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1、Powertoaddmore time天津医科大学附属肿瘤医院天津医科大学附属肿瘤医院王长利王长利 教授教授非小细胞肺癌非小细胞肺癌胸外科的治疗选择胸外科的治疗选择本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。内容内容NSCLCNSCLC的手术治疗的手术治疗NSCLCNSCLC术后复发的治疗选择术后复发的治疗选择NSCLCNSCLC术后辅助治疗的探索术后辅助治疗的探索内容内容NSCLCNSCLC的手术治疗的手术治疗NSCLCNSCLC术后复发的治疗选择术后复发的治疗选择NSCLCNSCLC术后辅助治疗的探索术后辅助治疗的探索外
2、科手术是非小细胞肺癌非常重要的治疗措施外科手术是非小细胞肺癌非常重要的治疗措施手术适应证（按卫生部卫生部20112011肺癌诊疗肺癌诊疗规范）规范）：、期和部分a期（T3N1-2M0;T1-2N2M0；T4N0-1M0可完全性切除）非小细胞肺癌经新辅助治疗（化疗或化疗加放疗）后有效的N2期非小细胞肺癌（新辅助治疗能提高手术切除率、减少术后复发率、改善生存期）部分b期非小细胞肺癌（T4N2M0）如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等部分期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查卫生部20
3、11肺癌诊疗规范MetaMeta分析：分析：VATS vs VATS vs 开胸手术开胸手术l纳入研究：纳入研究：20072007年到年到20122012年，对比年，对比VATSVATS和开胸肺叶切除治疗早期和开胸肺叶切除治疗早期NSCLCNSCLC的文献共的文献共2323篇篇全部研究包含全部研究包含44264426例患者资料，其中例患者资料，其中VATSVATS组组24372437例，开胸例，开胸19891989例例lMetaMeta分析结果：分析结果：VATSVATS组在手术时间、术中出血、术后带管时间、术后住院时间和术后并组在手术时间、术中出血、术后带管时间、术后住院时间和术后并发症发生
4、率上优于开胸手术组发症发生率上优于开胸手术组围手术期死亡率围手术期死亡率VATSVATS组和开胸手术组无明显差异组和开胸手术组无明显差异VATSVATS组术后远处转移率低于开胸手术组，局部复发率与开胸手术组相同组术后远处转移率低于开胸手术组，局部复发率与开胸手术组相同VATSVATS组长期生存率优于开胸手术组（组长期生存率优于开胸手术组（p=0.064p=0.064）外科在外科在NSCLCNSCLC治疗中的作用治疗中的作用手术切除可以达到手术切除可以达到100%100%的有效率（的有效率（Response RateResponse Rate）更易更易获取肿瘤标本，建立庞大的标本库和数据库获取肿
5、瘤标本，建立庞大的标本库和数据库应用微创外科技术，帮助肿瘤科、化疗科及放疗科明确诊断应用微创外科技术，帮助肿瘤科、化疗科及放疗科明确诊断微微创创外科外科技术尤其是技术尤其是VATSVATS的应用，改变了患者对肺癌手术的态度，增加的应用，改变了患者对肺癌手术的态度，增加了手术机会，改善了患者的生活质量了手术机会，改善了患者的生活质量外科在外科在辅助和新辅助治疗中占有主导辅助和新辅助治疗中占有主导地位地位树立非小细胞肺癌全程治疗观念，在术后复发的患者的治疗发挥重要作树立非小细胞肺癌全程治疗观念，在术后复发的患者的治疗发挥重要作用用胸外科需要参与多学科综合治疗以及临床多中心研究项目胸外科需要参与多学
6、科综合治疗以及临床多中心研究项目内容内容NSCLCNSCLC的手术治疗的手术治疗NSCLCNSCLC术后复发的治疗选择术后复发的治疗选择NSCLCNSCLC术后辅助治疗的探索术后辅助治疗的探索欧洲胸部肿瘤研究组欧洲胸部肿瘤研究组LungscapeLungscape项目：在切除的非小细胞肺项目：在切除的非小细胞肺癌中临床结果的数据作为基础用于分子相关性分析癌中临床结果的数据作为基础用于分子相关性分析研究背景：研究背景：LungscapeLungscape帮助建立了完全切除帮助建立了完全切除NSCLCNSCLC最大的生物信最大的生物信息库，该信息库具备完整的临床数据，目的在于加速了解生物息库，该信
