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1、第一章第一章 工艺路线的设计、选工艺路线的设计、选择与改革择与改革济南大学医学与生命科学学院济南大学医学与生命科学学院制药工程专业制药工程专业杨凤英杨凤英2021/7/221一、概述一、概述化学制药工艺学化学制药工艺学 是研究药物合成路线、工艺原理、是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。途径和方法的一门科学。 研究对象：合成路线、工艺原理、工业研究对象：合成路线、工艺原理、工业生产过程生产过程2021/7/222一、概述一、概述化学制药工艺学分析化学有机合成化学物理化学化工过程与设备有机化学药物化学2021/7/22
2、3研究内容：研究内容：1 1）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。2 2）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。响因素是药物工艺研究的主要任务。3 3）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。4 4）“三废三废”防治。防治。一、概述一、概述2021/7/224一、概述一、概述化学制药工业的特点化学制药工业的特点1 1）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发展的工业。展的工业。2 2）以新药
3、研究与开发为基础的工业。）以新药研究与开发为基础的工业。3 3）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。2.2.其在化学工业中地位其在化学工业中地位 第二或第三名。第二或第三名。 2021/7/225一、概述一、概述国外化学制药工业发展的特征和趋势国外化学制药工业发展的特征和趋势n新药研究开发竞争加剧新药研究开发竞争加剧n巨型企业增多。巨型企业增多。n重视科技信息，开展预测及新药评价工作。重视科技信息，开展预测及新药评价工作。2021/7/226我国化学制药工业发展和前景我国化学制药工业发展和前景仿制为主，现已行不通。仿制为主，现已行不通。 创制，
4、难度大。创制，难度大。中国化学制药工业出路在哪里？中国化学制药工业出路在哪里？ “有所为，有所不为有所为，有所不为”方针方针 加强中药二次创新加强中药二次创新 摒弃悲观情绪，积极行动摒弃悲观情绪，积极行动 未来仍属于中国未来仍属于中国一、概述一、概述2021/7/227一、概述一、概述全合成化学合成药物一般由结构比较简单的化工全合成化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成半合成由已知具有一定基本结构的天然产物经化由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。学改造和物理处理过程制得。n化学制药
5、工艺上，通常将具有工业生产价值的合化学制药工艺上，通常将具有工业生产价值的合成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。2021/7/228一、概述一、概述理想的药物工艺路线理想的药物工艺路线 1 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；路线要简短； 2 2）需要的原辅材料少而易得，量足；）需要的原辅材料少而易得，量足； 3 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5 5）设备要求不
6、苛刻；）设备要求不苛刻； 6 6）三废少，易于治理）三废少，易于治理 7 7）操作简便，经分离易于达到药用标准；）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。）收率最佳，成本最低，经济效益最好。技术先进、经济合理技术先进、经济合理2021/7/229一、概述一、概述药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。资料的调查和研究工作。 2 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条
