APLAPLApoptosisApoptosis 1. 1. 形态学改变形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis）凋亡时细胞的主

36、要变化凋亡时细胞的主要变化（Features Features of apoptosis cellsof apoptosis cells）细胞凋亡异常细胞凋亡异常29 内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性ZnZn2+2+抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性 DNADNA片段化（片段化（DNA ladding patternDNA ladding pattern） 激活核酸内切酶激活核酸内切酶 核小体连接区发生核小体连接区发生DNADNA降解，降解， 寡核小体片段（寡核小体片段（160160200bp200bp的倍数）的

37、倍数） 钙超载钙超载（Calcium overloadCalcium overload）CaCa2+2+载体载体A23187 BA23187 B淋巴细胞内淋巴细胞内CaCa2+2+ 诱导诱导B B细胞凋亡细胞凋亡（CaCa2+2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色） 2. 2. 生化生化改变改变（The biochemical characteristics of apoptosisThe biochemical characteristics of apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常 细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspasec

38、aspase激活、激活、PKCPKC活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）30 The mainly induced factors of apoptosisThe mainly induced factors of apoptosis TableTable：Influence of factors of apoptosisInfluence of factors of apoptosis 诱导性因素（诱导性因素（InducersInducers） 抑制性因素（抑制性因素（InhibitorsInhibitors）理化因素理化因素 射线、高温、强酸、射线、高温、强酸、 细胞因子细胞因子 IL-2

39、IL-2、NGFNGF等等 强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药 激素激素 ACTH ACTH、睾丸酮、雌激素、睾丸酮、雌激素激素和因子激素和因子 糖皮质激素、糖皮质激素、TNF TNF 其它其它 Zn Zn2+2+、苯巴比妥、半胱氨、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素免疫性因素 CTL CTL分泌的粒酶分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、EBVEBV、病原体因素病原体因素 HIV HIV、HCV HCV 牛痘、牛痘、病毒、中性氨基酸病毒、中性氨基酸 细胞凋亡异常细胞凋亡异常311. Concept, Classification, Construction of Caspases1. Con

40、cept, Classification, Construction of Caspases 概念概念CaspaseCaspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族，1414个成员个成员(Caspase 1-14)(Caspase 1-14)。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（CaspasesCaspases依赖的依赖的pathwaypathway） CaspaseCaspase信号通路分类信号通路分类 上游（上游（Caspase-8 , -9, -10Caspase-8 , -9, -10）下游（下游（Casp

41、ase -2, -3,-6,-7Caspase -2, -3,-6,-7）（共同通路）（共同通路） Caspase Caspase （Ced-3Ced-3亚家族）亚家族）死亡受体通路死亡受体通路线粒体途径线粒体途径大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体） 结构特点结构特点 Pro-caspase： NH2末端结构域、 20KD亚基、 10KD亚基 剪切32332 2死亡受体通路死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathwayExtrinsic or cytoplasmic pathway） 死亡受体死亡受体 TNFR TNFR、FasFas、DRDR3

42、 3、DRDR4 4、DRDR5 5等等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 通路（通路（pathwaypathway）细胞凋亡异常细胞凋亡异常FSAL FADD FADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细细胞胞凋凋亡亡生长因子、信号、生长因子、信号、FasFas抗体抗体FASFADDFADD（Fas-associated death domainFas-associated

43、death domain）；）； DD DD（death domaindeath domain）；）；DED DED （death effector domaindeath effector domain）。）。DEDDEDDEDDEDDDDDcaspase-10caspase-1034细胞凋亡异常细胞凋亡异常c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein35膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、 mmA

44、paf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c 3 3线粒体途径线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathwayIntrinsic or mitochondrial pathway） CaCa2+2+NONO缺血缺血缺血缺血缺氧缺氧缺氧缺氧活性氧活性氧活性氧活性氧MPTMPT开放开放Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9Caspase-9Caspase-9ATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cCARDCARDapoptosomeapoptosome细胞凋亡异常细胞凋亡

