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1、第十二章第十二章 T淋巴细胞介导的适应性淋巴细胞介导的适应性免疫应答免疫应答(Page 102)1高级教学免疫应答的类型免疫应答的类型固有免疫（先天性免疫、非特异性免疫）固有免疫（先天性免疫、非特异性免疫） 长期种系发育、进化而成长期种系发育、进化而成适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫）适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫） 后天接受抗原刺激产生后天接受抗原刺激产生, , 根据效应机制又分为根据效应机制又分为: : -B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 -T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答2高级教学 当初始当初始T T细胞通过细胞通过TCRTCR与与APCAPC表
2、面的表面的抗原肽抗原肽- -MHCMHC分子复合物（分子复合物（pMHC)pMHC)特异性结合后，在其他特异性结合后，在其他辅助因素作用下，辅助因素作用下，活化、增殖、分化为效应活化、增殖、分化为效应T T细细胞胞，进而完成对，进而完成对抗原的清除抗原的清除，此过程即为，此过程即为T T细胞细胞介导的免疫应答，也叫细胞免疫应答介导的免疫应答，也叫细胞免疫应答。3高级教学分三个阶段：分三个阶段： 1 1、T T细胞特异性细胞特异性识别识别抗原阶段抗原阶段 2 2、T T细胞细胞活化、增殖和分化活化、增殖和分化阶段阶段 3 3、效应、效应T T细胞的产生及细胞的产生及效应效应阶段阶段主要内容4高级
3、教学第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别5高级教学TCRTCRTCRTCR对对对对MHC/MHC/MHC/MHC/抗原肽复合物的特异识别抗原肽复合物的特异识别抗原肽复合物的特异识别抗原肽复合物的特异识别: : : :双识别双识别双识别双识别 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子6高级教学TCRTCR的的MHCMHC限制性识别限制性识别7高级教学APCAPC向向T T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程 外源性抗原外源性抗原通过通过MHCMHC类类分子抗原提呈途分子抗原提呈途径将抗原提呈给径将抗原提呈给CD4CD4+T T细胞识别。（分泌细细胞识别。（
4、分泌细胞因子）胞因子）内源性抗原内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋（病毒感染细胞合成的病毒蛋白及肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）白及肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）经经MHCMHC类分子类分子抗原提呈途径将抗原特异性抗原提呈途径将抗原特异性CD8CD8T T细胞识别。细胞识别。 （细胞毒作用）（细胞毒作用）8高级教学T细胞对抗原的识别-APC与T细胞的相互作用 一、一、T细胞与细胞与APC的非特异性结合的非特异性结合二、二、T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合 9高级教学一、一、T细胞与细胞与APC的非特异性结合的非特异性结合 是是T T细胞与细胞与APCAPC随机黏附结合的过程，本质是随机黏附结合
5、的过程，本质是T T细胞上的黏附分子细胞上的黏附分子LFA-1LFA-1、CD2CD2与与APCAPC上的配体上的配体ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。的结合，但是短暂和可逆的。10高级教学二、二、T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合1、T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽的特异结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。2、LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强。3、CD4、CD8分别与MHC-II 及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。4、多对共刺激分子（Costimulato
6、ryMolecular）维持及加强了T细胞与APC之间的结合。11高级教学1 1、T T细胞膜表面的细胞膜表面的TCR-CD3TCR-CD3复合物与复合物与APCAPC表面的表面的MHC-MHC-抗原肽的特异抗原肽的特异结合，并由结合，并由CD3CD3分子向胞内传递特异性识别信号分子向胞内传递特异性识别信号。2 2、LFA-1LFA-1分子构象改变，与分子构象改变，与ICAM-1ICAM-1的亲和力加强的亲和力加强12高级教学免疫突触：免疫突触： 指在指在T T细胞与细胞与APCAPC的结合面上，形成的结合面上，形成以以TCR-TCR-pMHCpMHC为中心，周围是一圈为中心，周围是一圈LFA
