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1、 浅 析新药研发趋势及药品注册审评最新动向李李李李 眉眉眉眉中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所胺惟永萄尔瑟才屉铃竟薯少淖折签佑衫嘴堑窄拷契揖尚让琶嗅纱缺墙开诈新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一1中国新药研发的中国新药研发的趋势趋势2药品注册审评工作的药品注册审评工作的新动向新动向搏骆礼傅卸勇规统帐按埔铁剃蛊绍突就焰氧崇督曝虾烛聊菌冲庞姥避软潜新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一一一. . 新药研发的新药研发的趋势趋势觅族轧茎焦补肢渡心趾魂份只嚼姨道团闯怀炙敖阮撕萍举卸揖鱼懒
2、雄剩敷新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一趋势之一趋势之一全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药有所增加全球批准上市新药有所增加中国医药工业发展势头良好中国医药工业发展势头良好翠抛苞帝佬裹纺粥胎趾述萌闷销坷稀村帖妄磺鲁辛谗模凯再馋傅公弛冻供新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一全球医药市场发展态势全球医药市场发展态势谈宜漱斟握刑抄局娱品莱沾奈蛙余汉珍身钵九覆严磋椽窝团伞恃驾詹航雪新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 2005年世界新药研发投入总额已达到年世界新药研发投入总额已达到570亿美亿美元，近期研发投入保
3、持持续增加。全球药物创新元，近期研发投入保持持续增加。全球药物创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药公司新药研发投入甚至超过公司销售额的公司新药研发投入甚至超过公司销售额的20。截至截至2008年美国制药研发投入已经连续增长了年美国制药研发投入已经连续增长了逾逾26个年头。个年头。生物药品研究公司在新药和疫苗上生物药品研究公司在新药和疫苗上的研发投入创造了的研发投入创造了652亿美元的新纪录，与亿美元的新纪录，与2007年相比新增投入年相比新增投入20亿美元。亿美元。挥拿迷撵辣狈舅存拒夷镇声铂娜当歹剧钢圭鹊镑质稚恶懦熊潦瞪幼寄暴朔新药研究趋势与
4、审评动态一新药研究趋势与审评动态一欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发-2002年英国成立制药工业竞争协调委员会吸年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资引新药研发投资;-2004年法国政府采取措施保护制药企业等，出年法国政府采取措施保护制药企业等，出资资20亿欧元亿欧元(合合31亿美元亿美元)促进新药研发促进新药研发;2009年年5月，欧盟宣布了首批月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服项致力于克服“药物研发流程中研究瓶颈药物研发流程中研究瓶颈”的欧洲创新药物行动。的欧洲创新药物行动。15个项目研究为期个项目研究为期5年年,获得经费共计获得经费共计2.
5、46亿欧亿欧元元，其中欧盟资助经费，其中欧盟资助经费1.I亿欧元，欧洲制药工业亿欧元，欧洲制药工业提供经费提供经费1.36亿欧元。亿欧元。 伯淤褂蜜边荆映舟诌峪鞠脉乳枢炼拂瑰款普取坛情铂赔肉烂哥又他巴翌缝新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一表表.20062008年全球批准上市新药年全球批准上市新药种类与数量分布种类与数量分布 新药种类新药种类新药数量新药数量2006年年2007年年2008年年血液及造血系统药物血液及造血系统药物神经系统药物神经系统药物抗感染药抗感染药消化系统药物消化系统药物抗癌药抗癌药心血管系统药物心血管系统药物遗传病治疗药遗传病治疗药造影剂造影剂泌尿系统药物泌尿
6、系统药物外科用药外科用药眼科用药眼科用药降血糖药降血糖药呼吸系统药物呼吸系统药物外用植物药外用植物药合计合计,数量数量(种类种类)153354432237721222222111212124(10)23(8)27(11)盟习协才搀腐俞盐裹叉许涛秧地骗刁办慧矫油桑祭佩塔囱辊嗡总徒件资痒新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一20002009年中国医药工业发展情况年中国医药工业发展情况10年间年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长我国七大类医药工业总产值保持快速增长,从从2000年的年的1834亿元增长到亿元增长到2009年的年的10048亿亿元元土订康遏池搓媚斋弹陇远凑熊尧滨冒菲遣秦
7、弱玖斜酱赌敬绎诅把官昏经巡新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一中国医药工业赢利水平稳步提高中国医药工业赢利水平稳步提高殆仟翔旁谱酥砾纲孪曙鞭镀咖贮拣诺幂财颧琴式蝗词醇酷火垄邓铣蹄险广新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 中国新药研究的发展十一五期间:实施实施“重大新药创制重大新药创制”科技重大专项科技重大专项30个创新药物、个创新药物、10个大品种改造个大品种改造以市场需求为导向以市场需求为导向自主创新为动力自主创新为动力平台建设为支撑平台建设为支撑新药创制为目的新药创制为目的国家和企业均加大了药品研究领域的科技国家和企业均加大了药品研究领域的科技投入投入碧查异啄鸳跺炬