7、件容易解决，原辅材料有可切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。靠来源的技术路线。 3 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）条技术路线的对比试验）2021/7/2210二、文献查阅内容二、文献查阅内容1 1药理和临床试验的情况，包括药理作用、药药理和临床试验的情况，包括药理作用、药物代谢及其特点和适应症，临床治疗效果、毒物代谢及其特点和适应症，临床治疗效果、毒性和副作用，剂型、剂量和用法，以及与同类性和副作用，剂型、剂量和用法，以及与同类其他药物相比较的优缺点等。其他药物相比较的优缺点等。2 2国内外已经发表的各种合
8、成路线和制备方法，国内外已经发表的各种合成路线和制备方法，包括有关原辅材料的来源、制备等。包括有关原辅材料的来源、制备等。2021/7/22113 3有关各步化学反应的原理、技术条件、影响有关各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法。尤其对于有希望用于工业生因素和操作方法。尤其对于有希望用于工业生产的合成路线中每一步化学反应和所需的重要产的合成路线中每一步化学反应和所需的重要设备，如耐高温、高压、高真空以及深度冷冻设备，如耐高温、高压、高真空以及深度冷冻等特殊要求的设备问题等，更应详细查阅。等特殊要求的设备问题等，更应详细查阅。二、文献查阅内容二、文献查阅内容2021/7/22124
9、4原辅材料、中间体和产物的理化性质，包括光谱原辅材料、中间体和产物的理化性质，包括光谱数据、化工常数以及各种有毒物质的毒性作用和数据、化工常数以及各种有毒物质的毒性作用和防护方法等。对于文献中尚无记载者，必要时应防护方法等。对于文献中尚无记载者，必要时应列人试验研究计划内进行测定。列人试验研究计划内进行测定。5 5产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体的规格、要求等，有些新药和新产品文献上尚无的规格、要求等，有些新药和新产品文献上尚无规定的质量标准时，应拟定分析研究项目。规定的质量标准时，应拟定分析研究项目。二、文献查阅内容二、文献查阅内容2021
10、/7/2213第一节第一节 工艺路线的设计工艺路线的设计2021/7/2214一一 药物工艺路线设计的意义药物工艺路线设计的意义1 1）满足含量少的具有生物活性和医疗价值的天然药物）满足含量少的具有生物活性和医疗价值的天然药物的需求的需求2 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。规模生产。3 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材）引进的或正在生
11、产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。进与革新。 2021/7/2215 在设计药物的合成路线时，在设计药物的合成路线时，首先应从剖析首先应从剖析药物的化学结构入手药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。采取相应的设计方法。1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，时，应首先分清应首先分清主环与侧链主环与侧链，基本骨架与功能基团基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基
12、本骨架连接。基本骨架连接。二、药物结构剖析方法二、药物结构剖析方法2021/7/22162）研究分子中各部分的结合情况，找出）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部易拆键部位位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。二、药物结构剖析方法二、药物结构剖析
13、方法2021/7/2217CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结共同化学结构特点为构特点为2位位芳香基取代芳香基取代丙酸丙酸2021/7/2218 药物工艺路线设计的主要方法有：类型反药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、倒推法、逐步综合法、模拟类推法、光应法、倒推法、逐步综合法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。学异构体拆分法等。三、药物工艺路线设计方法三、药物工艺路线设计方法2021/7/2219（一）类型反应法（一）类型反应法 类型反应法类型反应法指利
14、用常见的典型有机化学指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。化合物，可采用此种方法进行设计。 2021/7/2220（一）类型反应法（一）类型反应法例例1 1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C CN N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷键