7、-1-ICAM-1LFA-1-ICAM-1等等黏附分黏附分子对，这个特殊的结构称为子对，这个特殊的结构称为免疫突触免疫突触（immunological synapseimmunological synapse） 免疫突触不仅进一步增强免疫突触不仅进一步增强T T细胞与细胞与APCAPC的结合，的结合，还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进T T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，从而引起从而引起T T细胞的激活和效应作用的
8、发挥。细胞的激活和效应作用的发挥。13高级教学14高级教学免免 疫疫 突突 触触15高级教学16高级教学3 3、CD4CD4、CD8CD8分别与分别与MHC-II MHC-II 及及MHC-IMHC-I发生识别及结发生识别及结合。增强了合。增强了TCRTCR与与MHC-MHC-抗原肽的亲和力。抗原肽的亲和力。17高级教学4 4、 多多 对对 共共 刺刺 激激 分分 子子 （ CoCo stimulatorystimulatoryMolecularMolecular）维维持持及及加加强强了了T T细细胞胞与与APCAPC之之间间的结合。的结合。18高级教学一、 T细胞的活化涉及的分子（一）活化信
9、号（一）活化信号1 (1 (抗原识别信号抗原识别信号) )（二）活化信号（二）活化信号2 (2 (协同刺激信号协同刺激信号) )（三）细胞因子（三）细胞因子( (如如IL-2IL-2等等) ) 第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化19高级教学（一一） T T细细胞胞活活化化的的第第一一信信号号：( (抗抗原识别信号原识别信号) )* * 特异性识别特异性识别:TCR-pMHCII/MHCI:TCR-pMHCII/MHCI * * 共受体共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI:CD4-MHCII, CD8-MHCI * CD3 * CD3传递特异性抗原识别信号
10、传递特异性抗原识别信号，使得使得T T细胞初步活化。细胞初步活化。 20高级教学（二）（二） T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号APCAPC及及T T 细细胞胞上上的的多多对对共共刺刺激激分分子子如如B7-CD28B7-CD28等等相相互互作作用用产产生生第第二二信信号号。T T细细胞胞完完全全活活化化。（表表达达多中细胞因子和细胞因子受体）多中细胞因子和细胞因子受体） T T细胞在接受第一信号的刺激后，细胞在接受第一信号的刺激后，若缺乏第二信号的作用，非但不若缺乏第二信号的作用，非但不被激活，反而会导致细胞失能。被激活，反而会导致细胞失能。21高级教学22高级教学23高级教学（三）细
11、胞因子促使（三）细胞因子促使T T细胞充分活化细胞充分活化T T细胞完全活化后还需要多种细胞因子才能增殖细胞完全活化后还需要多种细胞因子才能增殖分化。分化。IL-2IL-2对对T T细胞的增殖至关重要。细胞的增殖至关重要。如果缺乏细胞因子，活化的如果缺乏细胞因子，活化的T T细胞不能增殖分化，细胞不能增殖分化，导致活化后凋亡。导致活化后凋亡。24高级教学二、二、T T细胞活化的信号转导途径和靶基因细胞活化的信号转导途径和靶基因25高级教学1 1）PLC-PLC- 活化途径活化途径 2 2）MAP MAP 激酶活化途径激酶活化途径 转录因子转录因子NFATNFAT、NF-BNF-B、AP-lAP
12、-l等转入细胞等转入细胞核内，促使靶基因开始转录。核内，促使靶基因开始转录。T T细胞活化信号的靶基因：细胞活化信号的靶基因： 涉及细胞活化、增殖及分化的基因。如多涉及细胞活化、增殖及分化的基因。如多种细胞因子及其受体等。种细胞因子及其受体等。 其中其中IL-2IL-2作为作为T T细胞自分泌生长因子，其基细胞自分泌生长因子，其基因的转录对于因的转录对于T T细胞的活化是必需的细胞的活化是必需的26高级教学三、抗原特异性三、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化被特异性抗原活化的被特异性抗原活化的T T细胞进入有丝分细胞进入有丝分裂而大量增殖，并进一步在细胞因子裂而大量增殖，
13、并进一步在细胞因子作用下分化成为效应细胞，发挥效应作用下分化成为效应细胞，发挥效应作用。作用。IL-2IL-2是促进活化后是促进活化后T T细胞增殖的最重要细胞增殖的最重要的细胞因子的细胞因子IL-2RIL-2R表达：表达：静止静止T T细胞：中等亲和力受体，细胞：中等亲和力受体， 活化活化T T细胞：高亲和力受体，细胞：高亲和力受体， 因此因此IL-2IL-2选择性地促进经抗原活化的选择性地促进经抗原活化的T T细细胞增殖。胞增殖。 27高级教学T T细细胞胞的的增增殖殖28高级教学1、CD4+ +T T细胞的分化细胞的分化 活化活化T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受