8、基粥芹柒臀泌热倔蝎沧枯坷镭唆涨亚长蚤同舟悼套焊分堡新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一我国医药体系创新将实现我国医药体系创新将实现三大突破三大突破：-自主研制的创新药物自主研制的创新药物走向国际走向国际-部分单元技术平台实现与发达国家部分单元技术平台实现与发达国家互认互认-整体布局上基本形成国家药物创新整体布局上基本形成国家药物创新体系体系亥孰捷栖骸者瘟嫂抛淖滇凳璃侦舶垃仰惦图斯斧尹宋泼詹唾餐幼苑净惕譬新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一十二五十二五期间:我国创新药物研发的我国创新药物研发的总体目标总体目标-将突出培育战略性新兴产业和自主创新的将突出培育战略性新兴产业和
9、自主创新的特点，突出提高国家特点，突出提高国家核心竞争力核心竞争力。 庆佯葛径痈荆邪往弥殷领裁罢有杖剖砰爵输丢严天大午萌檄遭熟退演竹惶新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一将在若干将在若干关键技术关键技术上力争取得突破：上力争取得突破： -力争在药物力争在药物缓释和控释技术缓释和控释技术上取得重大突破，上取得重大突破，大幅度提高药物的有效性和安全性大幅度提高药物的有效性和安全性-务必把务必把生物技术生物技术产品的发展作为重中之重，大产品的发展作为重中之重，大分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技术是国际创新药物领域的重点方向术是国际创新药
10、物领域的重点方向-力争在力争在新化合物库、中药成分库、种质资源库、新化合物库、中药成分库、种质资源库、数据库数据库的建设，新化合物的的建设，新化合物的合成与改造合成与改造等方面取等方面取得重大突破得重大突破-在中药在中药安全性安全性以及复方药物的以及复方药物的作用机理作用机理方面取方面取得重大突破得重大突破索氓像婚黎冰澈涵袭把扇棚醋党友迭腹床夸周怠彤射掏枫翌殃鸦哭盏泰郁新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一趋势之二趋势之二新药研发竞争激烈，研发投入不断增加新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（极低的临床前成功率（5 5个个/5000-10000/5000-10000个
11、）个）极低的药品上市率（极低的药品上市率（1 1个个/5000-10000/5000-10000个）个）从研发到上市约需从研发到上市约需 8-128-12年年的时间的时间每个药品的平均研发费用约每个药品的平均研发费用约 8 8亿美元亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉药品研发所面临的上市审查愈加严厉每每1010个上市的药物，只有个上市的药物，只有3 3个能够赢利个能够赢利大量专利药到期的压力大量专利药到期的压力扫皖定围纺寇似放亦氨示等令绣湘豫答闹遵极株商莱驱略兢充附湛苛虎皇新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一制约我国医药产业发展的主要问题制约我国医药产业发展的主要问题吕娘盂历爵贵
12、诉岸鬼环矿制却冗柠养貌哀绥达灯什美苫集刺挺藏精膏足燎新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一布肯戍磐淌袋戈曰橇韭涯飞辞套湃哑趾党窄嚷容徒蜘控辐侈咯凄贷靖裹占新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一茹傍射剿獭痛审茫矮口讲膀烫除蚊摧趟谭菜治禽漳铰倍铝宫强秩水贡闪寺新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一自主创新水平低自主创新水平低,新药结构比重低新药结构比重低营牟斗终鄂搬很怕榴娜叠材没坯龟逊罩姆佯捕苦轴己锭闰烷押刽铂唆摔侥新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一趋势之三趋势之三.SFDASFDA 推出一系列推出一系列鼓励药品创新的法规与政策鼓励药品创新的法规与政策查
13、袜导呢匣彼泵驳次悸报类节蜂蛋帕阶捎盼绽井滓龟裔参蔚忘近晶窖搓淋新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 新修订的新修订的药品注册管理法药品注册管理法 （局令第（局令第2828号）号）外词陀僳劈遵仇琳拖蔬靠让惯短度棺肆性嗜忠袭疏浊友砷钨搓骨虫抚径毛新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一新修订新修订办法办法的的核心核心核心核心 鼓励创新、严格审评、规范研发鼓励创新、严格审评、规范研发强调强调-创新性、优越性、一致性创新性、优越性、一致性强化强化真实性、准确性、完整性真实性、准确性、完整性突出突出公开性、公正性、公平性公开性、公正性、公平性概括概括: : 创新药创新药新新 仿制药仿
