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1、第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）目的要求：目的要求：掌握：药物基本作用的相关概念、药物掌握：药物基本作用的相关概念、药物的量效关系、作用于受体的药物分类及的量效关系、作用于受体的药物分类及其概念。其概念。了解：受体学说、细胞内信号转导、受了解：受体学说、细胞内信号转导、受体的调节。体的调节。内内 容容 提提 要要 1. 1. 药物的基本作用：药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 2. 药物的量效关系：药物的量效关系：量反应、质反
2、应、最小有效量、量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。度、治疗指数。 3. 3. 药物与受体：药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。药、受体类型及调节。 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物的作用和效应一、药物的作用和效应药物药物作用作用（drug action）：）：指药物对机体指药物对机体组织细胞的组织细胞的初始反应。初始反应。（动因）动因） 药理药理效应效应 （pharmacological effect）：）：指指药物所引起的机体机
3、能或组织形态的变化。药物所引起的机体机能或组织形态的变化。 （作用的结果作用的结果 ）靶点靶点 结合结合 药物药物机体生理、机体生理、 生化功能或生化功能或 形态的变化形态的变化 效应效应 Effect作用作用(action) 作用机制作用机制 (action mechanism) 兴奋兴奋 exicitation抑制抑制 inhibition药药理的作用与效理的作用与效应应 药物作用药物作用与与药理效应药理效应 肾上腺素肾上腺素 血压上升血压上升 肾上腺素肾上腺素 激动血管平滑肌激动血管平滑肌 受体受体 （作用）（作用） 血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩 血压上升血压上升 （效应）（效应） u药
4、物作用的表现形式：药物作用的表现形式：1.1.兴奋兴奋(excitation) 2.2.抑制抑制(inhibition) u药物作用的药物作用的选择性选择性(selectivity)在一定剂量下，药物对机体的某些组织或器在一定剂量下，药物对机体的某些组织或器官产生明显的影响，而对另一些组织或器官官产生明显的影响，而对另一些组织或器官影响较小或无影响，这一特性称为选择性。影响较小或无影响，这一特性称为选择性。 1)1)药物选择性高、低的优、缺点药物选择性高、低的优、缺点2)2)与剂量的关系与剂量的关系3)3)影响因素：影响因素： 药物分布药物分布 组织亲和力组织亲和力 组织结构组织结构 细胞代谢
5、细胞代谢二、治疗效果二、治疗效果治疗作用治疗作用(therapeutic effect，疗效）疗效）：对因治疗对因治疗(etiological treatment)对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)补充疗法补充疗法(supplement therapy) 或替代疗法或替代疗法(replacement therapy)三、不良反应三、不良反应(adverse drug reaction ，ADR)定义定义: :不符合用药目的，并给病人带来不适或不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应，称之。痛苦的反应，称之。药源性疾病药源性疾病(drug-induced dise
6、ases)：是由于是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。是是医源性疾病医源性疾病的组成部分之一。的组成部分之一。又是不良反应的延伸。又是不良反应的延伸。 医源性疾病医源性疾病（iatrogenic disease）：）：指在诊治或预防疾病过程中，指在诊治或预防疾病过程中，由于医护人员各种言行、措施由于医护人员各种言行、措施不当而造成不利于患者身心健不当而造成不利于患者身心健康的疾病。康的疾病。药物药物ADR克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗） 欣弗事件造成欣弗事件造成11余死亡余死亡l临床表现：胸闷、心临床表现
7、：胸闷、心悸、心慌、腹痛、恶心、悸、心慌、腹痛、恶心、呕吐、过敏性休克、肝呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。肾功能损害等临床症状。 l 经查，该公司经查，该公司2006年年6月至月至7月生产的欣弗月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。效果。不良反应类型：不良反应类型：1.副反应副反应(side reaction) 2.毒性反应毒性反应(toxic reaction) 急性毒性急性毒性(acute toxicity) 慢性毒性慢性毒性(chronic
