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1、NSCLC的抗血管生成治疗亘古弥新声明本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。针对肿瘤血管的研究已经跨越了近半个世纪1.Senger,D.R.etal.Science219,983985(1983);2.FerraraNetal.NatRevDrugDiscov.2016Jun;15(6):385-403.1983：Senger等发现 VPF （即VEGFA）1971：Folkman首次提出“抗血管生成”假说肿瘤血管生成贯穿了肿瘤发生与进展的始终VEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGF
2、VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinKerkarSPetal.CancerRes.2012.72(13);312530.HanahanD,etal.CancerCell2012.21:309322.1.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphi
3、a,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;7.Melnyk,etal.JUrol1999肿瘤持续需要新生血管来维持其生长肿瘤血管参与了肿瘤形成与进展的多个环节4针对血管生成通路的相关药物1.FerraraNetal.NatRevDrugDiscov.2016Jun;15(6):385-403;2.WYe.DevCell.2016Apr18;37(2):114-25.肺癌：贝伐珠单抗，FDAEMA&C
4、FDA，一线雷莫芦单抗，FDA，二线尼达尼布，EMA，腺癌二线安罗替尼，CFDA,三线化疗时代的抗血管生成治疗Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599：贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC06121824304.56.21.00.80.60.40.20PFS贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇10987654321006121824 303642OSHR=0.79(0.670.92)P=0.00312.310.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇PFS主要终点：OS贝伐联合卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇PORR35%15%0.001初治的IIIB,IV期或复发非鳞癌NSCLC
5、n=878贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇3周方案,n=4346个周期进展紫杉醇/卡铂3周方案n=4441:1进展贝伐珠单抗单药R2006年10月，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC的一线治疗OS首次延长至1年以上，显著改善ORR/PFS/OS贝伐珠单抗联合化疗是中国晚期肺癌患者的一线标准治疗1.ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204;2.2014APLCCAbstract0057BEYOND研究EGFR野生型患者分析：贝伐珠单抗显著改善野生型患者PFS及OSBEYOND研究：显著延长晚期一线NSCLC患者P
6、FS及OS贝伐珠单抗联合化疗：亚裔/中国患者获益更显著贝伐珠单抗显著提高ORR亚裔更突出贝伐珠单抗显著延长PFS/OS：疗效确切、一致性好，亚裔获益更多ORR1.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.3.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11:733-740.4.LynchTJ,etal.JThoracOncol2014;9:1332-1339.5.MokTS,etal.AsiaPacJClinOncol2011;7(Suppl2):4-12.6
7、.TsaiCM,etal.JThoracOncol2011;6:1092-1097.7.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.8.ZhouCC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.国内外指南一致推荐贝伐珠单抗的一线及维持使用真实世界数据:贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类BagleySJ,etal.ASCO2018LiX,etal.ASCO2018*排除驱动基因阳性的患者贝伐珠单抗联合培美曲塞与铂类可带来更多的获益，且中国人获益优于欧美HR 0.80 OSPFSBM患者（N=84）无BM患者（N=331）3-4级AE32（
8、38.1%）116（35.0%）和贝伐珠单抗相关的3-4级AE11（13.1%）32（9.7%）SAE25（29.8%）106（32.0%）和贝伐珠单抗相关的SAE11（13.1%）40（12.1%）疗效真实世界数据: 贝伐珠单抗应用于伴脑转移患者法国多中心前瞻性队列研究JBennouna,etal.Oncology2018;94:5564安全性BM患者(N=84)无BM患者(N=323)Logrank检验p值中位PFS，月(95%CI)6.5(5.7；8.1)6.9(5.9；7.6)0.57BM患者(N=84)无BM患者(N=323)Logrank检验p值中位OS，月(95%CI)14.5(