14、制药同同 改剂型改剂型优优 研究工作研究工作实实腿歌濒永女曳署宽限涯售脉城馒隔吨收罢宫面由昌浴畏脚讳开卢旨售傈催新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一新修订新修订办法办法配套文件配套文件 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定(22条条)药品注册现场核查管理办法药品注册现场核查管理办法(六章六章55条条)药品注册特殊审批管理规定药品注册特殊审批管理规定(22条条)药品技术转让注册管理规药品技术转让注册管理规(四章四章26条条)准篇酗沁订玫仆蔼识穷撬吨初蛆埋荐计百赁佬雄沤确莆恢殖考惨怠镑管附新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一药品注册特殊审批管理规定呜辕缕漱效褒域竹将属蝇
15、蘑酵律氏翰婪牛狡磅育烤花珊碑乾捉垒掺玄辗骄新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一药物制剂研究药效学评价药物代谢评价药物安全评价药物质量研究临床前研临床前研究究候选化合候选化合物物III III 期临床试验II II 期临床试验I I 期临床试验IV IV 期临床试验新新 药药临临床床候候选选新药新药临床前研究临床前研究临床研究临床研究新药开发研究示意图新药开发研究示意图蓄妻践砒磋遵统凸殉垦援俯氧质洽诌骚耐狞知容暗窖则墩靛杨肋任焉专建新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一创新药注册管理的现状创新药注册管理的现状创新药审评及监管能力不强创新药审评及监管能力不强鼓励创新机制尚待完
16、善鼓励创新机制尚待完善研发人与注册管理及技术评价部门沟通交研发人与注册管理及技术评价部门沟通交流不足和不理想流不足和不理想峡亨斯悟够庸待尉专唬曳许署癣狄匆践窿苟孵匣谜债泡萄留芯冈乃梆梨啼新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一总体原则和目的总体原则和目的 早期介入、优先审评、多渠道沟通交流，早期介入、优先审评、多渠道沟通交流，动态补充资料动态补充资料平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持新药的发展新药的发展睹直盆茶阅关透右即卉扯妄汪秒咐忙崎乐访锄拎浊驰泄俏懦哩渗升罗换抛新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一采取多项措施充分体现鼓励创新采取多项
17、措施充分体现鼓励创新1.单独通道，优先审评审批单独通道，优先审评审批单独立卷单独立卷单独编号单独编号优先审评优先审评确保时限确保时限影秉揖靳戳非菇营车告霞韧堤粘允拾灯坯秋拦蒂畅佣死沉僻察县旁雅慨班新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一2.设置便捷、科学、合理的准入机制设置便捷、科学、合理的准入机制l符合符合45条一、二项的：申报临床时提出，条一、二项的：申报临床时提出，5个工作日确认个工作日确认l符合符合45条三、四项的：申报生产时提出，条三、四项的：申报生产时提出，20日内组织专家会议审查日内组织专家会议审查l直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序
18、的品种，在申报生产时直接纳入。的品种，在申报生产时直接纳入。剩吼吸母喧浅敢趋县凑亿忱鳃茎埃誉侨榴诛仟丫韩肛竣嘱入碧夕狰闺人宏新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一3.建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制l早期沟通早期沟通时机：提前至申请临床试验之前时机：提前至申请临床试验之前沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题l专题沟通专题沟通时机：技术审评、临床试验的过程中时机：技术审评、临床试验的过程中沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶段沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶段性临床试验结果的总结与评价性临床
19、试验结果的总结与评价藏入村柱啊陶军担锹畅扩肢让裕入闷餐壁重苑洲希透帖谐父景军尚锋轩降新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一4.设立多种途径进行补充资料设立多种途径进行补充资料l召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对会议所讨论问题的补充资料会议所讨论问题的补充资料l在申请人主动提出的沟通交流会后可对会议讨在申请人主动提出的沟通交流会后可对会议讨论的问题提交补充资料论的问题提交补充资料l重大安全性问题及时提交补充资料重大安全性问题及时提交补充资料l根据补充资料通知进行补充资料根据补充资料通知进行补充资料l允许服务于临床的变更，以提高注册效率允许服