15、是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。通过烷基化反应形成。2021/7/2221 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了路线中应用了GrignardGrignard试剂，需要严格的无水操作，试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。受到限制。2021/7/2222FriedelCrafts反应线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但此法合
16、成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。污染和设备腐蚀等问题。2021/7/2223线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步步FriedelCrafts反应来合成关键中间体反应来合成关键中间体25。尽
17、管此路。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts2021/7/2224（二）倒推法（二）倒推法n所谓倒推法就是从最终产品的化学结构出发，所谓倒推法就是从最终产品的化学结构出发，以药物的最后一个结合点考虑前一步的中间体以药物的最后一个结合点考虑前一步的中间体是什么，并经过什么反应得到最终产物；接着是什么，并经过什么反
18、应得到最终产物；接着再从这中间体的结合点考虑其前一步的中间体再从这中间体的结合点考虑其前一步的中间体是什么和利用什么反应得到的。如此继续推导是什么和利用什么反应得到的。如此继续推导上去，直到最初一步是可购得的化工原料为止。上去，直到最初一步是可购得的化工原料为止。 CN，CS，CO等碳杂键等碳杂键2021/7/2225例：乙胺嘧啶的合成例：乙胺嘧啶的合成 n根据嘧啶的合成规律，嘧啶环中有易形成的根据嘧啶的合成规律，嘧啶环中有易形成的C-N键，故可采用键，故可采用N-C-N与与C-C-C两部分通过缩两部分通过缩合反应而得。合反应而得。2021/7/22261、嘧啶环的合成、嘧啶环的合成 -丙酰基
19、丙酰基-对氯苯乙腈对氯苯乙腈 2021/7/22272、 -丙酰基丙酰基-对氯苯乙腈的合成对氯苯乙腈的合成 2021/7/2228（三）逐步综合法（三）逐步综合法n逐步综合法即将药物分子从易拆键处拆开分为逐步综合法即将药物分子从易拆键处拆开分为两个（或两个以上）部分，首先分别合成出这两个（或两个以上）部分，首先分别合成出这两部分（即中间体），然后将它们连接起来两部分（即中间体），然后将它们连接起来 n包括基本骨架的构成、功能基的生成与转化包括基本骨架的构成、功能基的生成与转化 2021/7/22291、基本骨架的构成、基本骨架的构成n芳香环，可采用苯或苯的衍化物或同系物为原料芳香环，可采用苯或
20、苯的衍化物或同系物为原料合成。合成。n对于杂环化合物，一是以天然来源（如吡啶对于杂环化合物，一是以天然来源（如吡啶)，二，二是采用缩合方式或环合方式来合成，而接合部位是采用缩合方式或环合方式来合成，而接合部位选在碳原子与杂原子结合点处。选在碳原子与杂原子结合点处。n骨架是脂链化合物或脂环化合物，骨架是脂链化合物或脂环化合物， C-C键形成的键形成的化学反应化学反应 2021/7/2230n生成碳生成碳- -碳键的反应可分为四类：碳键的反应可分为四类：1 1、亲电、亲电- -亲核反应亲核反应2 2、加成环合反应（如迪尔斯、加成环合反应（如迪尔斯- -阿尔德反应等）阿尔德反应等）3 3、转位反应、
21、转位反应 如阿恩特如阿恩特- -艾斯特尔特（艾斯特尔特（Arndt-Arndt-Eistert)Eistert)反应等）反应等）4 4、氧化还原反应（如丙酮被镁汞齐还原为片呐、氧化还原反应（如丙酮被镁汞齐还原为片呐醇的反应等）。醇的反应等）。其中尤以亲电其中尤以亲电- -亲核反应应用最多。亲核反应应用最多。2021/7/2231例例1：维生素：维生素A的合成的合成2021/7/22322021/7/2233例例2：己烷雌酚合成：己烷雌酚合成 对称分子对称分子2021/7/2234例例3：地衣酸的合成：地衣酸的合成2021/7/22352、功能基的生成与转化、功能基的生成与转化(1)(1)功能基