9、10.0;-)12.5(10.1;14.7)0.33贝伐珠单抗治疗有和无BM患者的疗效和安全性相似真实世界数据:贝伐珠单抗应用于老年患者美国SEER数据库年龄 (岁)经调整的生存统计贝伐珠单抗+紫杉醇卡铂紫杉醇卡铂P值6574患者数量, n366648-中位OS, 月 (95% CI)10.8 (9.9211.68)9.3 (8.4810.16)0.018生存率, % (95% CI) 1年生存率45.1 (40.2750.53)39.6 (36.0243.55)0.103 2年生存率18.1 (14.4822.49)21.1 (18.1524.45)75患者数量, n226466-中位OS,
10、 月 (95% CI)10.1 (8.3011.81)7.3 (6.628.01)0.019生存率, % (95% CI) 1年生存率43.8 (37.6350.96)34.7 (30.6239.26)0.036 2年生存率18.9 (14.2824.89)17.8 (14.6821.65)贝伐珠单抗治疗老年患者也可带来OS获益Langer,etal.LungCancer2014真实世界数据: 贝伐珠单抗维持治疗美国社区医院数据库*BTP:bevacizumabmonotherapytoprogression60例患者接受多种一线化疗方案2006.7.1至2008.7.30晚期非鳞NSCLC并
11、接受一线贝伐珠单抗治疗N=498N=438N=417No-BTP*组N=249BTP*组N=15421例患者单药贝伐珠单抗治疗14例患者末次化疗进展30天内死亡N=403TheOncologist2011;16:486496PFSBTP组，中位PFS10.3个月No-BTP组，中位PFS6.5个月Log-rankp0.0016.510.3OSBTP组，中位OS10.2个月No-BTP组，中位OS20.9个月Log-rankp0.00110.220.9贝伐珠单抗维持治疗，显著改善PFS及OS靶向治疗时代的抗血管生成治疗肿瘤细胞在正常和缺氧的情况下均可通过EGFR促进VEGF的转录肿瘤细胞通过干预
12、血管内皮细胞的EGFR上调VEGF/VEGFR1/VEGFR2信号通路EGFR信号通路参与肿瘤血管生成的调控A.K.Larsenetal./Pharmacology&Therapeutics131(2011)8090VEGF参与了EGFR抑制剂耐药的产生EGFR抑制剂耐药细胞系(R1-R5)相比原始细胞系的VEGF表达更高VEGF表达更高的肿瘤组织对EGFR抑制剂的敏感性更差Viloria-PetitA,etal.CancerRes2001VEGF参与了EGFR抑制剂耐药的产生Naumovetal.Clinical Cancer Research,2009.NSCLC小鼠移植模型经厄洛替尼治疗
13、后人类与小鼠VEGF的mRNA水平均升高厄洛替尼耐药肿瘤对贝伐珠单抗+厄洛替尼敏感厄洛替尼贝伐珠单抗+厄洛替尼既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄20岁ECOG PS 0-1无脑转移N=150厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75厄洛替尼 150mg qdN=75 R1:1PDPDTakashiSeto,etal.LancetOncol2014贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC显著延长PFS0贝伐珠单抗+厄洛替尼（n=75）厄洛替尼（n=77）126182
14、49.716.0PFS0.80.60.40.21.0时间（月）06.3个月HR0.54（0.36-0.79）Log-rankp=0.00152016年6月，欧盟批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR+的晚期非鳞NSCLC的一线治疗YamamotoN,etal.ASCO2018贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC的中位OS接近4年本次报道为事后分析，仅更新了75例(49%)患者的生存数据，期待3期研究的OS数据A+TT5年OS率41%35%数据截止日期：2017年10月31日贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC的首个III期研究(日本)R R未接受过化
15、疗非鳞状细胞NSCLCPS0-2IIIB/IV期或术后复发EGFR敏感突变*Exon19缺失Exon21L858R无症状脑转移 BE联合贝伐珠单抗15mg/kgq3w厄洛替尼150mgqd(n = 107)E 单药厄洛替尼150mgqd(n = 107)*排除T790M分层因素性别临床分期吸烟状态EGFR 突变类型主要研究终点PFS (RECIST v1.1, 独立评审)次要研究终点OS,肿瘤缓解(RR,DCR),缓解持续时间(DR),安全性,生活质量NaokiFuruya,etal.ASCO2018主要研究终点：独立评审的PFS时间(月)PFS概率BEBEE E13.313.316.916.
16、9中位随访时间个月BEE中位PFS(月)16.913.3HR0.605(95%CI:0.417-0.877)P值*0.01573*log-rank检验,双侧*显著水平中期分析：117例事件FuruyaN,etal.ASCO2018AbstractNo.9006结果与JO25567一致，很好的重复了II期结果 nBE EHR (95CI)性别男性41391.06(0.58-1.94)女性71730.45(0.28-0.73)年龄7592890.61(0.41-0.91)7520230.54(0.19-1.57)ECOGPS064680.63(0.38-1.03)148420.63(0.35-1.