7、息库具备完整的临床数据，目的在于加速了解生物标志物并且能够将研究转化应用于临床。标志物并且能够将研究转化应用于临床。方法：回顾性地分析了方法：回顾性地分析了24492449个个IAIIIBIAIIIB期完全切除的期完全切除的NSCLCNSCLC患者，患者，来自来自1919个中心，至少随访个中心，至少随访3 3年，必须拥有完整的临床数据。对年，必须拥有完整的临床数据。对于每一个患者进行系统性地数据回顾分析。对无复发生存期于每一个患者进行系统性地数据回顾分析。对无复发生存期(relapse-free survival, RFS)(relapse-free survival, RFS)，复发时间，复
8、发时间(time to (time to relapse, TTR)relapse, TTR)以及总体生存以及总体生存(overall survival,(overall survival, OS)OS)进行总进行总体分析以及亚组分析。体分析以及亚组分析。Peters S. et al. Poster Discussion, Abstract #7514, 2013 ASCO2013 ASCO2013 ASCO患者分期（按患者分期（按AJCCAJCC第第7 7版版TNMTNM分期）分期）Peters S. et al. Poster Discussion, Abstract #7514, 20
9、13 ASCOOSOS分期分期患者数患者数5 5年年OS%OS%IaIa56056069.669.6IbIb64464463.663.6IIaIIa41541551.651.6IIbIIb29229247.747.7IIIaIIIa49949929.029.0IIIbIIIb393913.013.0P0.001P0.001Poster Discussion, Abstract #7514, 2013 ASCOTTRTTR我们依然面临术后复发的问题我们依然面临术后复发的问题分期分期患者数患者数5 5年年TTR%TTR%IaIa56056073.673.6IbIb64464469.869.8IIa
10、IIa41541558.058.0IIbIIb29229253.453.4IIIaIIIa49949929.929.9IIIbIIIb393928.828.8P0.001P0.001Peters S. et al. Poster Discussion, Abstract #7514, 2013 ASCO2013NCCN2013NCCN：术后复发的处理：术后复发的处理局部复发可手术再切除，非孤立性远处转移按照晚期局部复发可手术再切除，非孤立性远处转移按照晚期NSCLCNSCLC治疗治疗复发复发局部复发局部复发可手术切除可手术切除远处转移远处转移非孤立性非孤立性转移结节转移结节治疗后有治疗后有肿瘤
11、扩散肿瘤扩散其他治疗根据有无支气管阻塞、纵隔淋巴结复发、上腔静脉阻塞以及严重的喀血选择包括：激光、支架或者其他手术，内外放疗、光动力疗法、立体定向消融放射治疗（SABR）、同步放化疗、血管内栓塞治疗、上腔静脉支架。孤立性孤立性转移结节转移结节手术再切除手术再切除（推荐）（推荐）外放疗或者外放疗或者SABRSABR或腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌不明确型不明确型腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌不明确型不明确型按照晚期非小细按照晚期非小细胞肺癌的治疗胞肺癌的治疗2013NCCNforNSCLC2013NCCN2013NCCN：晚期非小细胞肺癌，：晚期非小细胞肺癌，EGFREGFR突变检测突变检测第一步第一步晚期
12、晚期腺癌、大细胞癌以及不明确型非小细胞肺癌，推荐行腺癌、大细胞癌以及不明确型非小细胞肺癌，推荐行EGFREGFR突变检突变检测（测（1 1类证据）类证据）2013NCCNforNSCLC理论上所有理论上所有NSCLC NSCLC 患者都需要患者都需要EGFR EGFR 突变检测突变检测EGFREGFR突变患者不能被检测出来突变患者不能被检测出来如果只是对女性不吸烟患者进如果只是对女性不吸烟患者进行检测的话。行检测的话。5 5如果情况不允许，非鳞癌患者如果情况不允许，非鳞癌患者 ( (鳞癌患者突变鳞癌患者突变 率较低率较低) ) 和不吸烟患者需要检测和不吸烟患者需要检测3,43,4 ASCOAS
13、CO1 1ESMOESMO2 2NCCNNCCN3 31.Keedy,etal.JClinOncol2011;2.Peters,etal.AnnOncol2012;3.NCCNv2,20123.Garrido,etal.ClinTranslOncol2012;4.Pirker,etal.JThoracOncol2010;5.DAngelo,etal.JClinOncol2011 权威机构推荐权威机构推荐 EGFREGFR 突变检突变检测作为常规的临床检查测作为常规的临床检查如果情况允许如果情况允许 , ,所有所有NSCLCNSCLC患者都需要患者都需要EGFREGFR突变检测突变检测 外科需要