22、的定位功能基的定位 (a(a）邻位效应）邻位效应 通过取代基的掩蔽作用，减少邻位通过取代基的掩蔽作用，减少邻位体的生成，增加高比例对位体。体的生成，增加高比例对位体。 氯霉素氯霉素2021/7/2236例例2：安妥明的合成：安妥明的合成 n老工艺老工艺2021/7/2237n新工艺新工艺2021/7/2238n（b b）引人临时基团）引人临时基团 事先在原有取代基的对位临时引入某种基事先在原有取代基的对位临时引入某种基团以占据该位置后，使取代反应发生在邻位，然团以占据该位置后，使取代反应发生在邻位，然后再将临时占据的基团除去，便得到所需要的化后再将临时占据的基团除去，便得到所需要的化合物。一般
23、采用磺化法引人磺酸基，达到目的后，合物。一般采用磺化法引人磺酸基，达到目的后，再在酸性下加热将其从苯环上脱除。再在酸性下加热将其从苯环上脱除。 2021/7/2239例例1：邻苯二胺的合成：邻苯二胺的合成2021/7/2240例例2：甲氧苄胺嘧啶的合成：甲氧苄胺嘧啶的合成2021/7/2241（2 2）功能基的活化）功能基的活化a a、亲电取代反应、亲电取代反应 反应物分子中若有供电基团时，则反应部反应物分子中若有供电基团时，则反应部位的电子密度增大，有利于亲电取代反应的进位的电子密度增大，有利于亲电取代反应的进行；反之，若有吸电基团存在时，则不利于亲行；反之，若有吸电基团存在时，则不利于亲电
24、反应。另一方面，从亲电试剂看来，它的正电反应。另一方面，从亲电试剂看来，它的正电性越大，则进攻能力越强。电性越大，则进攻能力越强。 2021/7/2242例：对硝基例：对硝基- -乙酰氨基苯乙酮乙酰氨基苯乙酮 2021/7/2243(b)(b)亲核取代反应亲核取代反应 采取增强反应中心碳原子的正电性或增采取增强反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂的负电性两种方法活化功能基，强亲核试剂的负电性两种方法活化功能基，以提高反应速率和收率。以提高反应速率和收率。 2021/7/2244例：例：3-氯二苯胺的合成氯二苯胺的合成 2021/7/2245（c c） - -碳原子上氢的反应活性碳原子上氢的反应
25、活性 用用 - -氢原子的反应活性，并考虑它们氢原子的反应活性，并考虑它们的合成途径和反应方法。有时反应活性较的合成途径和反应方法。有时反应活性较低，则需增强，有时反应活性过强，则需低，则需增强，有时反应活性过强，则需采取适当措施加以抑制。采取适当措施加以抑制。 2021/7/2246例例1：甲氧苄氨嘧啶：甲氧苄氨嘧啶(TMP)合成合成 氰乙酸酯较用丙二酸酯为好，这不仅由于前氰乙酸酯较用丙二酸酯为好，这不仅由于前者的者的 氢原子的反应活性较后者的为高，反应收氢原子的反应活性较后者的为高，反应收率可达率可达9494，而且在以后酯基的转变上也较用后，而且在以后酯基的转变上也较用后者为简便。者为简便
26、。 2021/7/2247例例2：对硝基：对硝基- -乙酰基乙酰基 -羟甲基苯丙酮羟甲基苯丙酮 副产物副产物2021/7/2248（d d）催化剂）催化剂（e e）改变反应条件）改变反应条件（3 3）功能基的保护）功能基的保护 （4 4）多个功能基的引入）多个功能基的引入 考虑基团间的考虑基团间的电子效应和立体效应的相互影响以及依电子效应和立体效应的相互影响以及依次引入时的基团保护问题。次引入时的基团保护问题。2021/7/2249例：三尖杉酯碱侧链的合成例：三尖杉酯碱侧链的合成 侧链分子中有五个功能基，其中侧链分子中有五个功能基，其中C C2 2上的甲基和上的甲基和醇羟基可由卤甲烷制成的格氏
27、试剂与醇羟基可由卤甲烷制成的格氏试剂与C C2 2上的羰基进上的羰基进行反应而得；而行反应而得；而C C5 5上的羟基与乙酸甲酯基可由上的羟基与乙酸甲酯基可由C C5 5上的上的羰基的化合物与卤代乙酸甲酯通过列福尔马斯基反羰基的化合物与卤代乙酸甲酯通过列福尔马斯基反应得到。应得到。2021/7/2250 羧基上羧基上R R的引入可通过酯化反应完成。的引入可通过酯化反应完成。 C C2 2羰基的形成可考虑采用羰基的形成可考虑采用C C2 2为羰基的化合物为起始原料，为羰基的化合物为起始原料，而而C C2 2的羰基与的羰基与C C5 5的羰基可利用的羰基可利用C C4 4上上 - -氢原子的反应活
28、性与草氢原子的反应活性与草酸二乙酯通过克莱森缩合反应生成。这里还存在功能基保护酸二乙酯通过克莱森缩合反应生成。这里还存在功能基保护问题。问题。 例：三尖杉酯碱侧链的合成例：三尖杉酯碱侧链的合成2021/7/22512021/7/2252(5)(5)功能基的转化功能基的转化(a)(a)氨基的转化氨基的转化 (b)(b)羧基的转化羧基的转化 转化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰转化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰胺及酐等。而转变的一些基团还可进一步变成胺及酐等。而转变的一些基团还可进一步变成醇基、醛基、氨基等基团。醇基、醛基、氨基等基团。 2021/7/2253(c)卤素的转化卤素的转化2021/7/22