45、异常 AIFAIFcaspase-independent apoptosisPro-Caspase-3Pro-Caspase-3凋凋亡亡Caspase-3Caspase-336Pro-caspase-2Pro-caspase-2caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Pro-caspase-6Caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7Pro-caspase-7caspase-7caspase-7Pro-caspase-9Pro-caspase-9ICAD ICAD （抑制性（抑制性 CAD CAD）CADCAD（ caspase caspase活化活化

46、DNADNA酶）酶）CDACDA进入细胞核内降解进入细胞核内降解DNADNA细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡剪切细胞内结构蛋白剪切细胞内结构蛋白caspase-9caspase-9 4 4Activation of caspase-3Activation of caspase-3（共同通路）（共同通路）( (Effector caspaseEffector caspase) )Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡异常细胞凋亡异常37细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制（Mechanism of ap

47、optosisMechanism of apoptosis ）1 1氧化损伤（氧化损伤（Oxidation damage Oxidation damage ）氧自由基破坏了机体正常的氧化氧自由基破坏了机体正常的氧化/ /还原动态平衡，造成生物大还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。【MechanismMechanism】激活激活p53p53基因、消耗基因、消耗ATPATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内、生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶切酶, ,启动细胞凋亡。启动细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。各种氧化剂

48、、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。2 2钙超载（钙超载（Calcium overloadCalcium overload ）3 3线粒体损伤（线粒体损伤（ Mitochondria damage Mitochondria damage ）细胞凋亡异常细胞凋亡异常38TNF-TNF-、抗、抗CDCD3 3抗体、抗体、TCDDTCDD等等 胞浆胞浆CaCa2+2+ 激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依赖的核酸内切酶，降解依赖的核酸内切酶，降解DNADNA链；链； 激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋

49、亡小体形成；于凋亡小体形成； 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 在在ATPATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNADNA内切酶切内切酶切 割割DNADNA。钙超载引起凋亡机制钙超载引起凋亡机制细胞凋亡细胞凋亡异常细胞凋亡异常39细胞凋亡的调控机制细胞凋亡的调控机制表表 细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因 功能功能 基因基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-X Bcl-2 Bcl-XL L、A1/Bfl-1A1/Bfl-1、Bcl-wBcl-w、Bcl-GBcl-G和和Mcl

50、-1Mcl-1等等促凋亡基因促凋亡基因 P53 P53、BaxBax、BadBad、BakBak、BidBid、BimBim、BikBik、BokBok、 Bcl-B Bcl-B、Bcl-XsBcl-Xs、KrkKrk、MtdMtd、Nip3Nip3、NixNix、NoxaNoxa等等双向调控基因双向调控基因 c-myc c-myc、BelxBelx【调控基因】【调控基因】细胞凋亡异常细胞凋亡异常（Regulated mechanism of apoptosisRegulated mechanism of apoptosis）40Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2（Bcl-XBcl-XL L）

51、能够抑制线粒体）能够抑制线粒体MPTMPT开放，开放，Cyt.c Cyt.c 、AIFAIF释放释放 Bcl-2Bcl-2也能特异地结合细胞色素也能特异地结合细胞色素C C Bcl-2 Bcl-2能够结合和灭活能够结合和灭活Apaf-1Apaf-1，阻断对，阻断对caspase-9caspase-9活化活化CaspaseCaspase抑制剂抑制剂1 1Bcl-2Bcl-2基因家族基因家族（Bcl-2 Family & regulating functionsBcl-2 Family & regulating functions）细胞凋亡异常细胞凋亡异常CARDCARDMPTMPT开放开放膜通透

52、性膜通透性 、线粒体肿胀、线粒体肿胀、mmCyt.cCyt.cATPATPApaf-1Apaf-1+ +Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9apoptosomeapoptosome AIF AIFCaspase-9Caspase-9Pro-Caspase-3Pro-Caspase-3Caspase-3Caspase-3凋凋亡亡caspase-independent apoptosis41【促凋亡机制】【促凋亡机制】 P53P53通过与通过与Bcl-2Bcl-2基因相互作用，