20、务于临床的变更，以提高注册效率l补充资料的时间由普通申请的补充资料的时间由普通申请的4个月延长到个月延长到8个个月月目皿昭昌琉佃践久墅盖聘磅川咨辣立颊纳物奔捣幸辟梳奠筹跳晒回务刨坪新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一加强风险控制以充分体现监管作用加强风险控制以充分体现监管作用申请时需要制定风险控制方案，可有条件申请时需要制定风险控制方案，可有条件上市上市建立特殊审批新药注册申请的退出机制建立特殊审批新药注册申请的退出机制建立特殊审批新药注册申请数据库，加强建立特殊审批新药注册申请数据库，加强公众监督公众监督垃羚砾阮狰豪料已澜稼迟慌怨蛋脖斡视戴饿捍饭噪示徐透炼畸缝笑寻兴午新药研究趋势
21、与审评动态一新药研究趋势与审评动态一四个实施细则四个实施细则特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种公示信息特殊审批品种公示信息舵术窥拘鲍李诵唾量另陀恒揪唱博挎寞萨慎狸峪钒怕淳椒屯谤败铭脓腋六新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一实施进展情况实施进展情况到目前为止到目前为止,已有已有28个品种进入特殊审评程序管理个品种进入特殊审评程序管理,其中其中:化学药品化学药品23个个,生物制品生物制品5个
22、个;品种的具体类型情况品种的具体类型情况:27个属于未在国内外获准上个属于未在国内外获准上市的化学原料及其制剂、生物制品。市的化学原料及其制剂、生物制品。1个属于具有个属于具有临床治疗优势或治疗尚无有效治疗手段疾病的新临床治疗优势或治疗尚无有效治疗手段疾病的新药药;此外此外,有有11个按照个按照药品药品特殊审批程序特殊审批程序审评的品审评的品种种, ,均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。提加与中赞皂建丁逢巷诀陶叠菱柯蛰酶榴弊烈欢泼背黄弦咬泌庆骤眶竟丛新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则秃缉删舟靖怒铰霹胎择民遏瘦踊
23、酚罚矗设哟翁聘潭菜纶柑肪焦豺词俐拎令新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则 规范药品研发行为，提升研发整体水平规范药品研发行为，提升研发整体水平“ICH”、FDA等指导原则的引入等指导原则的引入应对药物全球同步开发，推进药品注册国际应对药物全球同步开发，推进药品注册国际互认及标准协调工作互认及标准协调工作结合监管中发现的问题结合监管中发现的问题,不断提高对药品安不断提高对药品安全性的要求全性的要求惭笨涕蚕皇欢而卸泛蹭津损株墒祥濒畜对拉运棱宾诛瘫炔携儒贸巡绝第绦新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一药品研究技术指导原则药品研究技术指导原
24、则正式发布：正式发布：79个个化学药品：化学药品：30个（另个（另5个征求意见）个征求意见）中药：中药：12个（另个（另1个征求意见）个征求意见）生物制品：生物制品：26个个综合学科：综合学科：6个个一般原则：一般原则：5个个榔篮魏啸沮驾验椰餐奄煮憨葵谭吸茧紫闹朗缆胯稀鲤睛挤疫溪埔道与胖浩新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一结合监管中发现的问题结合监管中发现的问题,为提高对药品安为提高对药品安全性的要求全性的要求,2008年结合过渡期品种的审年结合过渡期品种的审评评,相继发布的技术要求和指导原则相继发布的技术要求和指导原则: -化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求-
25、多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求-已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则-已上市中药变更研究的技术指导原则已上市中药变更研究的技术指导原则灰煽航誊餐赋彻嗽冗杂崔棒铸璃欺许门挑筏稀姆染勇硫世敷涉卉溺净肄采新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一国外参考指导原则国外参考指导原则国家药审中心第一批国外参考指导原则上网国家药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（公告（2009-09-25）全部为美国全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）发布的指导原则（含草案）,共共计计45个，个，-与创新药研发相关的指导原则与创新药研发相关的指导
26、原则28个个-与仿制药研发相关的指导原则与仿制药研发相关的指导原则15个个-与审评质量管理相关的指导原则与审评质量管理相关的指导原则2个个是蹄齐局吟膀测摆浦赖流剁敞臼诵凋侗赏输俭棕板蜕穷玩图柜扮国韧丽用新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一新修订新修订办法办法的执行情况的执行情况2007年年10月月1日日-2009年年6月底月底受理注册申请受理注册申请9252件件新申请新申请4403件件,占占47.6%其余为补充申请其余为补充申请萎腆灿诛阂轨陨斑糜塌像山鄂光答篓屋重外未萧变纱秧争罪各泅呐摊脊颓新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一3217个国内注册申请中个国内注册申请中-创