29、54(d)(d)氯甲基的转化氯甲基的转化 不仅增加一个碳原子，还可将氯原子不仅增加一个碳原子，还可将氯原子转变转变-OH-OH，-CN-CN，-CHO-CHO，-NHZ-NHZ以及以及H H等功能基。等功能基。 2021/7/2255（四）模拟类推法（四）模拟类推法n盐黄连素工艺路线的设计就是模拟巴马汀的合盐黄连素工艺路线的设计就是模拟巴马汀的合成方法做出成方法做出; ;它们都具有母核二苯并它们都具有母核二苯并a,ga,g喹啉，喹啉，含有异喹啉环的特点。含有异喹啉环的特点。 2021/7/2256原工艺原工艺2021/7/2257巴马汀的合成巴马汀的合成 2021/7/2258新工艺新工艺20
30、21/7/2259 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸，如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)Norfloxacin)和环丙沙星和环丙沙星（Ciprofloxacin)Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。的合成工艺路线比较。2021/7/22602021/7/22612021/7/2262 近年来工
31、艺路线有较大改进，由近年来工艺路线有较大改进，由2-氯氯-4-氨基氨基-5-氟苯氟苯甲酸乙酯为起始原料。甲酸乙酯为起始原料。2021/7/2263第二节第二节 立体化学控制与不对称合成立体化学控制与不对称合成2021/7/22641 1）遵循一定规则，把与手性中心相连的四个原子或原子团（）遵循一定规则，把与手性中心相连的四个原子或原子团（a a，b b，c c，d d）确定一个次序，如）确定一个次序，如abcdabcd。2 2）将次序最小的基团（）将次序最小的基团（d d）指向离开我们的方向（对面），然）指向离开我们的方向（对面），然后观察剩余基团的排列。沿最优先基团后观察剩余基团的排列。沿最
32、优先基团a a到到b b到到c c，如果是顺时，如果是顺时针方向排列，则为针方向排列，则为R R型（右），反之型（右），反之S S型（左）。型（左）。一、一、R,SR,S命名规则命名规则2021/7/22651 1）异构体具有相同的活性，如布洛芬，少见。）异构体具有相同的活性，如布洛芬，少见。2 2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; ; 其对映其对映体诺夫特则为镇咳药，少见。体诺夫特则为镇咳药，少见。3 3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。4 4）其中一个异构体有效，另
33、一个异构体可致不良副作用，例）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴（如左旋多巴（LevodopaLevodopa）的）的D D异构体就与细胞减少症有关；异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的左旋咪唑的D D异构体与呕吐的副反应有关。异构体与呕吐的副反应有关。二、药物手性对映体活性二、药物手性对映体活性2021/7/22661 1）不对称合成）不对称合成 难度较大难度较大2 2）拆分）拆分 难度相对容易，目前的主要手段。难度相对容易，目前的主要手段。它可分为四种方法：它可分为四种方法： 1 1）播种结晶法。）播种结晶法。 2 2）形成非对称异构体结晶拆分法）形成非对称异构体
34、结晶拆分法 3 3）微生物或酶作用下的不对称分解法）微生物或酶作用下的不对称分解法 4 4）色谱分离法）色谱分离法三、手性控制三、手性控制2021/7/2267四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分1 1非对映异构体结晶拆分法非对映异构体结晶拆分法 本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、体，然后利用这两种物
35、质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)(-)或右旋体或右旋体(+).(+).2021/7/2268光学拆分剂的选择可根据下列几点进行：光学拆分剂的选择可根据下列几点进行：（a a）拆分剂必须是易与消旋体形成非对映体，同时又易于被）拆分剂必须是易与消旋体形成非对映体，同时又易于被除去者。除去者。（b b）拆分剂与消旋体形成的两种非对映异构体之间的溶解度）拆分剂与消旋体形成的两种非对映异构体之间的溶解度性质差别越