14、充分发挥获取标本的优势，加强外科需要充分发挥获取标本的优势，加强EGFREGFR检测检测2013NCCN2013NCCN：根据：根据EGFREGFR检测结果选择治疗方式检测结果选择治疗方式EGFR检测（1类证据）突变阳性一线化疗前检测出一线化疗中检测出厄洛替尼（1类证据）化疗结束后使用厄洛替尼或者突变阴性在现有化疗方案上加用厄洛替尼局部治疗WBRT全身性治疗继续使用厄洛替尼进展PS0-1双药化疗(1类)贝伐珠单抗+化疗顺铂/培美曲赛(1类)化疗最佳支持治疗PS2PS3-4肿瘤缓解或稳定维持原有方案直至疾病进展进展二线治疗或维持治疗：贝伐珠单抗(1类)或西妥昔单抗(1类)或培美曲赛(1类)或贝伐
15、珠单抗+培美曲赛或吉西他滨或转换维持治疗：培美曲赛或厄洛替尼或严密观察2013NCCNforNSCLC纳入荟萃分析的六项纳入荟萃分析的六项IIIIII期研究期研究EGFREGFR突变人群使用突变人群使用TKITKI有更好的有更好的PFSPFS研究国家/地区对照组主要终点数据分析人数ORR (%)PFS(月)OS(月)IPASS东亚吉非替尼PFS突变亚组13271.29.521.6紫杉醇/顺铂12947.36.321.9First-SIGNAL韩国吉非替尼OS突变亚组2684.68.430.6吉西他滨/顺铂2637.56.726.5NEJ002日本吉非替尼PFS全组11473.710.830.5
16、紫杉醇/顺铂全组11430.75.423.6W3405日本吉非替尼PFS全组8662.19.230.9多西他赛/顺铂全组8632.26.3NROPTIMAL中国厄洛替尼PFS全组8383.013.1NR吉西他滨/卡铂全组8236.04.6NREURTAC欧洲厄洛替尼PFS全组7755.09.418.9标准含铂两药化疗全组7611.05.214.4Gao G, et al. Int J Cancer 2012; 131:E822-E829.化疗可能降低患者化疗可能降低患者EGFREGFR突变发生率突变发生率264264位位NSCLCNSCLC患者中，化疗前患者中，化疗前EGFREGFR突变的比例
17、是突变的比例是34.5%34.5%，化疗后，化疗后EGFREGFR突突变的比例为变的比例为23.1%23.1%，化疗后，化疗后EGFREGFR突变率呈显著性降低（突变率呈显著性降低（P0.001, P0.001, McNemarMcNemars s检测）检测）Hua Bai, Zhaijie Wang,Keneng Chen etal,J Clin Oncol 2012 30(25):3077-3083.EGFREGFR突变的患者应尽早使用突变的患者应尽早使用TKITKINSCLC患者仍然存在术后复发对于术后复发的NSCLC患者推荐首先进行EGFR突变检测EGFR突变患者使用TKI PFS优于
18、化疗，结果明确化疗可能会影响NSCLC患者的EGFR突变状态，导致患者丧失使用TKI的机会，故应尽早使用TKI厄洛替尼或吉非替尼治疗出现获得性耐药停止厄洛替尼或吉非替尼治疗出现获得性耐药停止TKITKI治治疗后有关疾病爆发的回顾性研究疗后有关疾病爆发的回顾性研究lMSKCC 61MSKCC 61个病人中有个病人中有1414个个 (23%; 95% CI 14-35%)(23%; 95% CI 14-35%)出现疾病出现疾病爆发，中位爆发时间是在停止爆发，中位爆发时间是在停止TKITKI后的第后的第8 8天天 ( (范围范围 3-21)3-21)l通常出现疾病爆发的相关因素包括：通常出现疾病爆发
19、的相关因素包括：短期内原发病灶的进展短期内原发病灶的进展 (p=0.002) (p=0.002)出现胸膜转移出现胸膜转移 (p=0.03)(p=0.03)中枢神经系统转移中枢神经系统转移 (p=0.01)(p=0.01)Clin Cancer Res. 2011 Aug 19. Epub ahead of printChaft JE, Oxnard GR, Sima CS, Miller VA, Kris MG, Riely GJ.疾病爆发的定义：治疗失败后出现和疾病进展相关的住疾病爆发的定义：治疗失败后出现和疾病进展相关的住院治疗或死亡院治疗或死亡结论：伴有EGFR突变的肺癌患者在使用TKI