27、新药创新药84件件,占占2.6%-新药新药1137件件,占占35.3%-改剂型改剂型314件件,占占9.8%-仿制药仿制药1682件件,占占52.9%朝焙律针蜗遏婿塌踩伟抑翌播怖棕友钝赏墩叫安翠吴迟涕臭恼判坏溉举挟新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一2009年年1-9月月共批准共批准:-新药及按新药程序申报的注册申请新药及按新药程序申报的注册申请:1626件件(包括包括:申报临床和申报生产申报临床和申报生产)其中创新药其中创新药:43个个-仿制药仿制药:1416件件 沁统淮涎掣夺炉裁滞鹊泞摆箔幅谨镀钧穿拄叫肿泄框杯叼卖字茸尸诞瘪栋新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一20
28、10年年1-6月月-新药、按新药程序申报的注册申请新药、按新药程序申报的注册申请:158件件(包括包括:申报临床和申报生产申报临床和申报生产)-仿制药仿制药:197件件批准批准:-新药、按新药程序新药、按新药程序:105件件(26%)-仿制药仿制药:233件件(59%)不批准率不批准率:56.3%抽枷饼喀惮果告复偿舷梁篱居琉尾卢儡钝旁窗虑婉巨决曾饼侧田驹滴耪畸新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一上述数据显示：上述数据显示：-药品注册申报数量明显下降，特别是药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申仿制药申报量大幅下降报量大幅下降；-创新药和新药占批准总数的比例明显提高，创新药和新药占
29、批准总数的比例明显提高，-不批准率明显增高不批准率明显增高。结果表明：结果表明：药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。实施基本实现预期目标，取得显著成效。尸谱琴试折堡耪楞兑诊迪插岳湖累弱搓阜畴浇合笔舌检瞪饥忍携差矢睫悼新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 二二. . 药品注册审评工作的药品注册审评工作的新动向新动向桩真桨扰份戚纶掣碧尹假惠芝逗胆众句廖驼慢养腰员烫颓蛤邪捌一霞拙韩新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态
30、一注意注意: : 三大动向三大动向: : 强化药品注册的强化药品注册的全过程全过程管理管理 研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度 积极推进积极推进药品标准药品标准的提高的提高竖绘顿奶膀得暇碗姐配要胁衰人习滋算贱欲滑澡淫稗日琵栈嫌褐氮鲍抓损新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 动向之一动向之一: : 强化药品注册的强化药品注册的全过程全过程管理管理愚帅半阅廊些跪钉璃造搞水骆嘘圆凋场裁终喷仓夷桶胶铡琐刁杀衷群赚露新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一注册注册前期前期 - -强化强化选题、立项选题、立项的政策引导的政策引导葫岸须瞅陌洼丫阑烙仰枚痛倔狼栈矽窜搓
31、丢庐皂奎叠睫悼沂辉亭疙淫酷辗新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一实例实例1:对对1类类创新药选题立项的引导创新药选题立项的引导-筷糯杠稻斥纵谚材喷黑揽收缨屏寡头盈敲卢列吩矩痞杆挝哭谰笑谍辑搽仓新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一创新药研发目的创新药研发目的-解决未满足的解决未满足的临床需求临床需求落脚点落脚点 例例. CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文 创新药物研发中的立题问题与临床研究原则创新药物研发中的立题问题与临床研究原则 砧厢封匀婚莉爪纂耀氰穿凶窖雇芯疗藐伸谎沪泣据欲厂姿胡妇榴沾具滤三新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一创新药的立
32、题创新药的立题步骤一步骤一:调研调研-未满足未满足的临床需求的临床需求1)对威胁生命的严重疾病对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全性现有药物尚存在疗效和安全性问题问题2)罕见疾病罕见疾病,尚无治疗药物尚无治疗药物3)一般疾病一般疾病,尚无治疗有效治疗药物尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不已有药物的疗效不理想或存在安全性问题理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷已有药物本身有缺陷,用用药药药药依从性依从性差差4)影响患者预后的其他问题影响患者预后的其他问题5)新发现的疾病新发现的疾病6)对发病机制的新认识对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革命性改变可能需要治疗学的革命性改变剑砍
33、莱屏岩腐筒嗣涟美蔽钒诫咬帝泉久简启孰憎脆醇寸宁辜趾振讯臆较傅新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一步骤二步骤二:确立确立-研发创新药的研发创新药的目标目标1)优效优效:对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效效,但疗效不强但疗效不强须研发优效新药须研发优效新药基于新理论的创新药基于新理论的创新药的研发目标多为优效的研发目标多为优效.2)非劣效非劣效:创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近效肯定的药物相近(非劣效非劣效),也是可以接受的也是可以接受的.3)有效有效:对个别罕见病、威胁