36、大越有利于拆分。性质差别越大越有利于拆分。（c c）拆分剂必须是来源方便，价格低廉，而在拆分后又能接）拆分剂必须是来源方便，价格低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反复使用者。近定量地回收，反复使用者。（d d）拆分剂的光学纯度以用高纯度者为宜。）拆分剂的光学纯度以用高纯度者为宜。四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分1、非对映异构体结晶拆分法、非对映异构体结晶拆分法2021/7/2269n用于拆分消旋酸的碱类拆分剂有麻黄碱、假麻黄用于拆分消旋酸的碱类拆分剂有麻黄碱、假麻黄碱、士的宁、马钱子碱、奎宁、辛可尼定等旋光碱、士的宁、马钱子碱、奎宁、辛可尼定等旋光性生物碱，以及合成的性生物碱，以及合
37、成的 - -苯基乙胺、苯基乙胺、1-1-苯基苯基-2-2-氨氨基丙烷、薄荷胺以及基丙烷、薄荷胺以及L-L-（）（）- -氨基醇等。氨基醇等。n用于拆分消旋碱的酸类拆分剂有樟脑用于拆分消旋碱的酸类拆分剂有樟脑-10-10-磺酸、磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、苹果酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、苹果酸、吡咯酮吡咯酮-5-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分1、非对映异构体结晶拆分法、非对映异构体结晶拆分法2021/7/2270 在消旋体过饱和溶液中加人其中一种（左旋在消旋体过饱和溶液中加人其中一种（左旋或右旋）纯单旋体作为
38、晶种使同种旋光体析晶，或右旋）纯单旋体作为晶种使同种旋光体析晶，迅速过滤，再往滤液中加人一定量消旋体，则溶迅速过滤，再往滤液中加人一定量消旋体，则溶液中的另种对映体（右旋或左旋）达到过饱和，液中的另种对映体（右旋或左旋）达到过饱和，一经冷却，该单旋体便结晶析出，如此反复操作，一经冷却，该单旋体便结晶析出，如此反复操作，便可连续拆分交叉获得左旋体和右旋体。便可连续拆分交叉获得左旋体和右旋体。四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分2、诱导结晶拆分法、诱导结晶拆分法2021/7/2271n诱导结晶法仅适用于两种对映晶独立存在的消诱导结晶法仅适用于两种对映晶独立存在的消旋混合物的光学拆分。旋混合物的
39、光学拆分。n本法所用的溶剂有水，水本法所用的溶剂有水，水- -盐酸，水盐酸，水- -甲酸铵，甲酸铵，甲醇甲醇- -水，异丙醇水，异丙醇- -水等。水等。四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分2、诱导结晶拆分法、诱导结晶拆分法2021/7/2272四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分3 3、消旋混合物的判定、消旋混合物的判定n熔点曲线法熔点曲线法2021/7/2273n溶解度曲线法溶解度曲线法四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分3 3、消旋混合物的判定、消旋混合物的判定2021/7/2274n结晶水判断法结晶水判断法 是分别测定消旋体与其相应单旋是分别测定消旋体与其相应单旋体中结晶水的
40、含量，如果两者结晶水的含量相同，体中结晶水的含量，如果两者结晶水的含量相同，则表示该消旋体为消旋混合物。则表示该消旋体为消旋混合物。n密度判别法密度判别法 是分别测定消旋体与其相应单旋体是分别测定消旋体与其相应单旋体的密度，如果两者相同，则该消旋体也是消旋混的密度，如果两者相同，则该消旋体也是消旋混合物。合物。n测定红外光谱测定红外光谱n结晶学方法结晶学方法四、光学异构体的拆分四、光学异构体的拆分3 3、消旋混合物的判定、消旋混合物的判定2021/7/2275 五、不对称转化五、不对称转化 是指光学不稳定的一对消旋体，在某种是指光学不稳定的一对消旋体，在某种手征性的影响下，受到立体化学的不均一
41、作用，手征性的影响下，受到立体化学的不均一作用，在这两种光学异构体的立体构型达到平衡以前，在这两种光学异构体的立体构型达到平衡以前，发生了向一方转化的变化现象。发生了向一方转化的变化现象。 2021/7/2276例例1：苯丝氨酸的合成：苯丝氨酸的合成 苏型（唯一产物）苏型（唯一产物） 赤型赤型2021/7/2277例例2：吐根碱原料苯并喹嗪的合成：吐根碱原料苯并喹嗪的合成 两个手征性中心（两个手征性中心（C C3 3、C C1111） 一对消旋体一对消旋体2021/7/22782021/7/2279六、不对称诱导六、不对称诱导（一）利用反应物本身手征性中心的不对称诱导（一）利用反应物本身手征性