20、药物治疗出现耐药后立即中止TKI治疗有增加加速疾病进展的临床风险EGFREGFR突变患者，一线治疗疾病进展后，可以考虑继续使用厄洛突变患者，一线治疗疾病进展后，可以考虑继续使用厄洛替尼替尼2013NCCN2013NCCN：EGFREGFR突变阳性进展后可继续使用厄洛替尼突变阳性进展后可继续使用厄洛替尼2013NCCNforNSCLC耐药后继续使用耐药后继续使用TKITKI结合局部治疗结合局部治疗研究设计研究设计l主要终点：主要终点：进展时间进展时间l次要终点：次要终点：转换成全身转换成全身性治疗的时间、性治疗的时间、OSOS（从（从局部治疗开始）局部治疗开始）Helena A. Yu, MD,
21、 etal, J Thorac Oncol. 2013;8: 346351经经厄洛替尼或吉非替厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展尼治疗后进展寡转移（病灶寡转移（病灶55个）个）EGFREGFR突变阳性突变阳性N=18N=18局部治疗局部治疗+TKI+TKI局部治疗包括：放疗进展部位的手术切除（肺、肾上腺）射频消融立体定向发射治疗MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)耐药后继续使用耐药后继续使用TKITKI结合局部治疗结合局部治疗局部治疗局部治疗TotalT
22、otal1818肺肺1515射频消融射频消融2 2立体定向放射治疗立体定向放射治疗1 1放疗放疗1 1肺叶切除肺叶切除7 7楔形切除楔形切除 1 1全肺切除术全肺切除术3 3淋巴结（锁骨上）淋巴结（锁骨上）1 1放疗放疗1 1肾上腺肾上腺2 2肾上腺切除术肾上腺切除术2 21818例患者患者中例患者患者中1111例例接受了手术局部治疗接受了手术局部治疗Helena A. Yu, MD, etal, J Thorac Oncol. 2013;8: 346351中位进展时间中位进展时间1010个月个月Chen, Yuh-Min et al. Journal of Thoracic Oncology
23、, Volume 7(2),February 2012,p 412418中位生存时间达中位生存时间达4141个月个月Helena A. Yu, MD, etal, J Thorac Oncol. 2013;8: 346351MSKCCMSKCC处理处理EGFREGFR突变且突变且EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的路径获得性耐药的路径无症状，缓慢进展，继续使用厄洛替尼直至出现临床症状或疾病加速进展局部治疗对于获得性EGFR-TKI耐药的单发转移患者是一个有用的治疗选择，可继续使用厄洛替尼Helena A. Yu, MD, etal, J Thorac Oncol. 2013;8: 34
24、6351MSKCCMSKCC对对GFRGFR突变且突变且EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的患者的治疗主要基于疾病负担获得性耐药的患者的治疗主要基于疾病负担（尤其是转移部位的数量和位置）以及患者症状（尤其是转移部位的数量和位置）以及患者症状跟随治疗采用即时多点标本检测指导跟随治疗采用即时多点标本检测指导EGFR-TKIEGFR-TKI用药用药一线化疗缓解二线厄洛替尼缓解使用厄洛替尼8个月后出现耐药，双侧肺结增长对化疗无反应，出现骨及肝脏转移停用厄洛替尼8个月后肺结节活检，T790M突变消失再次使用厄洛替尼有反应SequistLV,etal.SciTranslMed.20113(75):
25、75ra26.内容内容NSCLCNSCLC的手术治疗的手术治疗NSCLCNSCLC术后复发的治疗选择术后复发的治疗选择NSCLCNSCLC术后辅助治疗的探索术后辅助治疗的探索LACE LACE LACE LACE - Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation- Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation- Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation- Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation对对5 5项大型术后以顺铂为基础的辅助化疗临床研究的汇总分析项大型术后以顺铂为基础的辅助化疗临床研