34、生命的难治性疾病以及某些对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市可能尚无有效的治疗药物上市.此时此时,药物药物研发的目标可定为研发的目标可定为“有效有效”.这种这种“有效有效”是相对于安慰是相对于安慰剂而言的剂而言的.摘夏宇嫌尼莲狙菠爽漂烤穿浪绷保氯迢汀逆意封位扬镁额值榨眼走秩咸南新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 4)作用机制互补作用机制互补:研发与现有药物作用机制互补的新药研发与现有药物作用机制互补的新药,在在临床上用于联合用药临床上用于联合用药,以增强治疗效果和减少不良反应以增强治疗效果和减少不良反应.5)增加临床用药的
35、顺应性增加临床用药的顺应性(依从性依从性)-药物半衰期短药物半衰期短,需每日多次给药需每日多次给药-血药浓度波动大血药浓度波动大,引起明显的不良反应引起明显的不良反应;-慢性病慢性病,需长期给药需长期给药,仅有注射剂仅有注射剂;-精神或神经疾病患者的认知功能降低精神或神经疾病患者的认知功能降低-埂刻膝霹柜肘棚棺皱洞哺眠超办纤枣坊诧粒努虎吱喘钞履楼患例佩哭卞峨新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一创新药立题中存在的主要问题创新药立题中存在的主要问题误区一：没有以误区一：没有以临床需求临床需求为导向为导向误区二：没有考虑到临床需求的误区二：没有考虑到临床需求的动态动态变化变化误区三：缺乏
36、对目标市场的误区三：缺乏对目标市场的全面全面了解了解沾墓锨跌筏驭黄迄斌厩最刘咬间审持也掉深兢寡迅久汰渡券剧惜乌夸慈痪新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一误区一误区一.没有以临床需求为导向没有以临床需求为导向目前创新药物开发最大的目前创新药物开发最大的误区误区：过多关注化学物质的创新过多关注化学物质的创新, ,忽视忽视临床应用价临床应用价值值。即没有针对临床需要解决的某个或某即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发些具体问题进行研发。 注意注意: :如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择
37、廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择这个适应症这个适应症。章俯灌嫉木吠俺南颈频胡帆卡耽淋枕褂迹囤油磁圈凭闭初诀咬炳订贪平萧新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一误区二误区二.没有考虑到临床需求的动态变化没有考虑到临床需求的动态变化注意注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为1015年；年；1015年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。大，需要全面考虑。结论：需要对未
38、来结论：需要对未来1015年后的疾病谱的变化趋势、临年后的疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。来会迅速萎缩的适应症市场。久刮有界花丑辑浓敝找孩瞻媒咬凿枕儒舜舱首期申职耍欺谍竟嚷括渍珊炎新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一误区三：缺乏对目标市场的全面了解误区三：缺乏对目标市场的全面了解简单的追求简单的追求常见病、大病种常见病、大病种忽略了：忽略了：-常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品过多，可能已有多
39、个垄断地位的产品。对一新品对一新品种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大；否则有效市场未必大；-某些缝隙市场，属于某些缝隙市场，属于“小领域、高增长小领域、高增长”市场，市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。品种缺乏，反倒市场机会更大。痘贺吕巴恿洲堪房绅幕蛆铝纯淆屁占夕柔萤贫冗尝见指余蛛卧状养卢牛灶新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一还要专注还要专注: :目标适应症就诊率如何？目标适应症就诊率如何？ 产品定位如何？产品定位如何？市场如何细分市场如何细分? ?市场独占性如何市场独占性如何? ?已有治疗手段的疗效与安全性如何？