42、中心的不对称诱导 天然吐根碱的合成天然吐根碱的合成2021/7/22802021/7/2281克拉姆（克拉姆（CramCram）的不对称诱导经验规则）的不对称诱导经验规则n用途：分子中手征性中心相邻处为羰基的化合用途：分子中手征性中心相邻处为羰基的化合物，在对羰基进行加成，还原以及格氏反应等物，在对羰基进行加成，还原以及格氏反应等以引进一个新的手征性中心时以引进一个新的手征性中心时2021/7/2282n内容：若化合物分子中的羰基与手征性中心相邻，并位于内容：若化合物分子中的羰基与手征性中心相邻，并位于手征性中心上的两个比较小基团（手征性中心上的两个比较小基团（M,SM,S）的中间的构型状）的
43、中间的构型状态，则进入基从障碍最小的态，则进入基从障碍最小的S S基团一侧向双键接近。若基团一侧向双键接近。若（X X）为消旋体（）为消旋体（XaXa和和XbXb）时则占优势地生成一对旋光异）时则占优势地生成一对旋光异构体（构体（）和）和( () )。而另一对非对映异构体的生成量却很。而另一对非对映异构体的生成量却很少。少。克拉姆（克拉姆（CramCram）的不对称诱导经验规则）的不对称诱导经验规则2021/7/2283( (二二) )利用反应物本身刚体结构的不对称诱导利用反应物本身刚体结构的不对称诱导 具有环状或双键的刚体结构化合物，由于具有环状或双键的刚体结构化合物，由于其分子不能自由旋转
44、而产生空间构型上的差异，其分子不能自由旋转而产生空间构型上的差异，在化学反应中常能导致占优势地生成一定的立体在化学反应中常能导致占优势地生成一定的立体构型旋光异构体构型旋光异构体 六、不对称诱导六、不对称诱导2021/7/2284例：氯霉素合成中间体例：氯霉素合成中间体苏型苏型-1-1-对对- -硝基硝基苯基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的合成丙二醇的合成 顺式体（先形成）顺式体（先形成） 反式体（主产物）反式体（主产物）2021/7/2285n化合物（化合物（）在开环时几乎定量地保持其构型不）在开环时几乎定量地保持其构型不变；这证明分子中二氧六环的开环只在变；这证明分子中二氧
45、六环的开环只在2, 3-2, 3-位位C-C-O O键上发生，而不涉及键上发生，而不涉及3,4-3,4-位的位的C-OC-O键键2021/7/2286七、不对称合成七、不对称合成 ( (一一) )利用手征性试剂利用手征性试剂 前手征性物质的分子在手征性试剂的作前手征性物质的分子在手征性试剂的作用下进行不对称合成，能占优势地生成一种手用下进行不对称合成，能占优势地生成一种手征性化合物。征性化合物。2021/7/2287 前手征性分子是指具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在前手征性分子是指具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。这类前这些基团的相邻碳原子上有两个氢原
46、子的化合物。这类前手征性分子很多，主要有醛、酮、手征性分子很多，主要有醛、酮、 - -羰基羧酸、烯烃、不羰基羧酸、烯烃、不饱和羧酸、席夫碱、环己酮以及羧酸等。饱和羧酸、席夫碱、环己酮以及羧酸等。 手征性试剂种类很多，有手征性格氏试剂、手征手征性试剂种类很多，有手征性格氏试剂、手征性醇铝、手征性醇氢化锂铝、手征性醇、手征性胺、氨基性醇铝、手征性醇氢化锂铝、手征性醇、手征性胺、氨基酸（如酸（如L-L-脯氨酸）、手征性肼化物以及蒎烷基硼氢试剂等。脯氨酸）、手征性肼化物以及蒎烷基硼氢试剂等。 七、不对称合成七、不对称合成2021/7/2288例例1：（：（-）-2-丁醇的合成丁醇的合成 （）（）-蒎烷
47、蒎烷基硼氢试剂基硼氢试剂顺式丁烯顺式丁烯-22021/7/2289例例2：D-氨基酸的合成氨基酸的合成 2021/7/2290(二二)利用微生物的手征性合成利用微生物的手征性合成 18-甲基炔诺酮甲基炔诺酮 2021/7/2291前手征性二酮还原异构体产物前手征性二酮还原异构体产物 n17-17-羟基物羟基物（, , ）可）可以环合成为天以环合成为天然构型物然构型物 2021/7/2292化合物化合物的合成的合成2021/7/22932021/7/2294(三三)利用手征性催化剂利用手征性催化剂 L一多巴一多巴 2021/7/2295第三节第三节 工艺路线的选择工艺路线的选择 2021/7/2