8、 toxicity) 特殊毒性特殊毒性 “三致三致”反应：反应：l致癌致癌(carcinogenesis) l致畸胎致畸胎(teratogenesis)l致突变致突变 ( mutagenesis) 4.停药反应停药反应(withdrawal reaction) 回跃反应回跃反应(rebound reaction) 反跳现象反跳现象rebound phenomenon) 3.后遗效应后遗效应(after effect) 5.变态反应变态反应(allergic reaction)6.特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)指个别人对某种或某类物质具有无法预测的，并指个别人对某种或某类物质具
9、有无法预测的，并不取决于剂量的反应不取决于剂量的反应 少数特异体质（先天性遗传异常）病人少数特异体质（先天性遗传异常）病人对某些药对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药救治可能有效。与剂量成比例，药理拮抗药救治可能有效。 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系剂量效应关系剂量效应关系(dose-effect relationship)量效曲线量效曲线(dose-effect curve)KD ：平衡解离常数：平衡解离常数p
10、D2：亲和力指数亲和力指数( (一）量反应型量效关系一）量反应型量效关系剂量剂量 （Dose）阈剂量阈剂量（ threshold dose）(最小有效量，最小有效量，minimal effective dose)有效量有效量（effective dose，治疗量，治疗量，therapeutic dose，常用量，常用量 )极量极量（maximal dose）最小中毒量最小中毒量（minimal toxic dose）致死量致死量（lethal dose ）安全范围效能效能 (maximum efficacy, Emax)当效应增强到一定程度时，再增加剂量或当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓
11、度，效应不再增强，此时的效应称浓度，效应不再增强，此时的效应称效能效能 效能效能反映药物反映药物内在活性内在活性的强弱的强弱半最大效应浓度半最大效应浓度 （EC50，50最大效应，最大效应，0.5Emax，ED50）引起引起50%最大效应的药物浓度或剂量最大效应的药物浓度或剂量效价强度效价强度 ( potency )是指引起同等效应的相对剂量或浓度。是指引起同等效应的相对剂量或浓度。一般采用一般采用50%效应量效应量反映药物与受体的反映药物与受体的亲和力亲和力大小大小其值越小则强度越大其值越小则强度越大评价一个药物需从评价一个药物需从效能效能和和效价强度效价强度两个两个方面分析方面分析效能与效
12、价强度比较效能与效价强度比较(二）质反应型量效关系二）质反应型量效关系ED50、ED95 、 ED99：是反映疗效的重要数据是反映疗效的重要数据LD50、LD5 、LD1： 是反映毒性的重要数据是反映毒性的重要数据治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI）:LD50/ED50安全范围安全范围(margin of safety)：ED95 LD5 安全指数安全指数（safety index)：LD5 / ED95 可靠安全系数可靠安全系数(CSF): CSF= LD1/ED99频数分布曲线累加量效曲线举例：质质反反应应 (quantal response) Percent i
13、ndividuals responding 100500Log(D)ED50LD50累积频数累积频数100500ED50LD50效应曲线效应曲线毒性曲线毒性曲线100500ED50LD50A药药B药药ED95LD5ED95LD5问题：A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？安全范围安全范围安全范围安全范围第三节第三节 药物与受体药物与受体u药物的作用机制药物的作用机制 （mechanism of action）药物受体作用机制药物受体作用机制药物受体作用机制药物受体作用机制一、受体理论的发展一、受体理论的发展 二、受体与配体的概念二、受体与配体的概念 1
14、. .受受体体( (receptor)：存存在在于于细细胞胞膜膜上上、胞胞浆浆内内或或细细胞胞核核上上的的大大分分子子蛋蛋白白质质，能能识识别别、传传递递信信息并引起效应的细胞成分。息并引起效应的细胞成分。2.配体配体(ligand)内源性内源性 神经递质神经递质 激素激素 自体活性物质自体活性物质外源性外源性 药物药物配体配体+受体受体 配体配体受体复合物受体复合物 信号转导信号转导 生物反应生物反应三三、 受受体体的的特特性性药物和特异性受体结合方式药物和特异性受体结合方式: :(1) 离子键（离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（氢键（ hydrogen bonds ） (3