17、11)202-吸烟状态从不吸烟65640.54(0.33-0.90)既往少量吸烟672.94(0.30-28.5)其他吸烟者41410.63(0.35-1.11)分期IIIB880.26(0.05-1.29)IV82840.74(0.49-1.11)Postoperativerecurrence22200.40(0.14-1.18)EGFR突变21外显子L858R56570.57(0.33-0.97)19外显子缺失56550.69(0.41-1.16)贝伐珠单抗联合厄洛替尼的PFS获益在各亚组保持一致0.1250.250.512480.1250.250.51248倾向于BE倾向于EFuruya
18、N,etal.ASCO2018AbstractNo.9006所有级3级或以上BE(n=112)E(n=114)BE(n=112)E(n=114)皮疹98(87.5)99(86.8)23(20.5)24(21.1)腹泻53(47.3)47(41.2)6(5.4)2(1.8)高血压51 (45.5)*10(8.8)25 (22.3)*0(0)蛋白尿36 (32.1)*3(2.6)8 (7.1)*0(0)肝功能异常30(26.8)34(29.8)9(8.0)6(5.3)肺出血(PH)2(1.8)0(0)0(0)0(0)出血 (排除PH)28 (25.0)*3(2.6)2(1.8)1(0.9)栓塞2(
19、1.8)6(5.3)1(0.9)1(0.9)间质性肺病0 (0)5(4.4)0(0)0(0)* P 0.001 * P FuruyaN,etal.ASCO2018AbstractNo.9006贝伐珠单抗联合厄洛替尼的安全性可预期可管理未观察的AE导致的死亡贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR+晚期NSCLC的III期研究(ARTEMIS，中国)PDPDn=310随机1:1主要研究终点: PFS(IRC)未接受过化疗的IIIb/IV期或术后复发的非鳞NSCLCEGFRMut+(外显子19del或L858R)T790M-PS01次要研究次要研究终点点: OS,ORR,DCR,safety,QoL
20、厄洛替尼150mg/day贝伐珠单抗15mg/kgq3w+厄洛替尼150mg/day初步研究结果将在今年公布贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐药机制有待探索一代EGFR-TKI发生耐药的机制50%为继发性T790M突变贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能对原发性T790M突变的疗效更好Rosell,etal.LancetRespirMed2017贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性I期研究结果YuHA,etal.ASCO2017,AbstractNo.9033.不良事件1级2级3级总计皮疹47%(10)5%(1)-52%(11)高血压-24%(5)19%(4)43%(9)血小板减少症38%(8)-38%(8)疲乏38
21、%(8)-38%(8)腹泻28%(6)5%(1)-33%(7)皮肤干燥24%(5)5%(1)-29%(6)粘膜炎14%(3)10%(2)-24%(5)关节痛19%(4)-19%(4)恶心14%(3)5%(1)-19%(4)鼻出血19%(4)-19%(4)鼻塞14%(3)-14%(3)蛋白尿5%(1)9%(2)-14%(3)甲沟炎9%(2)5%(1)-14%(3)0-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100目标病灶改变幅度（%）在17例可评估的患者中对疗效进行了评价（2次影像学评价）76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解血管生成与其他分子通路的相互作用靶向VEGF通路的
22、治疗影响内皮细胞及肿瘤微环境中其他成份的功能同时，由于肿瘤血管生成的过程需要多种细胞类型的参与，因此受到多种因素调控血管生成与多种分子通路存在交互作用WeisSM,etal.NatMed.2011Nov7;17(11):1359-70.贝伐珠单抗联合其他靶向药物的研究临床研究编号联合策略研究分期人群NCT01496742贝伐珠单抗/紫杉醇铂类Onartuzumab（MetMAb）II期NSCLC，一线NCT02946359贝伐珠单抗克唑替尼II期ALK/ROS1/MET+ 晚期NSCLC，一线NCT02521051贝伐珠单抗AlectinibI/II期ALK+ NSCLC，一线NCT01493
23、843贝伐珠单抗/紫杉醇/卡铂+ GDC-0941II期晚期或复发NSCLC，一线NCT01251926贝伐珠单抗EZN-2208（拓扑异构酶 I抑制剂）I期复发实体瘤NCT00811993贝伐珠单抗/化疗R1507（IGF1R抑制剂）I期晚期实体瘤*仅包括肺癌相关研究免疫治疗时代的抗血管生成治疗抗血管生成与抗血管生成与checkpoint抑制抑制剂共同作用于共同作用于肿瘤微瘤微环境境HuangY,etal.NatRevImmunol.2018;18(3):195-203.KhanKA,etal.NatRevClinOncol.2018.肿瘤血管异常促进免疫抑制免疫血管调节环路血管灌注异常和通