48、296一、原辅材料供应一、原辅材料供应 n首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源和供应情况。有些化工原辅材料一时得的来源和供应情况。有些化工原辅材料一时得不到供应，则要考虑自行生产的问题；不到供应，则要考虑自行生产的问题；n同时，还要考虑原辅材料的价格以及运输等方同时，还要考虑原辅材料的价格以及运输等方面的问题。面的问题。2021/7/2297二、合成步骤、操作方法与收率二、合成步骤、操作方法与收率 假设这两条路线的各步收率都一样（例如都是假设这两条路线的各步收率都一样（例如都是80）2021/7/2298三、单元反应的次序安排三、单元反应的次序
49、安排 nA法为主法为主2021/7/2299 如布洛芬的合成路线可有如布洛芬的合成路线可有2525条之多，每条条之多，每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采用：下化学反应可供采用：四、化学反应类型的选择四、化学反应类型的选择2021/7/221001 1）GattermannGattermann反应反应 ArH + Zn(CN)2 + HClZnCl2ArCH= NHHClH2OArCHO2)Gattermann-Koch 2)Gattermann-Ko
50、ch 反应反应ArH + CO + HClArH + CO + HClAlClAlCl3 3ArCHOArCHO3)Friedel-crafts 3)Friedel-crafts 反应反应ArH ArH COClCOCl2 2BFBF3 3ArCHOArCHO4)Friedel-crafts 4)Friedel-crafts 反应反应ArH + ClArH + Cl2 2CHOCHCHOCH3 3AlClAlCl3 3ArCHO + CHArCHO + CH3 3Cl Cl HClHCl2021/7/221015)vilsmeier5)vilsmeier反应反应6) 6) 三氯乙醛苯酚反应三氯
51、乙醛苯酚反应7 7）Duff Duff 反应反应2021/7/22102平顶型反应平顶型反应 尖顶型反应尖顶型反应最佳反应条件最佳反应条件收收率率最佳反应条件最佳反应条件收收率率易操作性易操作性2021/7/221032021/7/22104n五、技术条件与设备要求五、技术条件与设备要求n六、安全生产与环境保护六、安全生产与环境保护 2021/7/22105第四节第四节 工艺路线的改革和新反工艺路线的改革和新反应、新技术的应用应、新技术的应用2021/7/22106一、相转移催化反应一、相转移催化反应 1 1、相转移催化剂常用的催化剂有鎓盐和大环多、相转移催化剂常用的催化剂有鎓盐和大环多醚两大
52、类。醚两大类。 (a)(a)鎓盐类化合物鎓盐类化合物 较早用于有机合成的相较早用于有机合成的相转移催化剂，它由第五族元素中的氮、磷、砷、转移催化剂，它由第五族元素中的氮、磷、砷、锑、铋所形成。锑、铋所形成。2021/7/22107（b）大环多醚类化合物）大环多醚类化合物一、相转移催化反应一、相转移催化反应2021/7/22108n双环多醚具三度空间，对金属离子的双环多醚具三度空间，对金属离子的络合性能更为突出络合性能更为突出 一、相转移催化反应一、相转移催化反应2021/7/22109n选用的溶剂一般都是非质子的或极性很小的溶剂。选用的溶剂一般都是非质子的或极性很小的溶剂。如氯仿、二氯甲烷、苯
53、、乙睛、四氢呋喃等。如氯仿、二氯甲烷、苯、乙睛、四氢呋喃等。n相转移催化反应可以应用于烃化反应、缩合反应、相转移催化反应可以应用于烃化反应、缩合反应、加成反应、消除反应、氧化和还原反应、卡宾的加成反应、消除反应、氧化和还原反应、卡宾的制备与反应制备与反应、不对称合成等方面。不对称合成等方面。一、相转移催化反应一、相转移催化反应2021/7/22110C C烃化反应烃化反应 应用相转移催化，应用相转移催化，C C一烃化反应能在一烃化反应能在苛性钠溶液中与卤代烷在温和条件下完成，而且苛性钠溶液中与卤代烷在温和条件下完成，而且还能提高反应的选择性。还能提高反应的选择性。 一、相转移催化反应一、相转移
54、催化反应2021/7/22111C烃化反应通式：烃化反应通式：一、相转移催化反应一、相转移催化反应2021/7/22112例：苯乙腈的烃化反应例：苯乙腈的烃化反应 相转移催化剂的加入，可以减少多取代副产相转移催化剂的加入，可以减少多取代副产物的生成物的生成2021/7/22113（b b） O-O-烃化反应烃化反应应用相转移催化应用相转移催化O-O-烃化反应可制备醚和酯。烃化反应可制备醚和酯。（c c）一些亲核取代反应）一些亲核取代反应 （d d）氧化与还原反应）氧化与还原反应 2021/7/22114二、微生物催化（酶催化）反应二、微生物催化（酶催化）反应三、固相酶技术三、固相酶技术2021/7/22115个人观点供参考，欢迎讨论