26、究的汇总分析研究名称研究名称纳入标准纳入标准化疗方案化疗方案入组病入组病人数人数JBR10pT2pN0 or pT1-2pN1顺铂+长春瑞滨482IALTStage I, II, III顺铂+长春瑞滨或长春花碱或长春地辛或依托泊甙1867ALPIStage I, II, IIIA顺铂+丝裂霉素+长春地辛1088BLTStage I, II, III顺铂+长春地辛或长春瑞滨或丝裂霉素联合异环磷酰胺307ANITAStage I, II, IIIA顺铂+长春瑞滨840Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-3559LACELACELACELACE
27、结果结果结果结果: : : : 生存曲线生存曲线生存曲线生存曲线5 5 5 5年生存绝对获益年生存绝对获益年生存绝对获益年生存绝对获益：5.3%5.3%5.3%5.3%Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-3559在所有在所有在所有在所有NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC辅助化疗阳性的随机临床试验中，辅助化疗阳性的随机临床试验中，辅助化疗阳性的随机临床试验中，辅助化疗阳性的随机临床试验中，4 4 4 4 5 5 5 5年的生存年的生存年的生存年的生存仅改善了仅改善了仅改善了仅改善了4%4%4%4% 14%14%14%14%厄洛替尼获准
28、用于二、三线化疗生物标志物发展史及其与化疗生物标志物发展史及其与化疗生物标志物发展史及其与化疗生物标志物发展史及其与EGFREGFREGFREGFR突变的比较突变的比较突变的比较突变的比较EGFR突变对EGFR-TKI的疗效预测价值已经明确相比而言，化疗生物标志物的疗效预测并不具有临床指导意义Besse B, et al. J Clin Oncol 2013 in press首个在未经选择人群中的III期研究BR21厄洛替尼/吉非替尼II期研究厄洛替尼获准一线用于EGFR突变患者厄洛替尼获准一线用于EGFR突变患者首个选择性人群中的III期研究：IPASSEGFR突变得描述发现EGFR前瞻性I
29、I/III期RRM1/ERCC1个体化研究首个前瞻性II期研究RRM1/ERCC1-吉西他滨/卡铂ERCC1-顺铂首个前瞻性III期研究（GILT）蛋白ERCC1-顺铂首个回顾性研究mRNA ERCC1-顺铂首个回顾性研究ERCC1-顺铂首个体外研究克隆ERCC1顺铂治疗肺癌的首个临床研究基因图谱RRM1首个RRM1回顾性研究-吉西他滨吉西他滨治疗肺癌的首个前瞻性I期研究GILTGILTGILTGILT：第一个：第一个：第一个：第一个ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1指导下的个体化化疗研究指导下的个体化化疗研究指导下的个体化化疗研究指导下的个体化化疗研究共共444444例例患者随患者随机
30、入组机入组1 1：2 2对照组对照组基因分组基因分组ERCC1ERCC1水平水平多西他赛多西他赛/ /顺铂顺铂低基因组低基因组多西他赛多西他赛/ /顺铂顺铂低低ERCC1ERCC1 mRNAmRNA高高ERCC1ERCC1 mRNAmRNA高基因组高基因组多西他赛多西他赛/ /吉西他滨吉西他滨ORRORR：对照组：对照组39.3% vs 39.3% vs 试验组试验组51.2% (p=0.02)51.2% (p=0.02)PFSPFS：对照组：对照组5.2 vs 6.15.2 vs 6.1个月个月 (p=0.30)(p=0.30)OSOS：对照组：对照组9.8 vs 9.99.8 vs 9.9
31、个月个月 (p=0.59)(p=0.59)Manuel Cobo et al. J Clin Oncol 25:2747-2754.17.6%由于组织不够脱落，共366例患者纳入统计结果主要研究终点：ORR最新发表的研究显示最新发表的研究显示最新发表的研究显示最新发表的研究显示ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1预测化疗疗效的作用不明确预测化疗疗效的作用不明确预测化疗疗效的作用不明确预测化疗疗效的作用不明确ERCC1 Isoform Expression and DNA Repair in Non-Small-Cell Lung CancerERCC1 Isoform Expression