14、体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 Th Th IL-12,IFN- IL-4IL-2+IL-2RTregTh1Th2TGF- IL-2IL-21、IL-6TfhIL-1（人）、（人）、IL-6IL-6Th1729高级教学ThTh细胞依赖性细胞依赖性 常见于低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞。常见于低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞。需需APCAPC及及CD4CD4+ +Th1Th1的辅助。的辅助。ThTh细胞非依赖性细胞非依赖性 高表达协同刺激分子的病毒感染的高表达协同刺激分子的病毒感染的DCDC，无需，无需 APCAPC、CD4CD4+ +T T协助即可活化并增殖分化为协助即可活化并增殖分
15、化为CTLCTL。2、CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化30高级教学CD8+CTL 间接激活机制间接激活机制（1）CD8+CTL 间接激活机制间接激活机制（1）* * 信号信号1 1作用的作用的CD8TCD8T细胞表达细胞表达IL-2R,IL-2R,在活化在活化ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2的作用下增殖分化。的作用下增殖分化。 Th细胞依赖性的31高级教学CD8+CTL 直接激活机制直接激活机制* * 病毒感染的病毒感染的APCAPC持续性高表达持续性高表达B7B7分子，从而提供活化信号分子，从而提供活化信号1 1、2 2，激活，激活 CD8TCD8T并使其表达并使其表达IL-2
16、RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。Th细胞非依赖性的32高级教学第三节第三节 T T细胞的免疫效应与转细胞的免疫效应与转归归介导特异性免疫效应的T细胞Th细胞CTL细胞Th1 Th2 Th17 Tfh抑制或清除记忆33高级教学一、一、ThTh细胞的免疫效应细胞的免疫效应( (一一)Th1)Th1细胞的效应细胞的效应主要有两种效应：主要有两种效应：1 1）通过直接接触诱导）通过直接接触诱导CTLCTL分化分化2 2）通过释放细胞因子募集和活化单核）通过释放细胞因子募集和活化单核/ /巨噬细胞和巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称单个核细胞淋巴细
17、胞，诱导细胞免疫反应，又称单个核细胞为主的炎症反应或迟发型炎症反应。为主的炎症反应或迟发型炎症反应。34高级教学1 1、Th1Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 Th1Th1细胞在宿主抗细胞在宿主抗胞内病原体胞内病原体感染中起重要作用。感染中起重要作用。Th1Th1可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病原体加以清除。原体加以清除。激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：Th1细胞通过产生的IFN-等细胞因子，表面的CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，向巨噬细胞提供激活信号。激活的巨噬细胞进一步促进Th1效应。诱生并募集巨噬细胞：诱
18、生并募集巨噬细胞：Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；TNF-、LT和MCP-1等，可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进单核细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮细胞，继而穿越血管壁趋化到局部组织。35高级教学2 2、Th1Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 分泌产生分泌产生IL-2IL-2，促，促Th1Th1、Th2Th2、CTLCTL和和NKNK细胞细胞增殖。增殖。IFN- IFN- 还可促还可促B B细胞产生具有调理作用的细胞产生具有调理作用的抗体抗体IgG2aIgG2a，增强巨噬细胞对病原体的吞噬。，增强巨噬细胞对病原体的吞噬。3 3、Th1
19、Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生的产生的LTLT、TNF-TNF-可活化中性粒细胞，促可活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。进其吞噬杀伤作用。36高级教学（二）（二）Th2Th2细胞的效应细胞的效应 1 1、辅助体液免疫应答、辅助体液免疫应答 如如IL-4IL-4、5 5、1010、1313等。等。 2 2、参与超敏反应性炎症、参与超敏反应性炎症 Th2Th2分泌的分泌的CK CK 可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细 胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。37高级教学（三）（三）Th17细胞的生物学活性细胞的生物学