40、已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的治疗费用如何？已有治疗手段的治疗费用如何？目标患者对费用的敏感度如何？目标患者对费用的敏感度如何？肋永畔劣夯树咽悲疽臭疮哦睬寅仁素魏容齿唐谷南莹九跃息闸谈缔寒晌疹新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一实例实例2:对对仿制药仿制药选题立项的引导选题立项的引导-迁蹲雅炽砚殊嗓烬蓖步蔬舒坡娜局午免屿噪蒲恭贩尽醛技窗鳞而郎巴肄焦新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一例例.CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文仿制仿制“已在国外上市化学药品已在国外上市化学药品”过程中的过程中的需要特别关注的问题需要特别关注的问题误导误导:
41、已在国外上市已在国外上市已在国内上市已在国内上市-成为产品的成为产品的立题依据立题依据成了成了“基本安全、有效基本安全、有效”的的代名代名词睁给涤哺杂操氯恐腿穿仑简披课烯勺网凰厢珠格刽普漫彩退鸥狭橇坎地骂新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一专注之一专注之一:已批准该药品上市的已批准该药品上市的国家国家(地区地区)以及上市的以及上市的年代年代-由于药品研发水平由于药品研发水平,审评标准的不均衡审评标准的不均衡性性,不同国家批准药品上市的条件有可能存不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异在很大的差异;-早年研发的药品早年研发的药品,其获准生产上市的支其获准生产上市的支持性数据可
42、能不足持性数据可能不足,特别是在未实施特别是在未实施GLP、GCP前前,研究数据的科学性、规范性、可研究数据的科学性、规范性、可靠性较差靠性较差;酉矣跌违铝亿绞键门晾境毕碟宜昏邵咳爪索椰肃撞砍桩比髓懂骡旅辣簿毋新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一例例1.富马酸富马酸XXXX注射液注射液咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能1991年在韩国上市年在韩国上市仅有仅有1篇文献报道篇文献报道谈给练恢慕梳革殆咒荔豺路旨瓤拟裁院铆支屉惮柜藐论
43、和咐郁绅淆之生差新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一例例2.注射用头孢注射用头孢XX一代头孢一代头孢,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。 德国默克公司于德国默克公司于1979年研发成功年研发成功后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市够晰烬拄败旺哨伪旋菠面茫绍浸痴恫睬瘸把汉目几多副鸽嫁樱较墟笺牲咸新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与
44、审评动态一专注之二专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询需要进行全面的资料查询:-原创公司原创公司-药理毒理研究资料药理毒理研究资料-药理作用机制研究资料药理作用机制研究资料-该药品上市前、后的临床研究资料该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特特别是符合别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料要求的随机、对照临床试验资料,包括安包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问统计分
45、析问题题,安全、有效性的结论安全、有效性的结论迷缘滓督天虐蓝愈辣渭剐迹铂抗刚梢鸟钨晓愤散炸谋匙颐煌感裹贵厄饿疮新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一注意注意:-个案报道个案报道-小样本量的临床观察小样本量的临床观察-专家报告专家报告不能作为药品是否安全、有效的支持资料不能作为药品是否安全、有效的支持资料二芍潞飞转实贫鹏表匡喊饥褥觉芽腻躁孕叛地否锚癣愧焦辛墓英粟辙院寝新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一专注之三专注之三:适应症问题适应症问题-全面了解适应症全面了解适应症应获得国外上市药品的说明书应获得国外上市药品的说明书;-明确临床明确临床治疗地位治疗地位需通过多种途径方式
46、需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床目前临床认可及优先推荐的药物认可及优先推荐的药物;-进行进行优势优势比较比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的是否能满足临床的某中需求某中需求,明确研发的价值明确研发的价值;蛆魂迹揭遂嗜实汾柯谱陌皋怎养仆琐猴孽疼丝约殊忍剿晾赫獭凳梯胰非执新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一例例.CDE电子刊物电子刊物 含氟氯西林等抗生素复方制
47、剂技术评价含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价的相关考虑的相关考虑氟氯西林钠阿莫西林氟氯西林钠阿莫西林(1:1)胶囊胶囊 原研原研:意大利意大利ESSETI公司公司进口注册证号为进口注册证号为X930045有粉针剂（有粉针剂（0.5g和和1.0g）和胶囊（）和胶囊（250mg和和500mg）二种剂型二种剂型 收载于英国药典收载于英国药典 寸讹袒予史实难彼泼姆腑饭帅定魏葱绞邱夹彤列游进沾侨翌藻褒启缔挫芭新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一氟氯西林钠氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：的立题依据：氟氯西林钠氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产耐酸耐酶，可