32、 and DNA Repair in Non-Small-Cell Lung Cancer在非小细胞肺癌中在非小细胞肺癌中ERCC1ERCC1的亚型表达与的亚型表达与DNADNA修复修复Fiboulet, Olaussen et al. N Engl J Med 2013;368:1101-10.CALGB 9633CALGB 9633314314位患者位患者JBR.10JBR.10180180位患者位患者可获得可获得494494个标本个标本检测检测ERCC1ERCC1蛋白的蛋白的表达水平表达水平现有检测现有检测ERCC1ERCC1抗体并不可靠，现阶段尚不能用抗体并不可靠，现阶段尚不能用于指导
33、任何临床决策于指导任何临床决策Results of the prospective, randomized, and customized NSCLC adjuvant phase II trial (IFCT-0801, TASTE trial) from the French Collaborative IntergroupTASTE (IFCT-0801)TASTE (IFCT-0801)：前瞻性随机个体化的：前瞻性随机个体化的NSCLCNSCLC辅助治疗辅助治疗IIII期临床研究结果期临床研究结果Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.Sori
34、a JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.2013 ASCO2013 ASCOTASTETASTE：研究设计：研究设计Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.肿瘤完全切除非鳞癌纵膈淋巴结清扫病理分期IIA, IIB或IIIA (排除N2) (N=150)对照组 (A) (n=74)：4周期标准剂量培美曲塞/顺铂(CP)个体化组 (B) (n=76)：EGFR M+：厄洛替尼150mg 1年 (7)ERCC1阴性：4周期CP (53 pts)
35、ERCC1阳性者密切监测 (16 pts)R分层因素：研究中心、EGFR状态、ERCC1状态、性别、分期EGFR突变检测采用Sanger测序方法生物标志物预期结果EGFR M+10%9%ERCC1 +44%25%ERCC1 -56%75%生物标志物分布生物标志物分布TASTETASTE：研究终点：研究终点l主要终点：主要终点：可行性可行性(II(II期阶段期阶段) )* *定义：手术后定义：手术后2 2个月内可开始治疗个月内可开始治疗以及以及可获得生物标志可获得生物标志物状态的患者比例物状态的患者比例DFSDFS改善改善 (III(III期阶段期阶段) )l次要终点：次要终点：辅助治疗的耐受性
36、与依从性辅助治疗的耐受性与依从性生物标志物分布，生物标志物分布，DFS & OSDFS & OSSoria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.*即多少比例的患者可以在2个月的手术期内开始治疗，生物标志物状态的适用性Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.TASTETASTE：治疗暴露：治疗暴露顺铂-培美曲塞A组(N=74)N(%)B组(N=53)N(%)总
37、计(N=127)N(%)第1周期71(95.9)51(96.2)122(96.1)第2周期69(93.2)47(88.7)116(91.3)第3周期68(91.9)45(84.9)113(89.0)第4周期61(82.4)43(81.1)104(81.9)厄洛替尼B组 (N=7)中位 (天)344暴露范围 (天)10-367Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.TASTETASTE：主要终点：主要终点* *单侧单侧95%CI95%CI下限为下限为74%74%，超出不可行
38、的界限，超出不可行的界限 (64%)(64%)0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%手术入组生物标志物分析随机治疗D1D1D61D61成功率 80% (N=120)*没有及时提供生物标志物没有及时提供生物标志物 5% (n=8)5% (n=8)治疗前结束研究治疗前结束研究 3%(n=5)3%(n=5)手术至治疗时间超过手术至治疗时间超过6161天天 11% (n=17)11% (n=17)失败：失败：TASTETASTE：研究结论：研究结论l本项研究达到本项研究达到IIII期阶段的主要终点，证明全国性