15、) 范德瓦尔斯力（范德瓦尔斯力（Van der Waals forces ）（分子间的吸引力）（分子间的吸引力） (4) 共价共价键键（covalent bond）四、药物与受体相互作用学说四、药物与受体相互作用学说占领学说占领学说(occupation theory) ：药物与受体药物与受体结合，其效应强度与药物所占领受体的结合，其效应强度与药物所占领受体的数量数量成正比。成正比。 速率学说速率学说(rate theory) ：即药物分子与受体即药物分子与受体碰撞的频率。药物效应的强弱与药物所占领碰撞的频率。药物效应的强弱与药物所占领受体的受体的速率速率成正比，而与药物所占领受体的成正比，而
16、与药物所占领受体的数量无关。数量无关。二态模型学说二态模型学说(two model theory)：二态模型学说二态模型学说(two model theory)：l认为受体的构象有二种状态：认为受体的构象有二种状态： Ri （静息状态）、（静息状态）、 Ra（活动状态）（活动状态）l二者处于动态平衡，可互相转变。二者处于动态平衡，可互相转变。 激动药：与激动药：与Ra结合的药物结合的药物部分激动药：与部分激动药：与Ra结合占优势的药物结合占优势的药物拮抗药：与拮抗药：与Ra和和R亲和力相近且结合牢固之药亲和力相近且结合牢固之药反向激动药：与反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗）结合的药物（或
17、超级拮抗）部分反向激动药：与部分反向激动药：与R结合占优势的药物结合占优势的药物储备受体储备受体 (Spare receptors )：通常全部受体被占领才产生通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余，剩余的未被激活受体称的未被激活受体称储备受体储备受体 例：酪氨酸蛋白激酶受体（例：酪氨酸蛋白激酶受体（如胰岛素受体）如胰岛素受体）仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应酸化反应意义：提高激动药的敏感性意义：提高激动药的敏感性药物与受体结合必须具备两个条件：药物与受体结合必须具备两个条件：
18、亲和力亲和力(affinity)内在活性内在活性(效应力，效应力，efficacy)：用用表示表示药物作用取决于亲和力和内在活性药物作用取决于亲和力和内在活性激动药激动药=1; 拮抗药拮抗药=0; 部分激动药部分激动药01 五、五、 药物受体反应动力学药物受体反应动力学 ( (一一) ) 药物受体反应动力学基本公式药物受体反应动力学基本公式 k k D+R D+R DR E DR DR E DRRRT T=D=DK KD D+D+D k k 亲和力亲和力 内在活性内在活性 pDpD 50%写上不太恰当实为对数而不是负对数RT: 受体总数受体总数KD:解离常数解离常数KD ：平衡解离常数：平衡解
19、离常数KD ：药物：药物-受体复合物的解离常数受体复合物的解离常数表示药物与受体的亲和力表示药物与受体的亲和力单位单位(mol/L)其意义：其意义：引起最大效应一半时（引起最大效应一半时（50%受体被受体被占领）所需的药物剂量占领）所需的药物剂量当当50%受体被占领时，受体被占领时，KD=D KD与与D和和R 的亲和力成反比的亲和力成反比 KD越小，亲和力越大越小，亲和力越大(反比反比)pD2 （亲和力指数）：（亲和力指数）：是是药物药物-受体复合物解离常数受体复合物解离常数KD的负对数的负对数(-log KD)称为称为pD2 。其值与亲和力成正比。其值与亲和力成正比。pD2 = -KD是产生
20、是产生1/2最大反应的激动剂的浓度的负对数最大反应的激动剂的浓度的负对数是指激动药的最大效应降低一半时，非竞争是指激动药的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药浓度（性拮抗药浓度（mol/L）的负对数的负对数其意义其意义是引起最大效应一半时（即是引起最大效应一半时（即50%受体受体被占领）所需的药物剂量被占领）所需的药物剂量亲和力亲和力内在活性内在活性激动药激动药+拮抗药拮抗药+-部分拮抗药部分拮抗药+药物分类药物分类六、六、 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类(一一)激动药激动药(agonist) 完全激动药完全激动药(full agonist) 部分激动药部分激动药(partial ag
21、onist) 反向激动药反向激动药(inverse agonist) 或负性拮抗药或负性拮抗药(negative antagonist)：其配体与受体结合其配体与受体结合后引起受体构型向非激活状态方向转变，而后引起受体构型向非激活状态方向转变，而引起与激动药相反的效应，如引起与激动药相反的效应，如BDZs的的CCE可产生与地西泮完全相反的作用，引起焦虑可产生与地西泮完全相反的作用，引起焦虑和惊厥和惊厥(二二)拮抗药拮抗药(antagonist)竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药pA2（拮抗参数拮抗参数）：）：表示竞争性拮抗药的作用强度（亲和力）表示竞争性拮抗药的作用强度（亲和