53、下调基因相互作用，下调Bcl-2Bcl-2的表达。的表达。 P53P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 P53P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（BaxBax、NOXANOXA、 PUMA PUMA）表）表 达，并触发细胞色素达，并触发细胞色素C C释放和释放和caspasecaspase活化。活化。 P53P53诱导死亡受体诱导死亡受体FasFas表达。表达。 P53P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。能使死亡受体再定位于细胞膜上。 2 2p p5353基因（抑癌基因）基因（抑癌基因） As As

54、 a a transcription transcription factor, factor, p53 p53 regulates regulates downstream downstream genes genes important important in in cell cell cycle cycle arrest, arrest, DNA DNA repair, repair, and and apoptosis. apoptosis. After After DNA DNA damage, damage, p53 p53 holds holds the the cell ce

55、ll at at a a checkpoint checkpoint until until the the damage damage is repaired. If the damage is irreversible, apoptosis is triggered.is repaired. If the damage is irreversible, apoptosis is triggered.细胞凋亡异常细胞凋亡异常42 表：表： 与细胞凋亡异常相关的疾病与细胞凋亡异常相关的疾病 凋亡不足凋亡不足 凋亡过度凋亡过度肿瘤肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异

56、常发育异常 气管气管- -食管瘘、房（室）间隙缺食管瘘、房（室）间隙缺 、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、损、唇（腭）裂、短肢畸形、 列腺癌等列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等尿道下裂以及多囊肾等发育异常发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS Alsheimer CNS Alsheimer病、病、Parkinson Parkinson 病、病、 窄或闭锁、动脉导管未闭、两窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性肌萎缩性侧索硬化症、色素性 性畸形、甲状舌骨囊肿等性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早

57、老视网膜病，脊肌肉萎缩、早老免疫系统免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆性痴呆 风湿性关节炎、桥本甲状腺炎风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统免疫系统 免疫缺陷病、免疫缺陷病、AIDS AIDS 、多发性的硬化症等、多发性的硬化症等 细胞凋亡异常细胞凋亡异常三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病三、细胞凋亡异常和疾病（Diseases associated to apoptosis deregulationDiseases associated to apoptosis deregulation）43 bcl-2 bcl-2基因过表

58、达基因过表达85%85%滤泡状和滤泡状和20%20%弥漫性弥漫性B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 染色体染色体t t（14;1814;18）易位）易位 bcl-2 bcl-2基因受到基因受到IgIg基因增强子控制基因增强子控制 肿瘤发生肿瘤发生 细胞凋亡速率细胞凋亡速率 bcl-2 bcl-2基因高表达基因高表达 （乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2Bcl-2高水平表达）高水平表达）存在存在 p p5353基因缺失或突变基因缺失或突变调节调节P53P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常 p

59、p5353表达或功能存在缺陷表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率细胞凋亡速率 肿瘤发生肿瘤发生 （50%50%以上恶性肿瘤中存在以上恶性肿瘤中存在P53P53异常）异常）细胞凋亡不足细胞凋亡不足（Apoptosis inhibitionApoptosis inhibition）1. 1. 肿瘤肿瘤（TumorTumor）细胞凋亡异常细胞凋亡异常44细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。 异常融合蛋白异常融合蛋白慢性髓细胞性白血病（慢性髓细胞性白血病（CMLCML） 染色体易位染色体易位t (9t (9；22)( Ph

60、22)( Ph染色体染色体) ) Bcr-abl Bcr-abl融合基因融合基因 NF- NF- B B活化、活化、细胞凋亡速率细胞凋亡速率 表达和产生表达和产生p210p210 Bcr-abl Bcr-abl蛋白质蛋白质 CML CML髓系祖细胞的克隆扩增髓系祖细胞的克隆扩增 肿瘤发生肿瘤发生 存在存在 病毒的癌基因病毒的癌基因HBVHBV编码的编码的HBHBX X是是Caspase-3Caspase-3的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。的强效抑制物，与肝癌发生密切相关。细胞凋亡异常细胞凋亡异常452 2自身免疫病（自身免疫病（Autoimmune diseasesAutoimmune di

61、seases）针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡过度细胞凋亡过度（Apoptosis excessApoptosis excess）1. 1.心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 特点特点缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； 机制机制氧化应激、氧化应激、FasRFasR通路、通路、p53p53基因的转录增加。基因的转录增加。46Thanks47