39、生物学驱期阶段的主要终点，证明全国性生物学驱动辅助治疗研究是可行的动辅助治疗研究是可行的l由于由于ERCC1 IHCERCC1 IHC读出出现预期外的不可靠性，读出出现预期外的不可靠性，IIIIII期研究取期研究取消消l在开展前瞻性在开展前瞻性IIIIII期研究之前需要对期研究之前需要对ERCC1 IHCERCC1 IHC的读出进行的读出进行精炼精炼Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505.Soria JC, et al. 2013 ASCO Abstract 7505. DistinctClinicalCourseofEGFR-MutantResect
40、edLungCancersResultsofTestingof1118SurgicalSpecimensandEffectsofAdjuvantGefitinibandErlotinib Sandra P. DAngelo et.al, J Thorac Oncol. 2012;7: 18151822TKITKI术后辅助治疗术后辅助治疗EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC患者患者- -回顾性分析回顾性分析l美国美国MSKCCMSKCC癌症中心的回顾性分析癌症中心的回顾性分析l20022002年年1 1月到月到20092009年年1212月月l11181118个个I I IIIIII期肺
41、腺癌患者中期肺腺癌患者中手术切除样本通过非测序手术切除样本通过非测序PCRPCR明确为明确为EGFREGFR突变型突变型（19 19 或或 21 21 外显子突变）的外显子突变）的222222位患位患者者l并增加了此后至并增加了此后至20102010年年1010月的另一组样本，月的另一组样本，6464位位I I III III 期期EGFREGFR突变的突变的肺腺癌患者，共肺腺癌患者，共286286位位l手术标本手术标本286286位患者中，位患者中，202202位（位（71%71%）未接受）未接受TKITKI辅助治疗辅助治疗（吉非替尼或厄洛替尼），（吉非替尼或厄洛替尼），8484位（位（29
42、%29%）接受了）接受了TKITKI辅助治疗辅助治疗lTKITKI中位使用时间是中位使用时间是18.618.6个月个月TKITKI术后辅助治疗术后辅助治疗 EGFR EGFR 突变突变 NSCLC NSCLC 患者患者 Sandra P. DAngelo et.al, J Thorac Oncol. 2012;7: 18151822TKI辅助治疗组的DFS长于未接受TKI辅助治疗组（HR=0.43，P=0.001） Sandra P. DAngelo et.al, J Thorac Oncol. 2012;7: 18151822研究结果研究结果研究结果研究结果研究提示：研究提示：研究提示：研究
43、提示：TKITKITKITKI辅助辅助辅助辅助治疗可能治疗可能治疗可能治疗可能降低了术后复发及死亡的风险降低了术后复发及死亡的风险降低了术后复发及死亡的风险降低了术后复发及死亡的风险TKI辅助治疗组的OS有改善趋势（HR=0.5，P=0.076）SELECT SELECT 研究研究: : 厄洛替尼关于可切除厄洛替尼关于可切除EGFREGFR突变突变阳性阳性NSCLCNSCLC辅助治疗多中心辅助治疗多中心IIII期临床试验期临床试验SELECT study: A multicenter phase II trial of SELECT study: A multicenter phase II
44、trial of adjuvant erlotinib in resected epidermal growth adjuvant erlotinib in resected epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)cell lung cancer (NSCLC)#7010#7010Joel W, Neal Nathan, etc.General Po
45、ster SessionGeneral Poster Session特罗凯特罗凯术后辅助治疗术后辅助治疗NSCLCNSCLCSELECTSELECT：研究设计：研究设计完成标准以铂类完成标准以铂类为基础的为基础的 辅助化辅助化疗或疗或/ /和放疗和放疗厄洛替尼厄洛替尼150mg/150mg/天，天，2 2年年CTCT扫描：头三年内每扫描：头三年内每6 6个月个月1 1次，次，第第4 4、5 5年每年年每年1 1次次Ia-IIIaIa-IIIa期期EGFR Mut +EGFR Mut +完全切除完全切除（n=36n=36）l主要终点：主要终点：2 2年年 无疾病生存率无疾病生存率 （diseas