22、力）含义：含义：当激动药与拮抗药合用时，若当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药浓度的摩尔浓度浓度的摩尔浓度（mol/L）的负对数称为的负对数称为pA2值值pA2越大，拮抗作用越强越大，拮抗作用越强七、七、 受体类型受体类型1.G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors）2.门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体) （ligand gated ion channels ，io
23、notropic)3.细胞内受体细胞内受体（Intracellular receptors）4.具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体 （Receptors with tyrosine kinase activity ）5.细胞因子受体细胞因子受体6.其他酶类受体其他酶类受体 ( (一一) G ) G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 基本结构基本结构G 蛋白分类蛋白分类:G蛋白分蛋白分 、 三种亚型三种亚型其中其中G分为：分为：Gs（兴奋型（兴奋型G蛋白）蛋白）Gi（抑制型（抑制型G蛋白）蛋白）Gp（磷脂酶（磷脂酶C型型G蛋白）蛋白）Gt（转导素（转导素G蛋白）蛋白）G0 （在脑内含量最多，参与钙
24、、钾通道的（在脑内含量最多，参与钙、钾通道的调节）调节） G蛋白的类型亚基功能GsGiGpGosi?o激活腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C大脑中主要的G蛋白、可能调节离子通道 ( (二二) ) 配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 (三三) 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体: 如胰岛素、生长因子受体等如胰岛素、生长因子受体等( (四四) ) 细胞核激素受体：如甲状腺激素受体等细胞核激素受体：如甲状腺激素受体等( (五五) ) 细胞因子受体细胞因子受体: : 白细胞介素受体等白细胞介素受体等( (六六) ) 其他酶类受体其他酶类受体: : 如鸟苷酸环化酶等如鸟苷酸环化酶等
25、八、细胞内信号转导八、细胞内信号转导第一信使第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因：指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。胞外信使物质。第二信使：第二信使：有环核苷酸类有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细、细胞膜肌醇磷脂代谢产物胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以及以及Ca2+。第三信使第三信使：指：指负责细胞核内外信息传递负责细胞核内外信息传递的物质，的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。细胞增殖和分化以及肿瘤的形成
26、等过程。 八、八、 细胞内信号转导细胞内信号转导九、受体的调节九、受体的调节定义：定义：受体的数量、亲和力及效应力受到各受体的数量、亲和力及效应力受到各种因素（生理、病理或药物）的影响而发生种因素（生理、病理或药物）的影响而发生的变化。的变化。向上调节向上调节（up regulation）：）：长期用拮抗药长期用拮抗药后反应性增强，为后反应性增强，为 受体超敏，反跳现象。受体超敏，反跳现象。向下调节向下调节（down regulation ）：）：长期用激动长期用激动药后反应性下降药后反应性下降 ，为，为受体脱敏，快速耐受受体脱敏，快速耐受性。性。思考题：思考题：1. 名词解释名词解释: 药理
27、效应、对因治疗、对症治疗、副反应、药理效应、对因治疗、对症治疗、副反应、毒性反应：后遗效应、停药反应、变态反应、特异质毒性反应：后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应、最小有效量、最大效应（效能）、半最大效应反应、最小有效量、最大效应（效能）、半最大效应浓度、效价强度、治疗指数、浓度、效价强度、治疗指数、受体激动药、受体拮抗受体激动药、受体拮抗药药2. 如何理解对因治疗和对症治疗在临床中的地位？如何理解对因治疗和对症治疗在临床中的地位？3. 如何鉴别药物的副反应和毒性反应？如何鉴别药物的副反应和毒性反应？4. 如何理解药物亲和力和内在活性之间的关系？如何理解药物亲和力和内在活性之间的关系？5. 受体的调节有何临床意义？受体的调节有何临床意义？