24、透性增高促进组织乏氧、乳酸增多和坏死，激活免疫抑制，抑制效应T细胞功能抗血管生管药物通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制，可以增强效应免疫细胞浸润。贝伐珠单抗联合Atezolizumab的原理MDSC,myeloid-derivedsuppressorcell;Treg,regulatoryTcell;VEGF,vascularendothelialgrowthfactor1.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;2.Gabrilovich,etal.NatMed1996;3.Gabrilovich,etal.Blood1998;4.Oyama,etal.JImm
25、unol1998;5.Guermonprez,etal.AnnuRevImmunol20026.VilladangosandSchnorrer.NatRevImmunol2007;7.ChenandMellman.Immunity2013;8.Griffioen,etal.Blood1996;9.Griffioen,etal.CancerRes1996;10.Goel,etal.PhysiolRev201111.Motz,etal.NatMed2014;12.Hodi,etal.CancerImmunolRes2014;13.Wallin,etal.NatCommun2016;14.Gabri
26、lovichandNagaraj.NatRevImmunol2009;15.Huang,etal.CancerRes200616.Ko,etal.ClinCancerRes2009;17.Kusmartsev,etal.JImmunol2008;18.Herbst,etal.Nature2014;19.Chen,etal.ClinCancerRes2012;20.ZouandChen.NatRevImmunol2008贝伐珠单抗，降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可模式（重塑微环境）1,7,1417贝伐珠单抗, 通过阻断VE
27、GF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化（抗原识别）17贝伐珠单抗，正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）1,713Atezolizumab，通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能，因为贝伐珠单抗的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强（免疫功能恢复）7,1820贝伐珠单抗联合Atezolizumab的临床前研究Lieuetal.,ESMO,2014.Cloudman melanoma小鼠移植瘤模型MC38 CRC小鼠移植瘤模型抗PD-L1治疗联合抗血管治疗显著增加肿瘤抑制作用抗PD-L1治疗联合抗血管治疗/化疗显著增加肿瘤抑制作用
28、贝伐珠单抗联合PD-L1抑制剂：重塑肿瘤免疫微环境 IMpower150：贝伐珠单抗联合Atezolizumab治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究生存随访A组Atezolizumab 1200mg d1+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期B组Atezolizumab 1200mg d1+贝伐珠单抗 15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期) 21天/周期既往未接受治疗的IV期NSCLC基于RECIST 1.1具有可测量病灶ECOG PS 0-1排除未治疗CNS转移，自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者N=1202C组贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期R
29、Atezolizumab维持Atezolizumab+贝伐珠单抗维持贝伐珠单抗维持ReckM,etal.ESMOIO,2017.主要终点 PFS(研究者评估，RECISTv1.1)，OS次要终点 ORRDOR,andTTR(研究者评估，RECISTv1.1)PFS(IRF，RECISTv1.1)，TIR，TTDPK,biomarkers,DCR,Safety分层因素：性别、PD-L1IHC表达、肝转移2018年5月7日，美国FDA授予atezolizumab联合贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂疗法一线治疗晚期NSCLC优先审评资格贝伐珠伐珠单抗抗联合免疫治合免疫治疗延延长野生型患者的野生型患者的PFS
30、提高提高ORR数据截止日期：2018年1月22日研究者评估ITT-WT的PFS与ORR（B组vsC组）SocinskiMA,etal.ASCO,2018.HRa, 0.59 (95% CI: 0.50, 0.70)PbMedian follow-up: 20 moTime (months)中位个月中位个月(95%CI:7.7,9.8)中位中位6.8 个月个月(95%CI:6.0,7.1)进展风险下降41%CR/PR: 1%/47%CR/PR: 4%/60%ORR: 48%ORR: 64%ITT-WTCRPRb)b-22.1)B组:atezo+bev+CPC组:bev+CP中位DOR(范围),月