46、e free survival disease free survival rate, DFSRrate, DFSR）l既往历史标准化疗既往历史标准化疗2 2年年DFSDFS率为率为70%70%，本试验的目的是证实厄，本试验的目的是证实厄洛替尼洛替尼2 2年年DFSDFS率超过率超过85%85%J. W . Neal, et,al,2012,ASCO,poster,7010#SELECT治疗结果-DFS和OS J. W . Neal, et,al,2012,ASCO,poster,7010#2 2年无疾病生存率达年无疾病生存率达94%94%中位总体生存期未达到中位总体生存期未达到特罗凯特罗凯辅
47、助治疗辅助治疗NSCLCNSCLC临床试验设计临床试验设计- -欧美欧美4 4 周期标准周期标准含铂类方案化疗含铂类方案化疗( (可选择可选择) ) 安慰剂安慰剂特罗凯特罗凯150mg/d p.o.150mg/d p.o.持续持续2 2年年Ib-IIIaIb-IIIa期期EGFR FISH/IHC +EGFR FISH/IHC +肿瘤完全切除肿瘤完全切除未行放疗未行放疗 n=974 n=974R根据以下情况分层：国籍; 辅助化疗情况; 组织学类型;分期; 吸烟情况;EGFR(FISH+/-) RADIANTRADIANT研究（研究（IIIIII期）期）l主要终点：DFSl次要终点：OS，EGF
48、R突变患者DFS，EGFR突变OS,安全性，生物标志物2:1特罗凯特罗凯辅助治疗辅助治疗NSCLCNSCLC临床试验设计临床试验设计- -中国中国 PIPI： 王长利（天津肿瘤医院）王长利（天津肿瘤医院）R R肿瘤复发肿瘤复发肿瘤复发肿瘤复发ML28280ML28280研究研究IIIIIIA A期期 NSCLCNSCLCR0R0根治性切除术后根治性切除术后EGFREGFR 19 19 或或 21 21 外显子突变外显子突变1818岁，岁， 7070岁岁ECOG PS 0ECOG PS 01 1 n= n=9494厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d150mg/d最长服用最长服用2 2年年长春瑞滨长
49、春瑞滨 25mg d1,d8 25mg d1,d8顺铂顺铂 25mg d1-3 25mg d1-3 或或75mg 75mg d1 d1 q3w x 4 cyclesq3w x 4 cyclesl前瞻性、开放、随机对照、多中心期临床研究l主要研究终点：DFS术后辅助化疗的现状术后辅助化疗的现状术后辅助化疗的现状术后辅助化疗的现状术后双药化疗方案由于三药方案术后双药化疗方案由于三药方案IIII、IIIIII期患者能够从术后辅助化疗中获益，但获益有限，总生存仅提高期患者能够从术后辅助化疗中获益，但获益有限，总生存仅提高45%45%培美曲塞虽在临床上用于术后辅助化疗，但培美曲塞虽在临床上用于术后辅助化
50、疗，但目前尚目前尚无充分证据证实无充分证据证实培美培美曲曲塞辅助治疗有效塞辅助治疗有效现有检测现有检测ERCC1ERCC1抗体并不可靠，现阶段尚不能用于指导任何临床抗体并不可靠，现阶段尚不能用于指导任何临床决策，至决策，至今也无其他明确的分子标志物指导化疗今也无其他明确的分子标志物指导化疗EGFREGFR突变对突变对EGFR-TKIEGFR-TKI的疗效预测价值已经的疗效预测价值已经明确，明确，TKITKI术后辅助治疗的临床术后辅助治疗的临床试验正在进行中，期待结果试验正在进行中，期待结果总结总结外科手术是非小细胞肺癌非常重要的治疗措施，胸外科需要参与多学科外科手术是非小细胞肺癌非常重要的治疗
51、措施，胸外科需要参与多学科综合治疗综合治疗对于术后复发的对于术后复发的NSCLCNSCLC患者推荐首先进行患者推荐首先进行EGFREGFR突变检测，根据突变检测，根据EGFREGFR检测结检测结果选择治疗方案果选择治疗方案EGFREGFR突变患者使用突变患者使用TKI PFSTKI PFS由于化疗，结果明确由于化疗，结果明确化疗可能会影响化疗可能会影响NSCLCNSCLC患者的患者的EGFREGFR突变状态，导致患者丧失使用突变状态，导致患者丧失使用TKITKI的机的机会，故应尽早使用会，故应尽早使用TKITKI至今尚无其他明确的分子标志物指导化疗至今尚无其他明确的分子标志物指导化疗TKITKI术后辅助治疗术后辅助治疗EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC的患者的临床试验正在进行中，期待结的患者的临床试验正在进行中，期待结果果Power to add more time谢谢！