20、活性Th17细细胞胞分分泌泌IL-17、IL-22、IL-21，刺刺激激上上皮皮细细胞胞、内内皮皮细细胞胞、成成纤纤维维细细胞胞和和巨巨噬噬细细胞胞等等分分泌泌多多种种细细胞因子：胞因子：分分泌泌IL-8、MCP-1等等趋趋化化因因子子，趋趋化化和和募募集集中中性性粒细胞和单核细胞；粒细胞和单核细胞；分分泌泌G-CSF和和GM-CSF等等集集落落刺刺激激因因子子，并并可可刺刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；分分泌泌IL-1 、IL-6、TNF- 和和PGE2等等诱诱导导局局部部炎炎症反应。症反应。 因因此此，Th17参参与与了了炎炎症症反反应应、感感染染性性
21、疾疾病病以以及身免疫性疾病的发生。及身免疫性疾病的发生。38高级教学（四）Tfh的效应分泌IL-21，并通过表达CD40L和ICOS与B细胞的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖、分化为浆细胞产生抗体、抗体类别转换、抗体亲和力的成熟。39高级教学（一）（一）CTLCTL杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程1 1、效、效- -靶细胞的结合阶段：靶细胞的结合阶段： -效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合2 2、CTLCTL的极化：的极化： TCRT
22、CR及及共共受受体体向向效效- -靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细细胞胞结结构构及及胞胞浆浆颗颗粒粒向向靶靶细细胞胞重重新新排排列列和和分分布布3 3、致死性攻击：、致死性攻击： 二、二、CTL细胞的效应细胞的效应40高级教学Interaction of T cells with their targets41高级教学CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTLCTL的杀伤特点：抗原特异性、的杀伤特点：抗原特异性、MHCMHC限制性、高效性与连续性限制性、高效性与连续性42高级教学（二）（二）CTLCTL杀伤靶细胞的机制（途径）杀伤靶细胞的机制（途径）1、穿孔素、穿孔素/颗粒酶
23、途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin) 靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 2、死亡受体途径、死亡受体途径 FasL /Fas和和TNF/TNFRI，通过激活胞内胱，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的细胞途径，介导靶细胞凋亡。天蛋白酶参与的细胞途径，介导靶细胞凋亡。43高级教学脱颗粒机制脱颗粒机制: :释放穿孔素释放穿孔素44高级教学CTLCTL杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制45高级教学Antigen SpecificT Cells Direct Effector Molecule Release To The Cell Affected46高级教
24、学47高级教学三、特异性细胞免疫应答的生物学三、特异性细胞免疫应答的生物学意义意义1、抗感染：胞内菌、抗感染：胞内菌2、抗肿瘤：、抗肿瘤：CTL、细胞因子的作用、细胞因子的作用3、免疫病理作用：迟发型超敏反应、移、免疫病理作用：迟发型超敏反应、移植排斥、自身免疫病植排斥、自身免疫病48高级教学四、活化四、活化T细胞的转归细胞的转归一、效应一、效应T T细胞的抑制或清除细胞的抑制或清除1 1、TregTreg的免疫抑制作用：的免疫抑制作用：在应答晚期可被诱在应答晚期可被诱导产生，抑制免疫应答导产生，抑制免疫应答2 2、活化诱导的细胞死亡（、活化诱导的细胞死亡（AICDAICD） 活化活化T T细
25、胞表达细胞表达FasFas增加，与多种细胞表达增加，与多种细胞表达 的的FasLFasL结合，启动凋亡信号，诱导凋亡。结合，启动凋亡信号，诱导凋亡。 凋亡的凋亡的T T细胞被巨噬细胞清除。细胞被巨噬细胞清除。49高级教学1 1、记忆性、记忆性T T细胞（细胞（Memory T CellMemory T Cell，TmTm）：）：对特异性抗原有记对特异性抗原有记忆能力的长寿细胞。在再次遇到抗原时，这类细胞可迅速活化、忆能力的长寿细胞。在再次遇到抗原时，这类细胞可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。一般认为由效应细胞分化而来，机制增殖、分化为效应细胞。一般认为由效应细胞分化而来，机制不清。不清。2 2
26、、TmTm的作用特点：的作用特点： Naive T Cell Memory T Cell表型表型 CD45RA+、CD45RO- CD45RA-、CD45RO+需抗原浓度需抗原浓度 较高较高 较低较低协同刺激分子依赖协同刺激分子依赖 较高较高 较低较低分泌细胞因子分泌细胞因子 较少较少 较高较高细胞因子敏感性细胞因子敏感性 较低较低 较高较高（二）记忆性（二）记忆性T T细胞的形成和作用细胞的形成和作用50高级教学3、CD8+记忆T细胞： （1）CD8+Tm的产生无需T细胞分泌的细胞因子参与；（2）CD8+Tm的维持无需抗原持续刺激和B细胞参与，亦无需Th辅助，但有赖于与MHC类分子的接触，可能需要T细胞CD28与CD80和CD86结合所产生的共刺激信号持续存在；（3）IFN-及IL-15等细胞因子在维持CD8+Tm中发挥重要作用。51高级教学Summary：52高级教学要求T细胞对抗原的识别（MHC限制性），T 细胞活化的信号要求（双信号刺激）；效应性T细胞的应答效应（Th、CTL）53高级教学