31、贝伐珠伐珠单抗抗联合免疫和化合免疫和化疗显著延著延长野生型患者的野生型患者的OS总生存(%)时间(月)中位19.2个月(95%CI:17.0,23.8)中位14.7个月(95%CI:13.3,16.9)SocinskiMA,etal.ASCO,2018.数据截止日期：2018年1月22日ITT-WT的OS（B组vsC组）HRa,0.78(95%CI:0.64,0.96)P死亡风险降低22%时点OS率,%ArmB:atezo+bev+CPArmC:bev+CP12个月67%61%18个月53%41%24个月43%34%贝伐珠单抗联合免疫和化疗的安全性可预期可耐受发生率，n(%)ArmA:Atez
32、o+CP(n=400)ArmB:Atezo+bev+CP(n=393)ArmC:Bev+CP(n=394)中位给药剂次（范围），nAtezolizumab10（1-43）12（1-44）NA贝伐珠单抗NA10（1-44）8（1-38）治疗相关AEa377（94%）370（94%）377（96%）3-4级172（43%）223（57%）191（49%）5级b4（1%）11（3%）9（2%）严重AE157（39%）174（44%）135（34%）导致停药的AE53（13%）133（34%）98（25%）任何组5例发生的免疫相关AEc所有级别3-4级所有级别3-4级所有级别3-4级皮疹119（30%
33、）14（4%）117（30%）9（2%）53（14%）2（1%）肝炎d42（11%）12（3%）54（14%）20（5%）29（7%）3（1%）实验室异常36（9%）10（3%）48（12%）18（5%）29（7%）3（1%）甲低34（9%）1（1%）56（14%）1（1%）18（5%）0肺炎d23（6%）8（2%）13（3%）6（2%）5（1%）2（1%）甲亢11（3%）016（4%）1（1%）5（1%）0结肠炎3（1%）2（1%）11（3%）7（2%）2（1%）2（1%）联合治疗的安全谱与各药物单独使用的安全谱类似，无新的安全性信号出现。a与任何研究治疗相关。b包含致死性出血AEs:Arm
34、A：2；ArmB:6;ArmC:3。c采用MedDRAPreferred术语定义的免疫相关AE定义为包含已诊断的免疫状态以及可能代表免疫相关的症状，无论研究者评估原因。d在ArmA，1例患者发生5级机型肝炎，1例患者发生5级ILD。数据截至：2018年1月22日。MarkA,etal.ASCO2018Abs.9002贝伐珠单抗联合Atezo一线治疗RCC亦取得成功Key Eligibility:Treatment-naiveadvancedormetastaticRCCClearcelland/orsarcomatoidhistologyKPS70Tumortissueavailablefor
35、PD-L1stainingR 1:1Atezolizumab 1200 mg IV q3wb +Bevacizumab 15 mg/kg IV q3wbSunitinib 50 mg/day orally (4 wk on, 2 wk off)N = 915Stratification:MSKCCriskscoreLivermetastasesPD-L1ICIHCstatus(1%vs1%)aIII期IMmotion151:研究设计MedianPFS,mo(95%CI)Atezo + Bev11.2 (9.6, 13.3)Sunitinib 8.4 (7.5, 9.7)HR, 0.83 (95
36、% CI: 0.70, 0.97)MedianPFS,mo(95%CI)Atezo + Bev11.2 (8.9, 15.0)Sunitinib 7.7 (6.8, 9.7)HR, 0.74 (95% CI: 0.57, 0.96)P = 0.02RobertMotzer,etal.ASCOGU2018.主要终点:PD-L1阳性人群PFS次要终点:ITT人群PFS贝伐珠单抗联合免疫的多个临床研究正在进行Checkpoint抑制剂肿瘤类型设计状态IDNO.IpilimumabMelanomaPhase2OngoingNCT01950390AtezolizumabSolidtumorsPhase1
37、OngoingNCT01633970NivolumabRCCPhase2OngoingNCT02210117NivolumabNSCLCPhase1OngoingNCT01454102PembrolizumabRCCPhase1b/2OngoingNCT02348008PembrolizumabNSCLCPhase1/2OngoingNCT02039674PembrolizumabHighGradeGliomaPhase1OngoingNCT02313272PembrolizumabGBMPhase2OngoingNCT02337491雷莫芦单抗联合Pembrolizumab的早期探索肿瘤缓解肿瘤缓解随时间变化Herbst,etal.2016ASCO,abstract3056.NCT02443324ORR: 26%DCR: 85%NSCLC24线治疗结果(N=27)总 结贝伐珠单抗与多种机制的抗肿瘤药物具有协同作用，可显著延缓肿瘤进展，延长患者生存贝伐珠单抗联合含铂化疗是晚期非鳞NSCLC患者的一线标准治疗贝伐珠单抗联合厄洛替尼是EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗的新标准贝伐珠单抗联合atezolizumab和化疗为晚期NSCLC患者的治疗提供了更优的治疗选择谢谢