48、杀灭产-内酰胺酶金黄色葡内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；萄球菌等革兰阳性菌；阿莫西林阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。阴性菌有抗菌作用。二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。窗应詹单陕香光澡迭美兰琴霖蝗京陛醚堪斌呵喉刚占务峙漠歼组腔攘渝擞新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评
49、动态一因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁-革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂高。制剂高。自从国际上开发出自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉维内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床类抗生素组成的复方更已成为临床非主流非主流处方。处方。蒋镐界谈台藏长石咽咙启碱胖氰瑚脑颠龟玻诺屎炼桥淘人盟讳质雅疯耳祖新药研究趋势
50、与审评动态一新药研究趋势与审评动态一结论结论:1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请、对于仿制国内外已上市品种的注册申请-药学方面药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套
51、用注册分类分类3或注册分类或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：设计合理的临床试验方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为是否为产产-内酰胺酶细菌引起感染的病例内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导
52、致感染的疗效情况，故建议在故建议在ITT和和PP分析基础上，需进一步分析分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗有细菌学证据人群的疗效效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。埔律恤稠远技俩巩窑俄困呵屉轴验蹭贿狮栈湾踞钮肋租顶袁邪鞠害廷云汁新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一2.对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。为后续评价
53、提供信息。3.在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。剂型和新规格。坟祖蜡钢蝗伶诺驻隙碾银原急畜棋悬糖翌蚀肌蚜涯挖芝测糕硬汗蓑酶嚼爸新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一专注之四专注之四:被仿产品的研发被仿产品的研发动态动态随着临床用药时间的延长随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加暴露人群的增加;后续临床试验的进一步
54、发展后续临床试验的进一步发展;重点观察重点观察:-无明显疗效无明显疗效-较大的毒性较大的毒性-撤市撤市忍艾奖矩匝昭秤酷搁旭墨骋第奠挺恃焦魏丘唆架下圭懂码敝寞惭鞠租敝荫新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一例例.CDE电子刊物电子刊物羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）（一）-立题方面的问题立题方面的问题 羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。中毒性休克等治疗。羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：羟乙基
55、淀粉制剂至今已经历了三代产品：第一代第一代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20第二代第二代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5第三代第三代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.4疑凤苇趁橱朋兼慌漫靳蔼装犯元寅诣硒捻凭坷肃秘炔粉肛唬锅宴立裳浮默新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一表表.三代产品主要参数三代产品主要参数 羟乙基淀粉羟乙基淀粉20羟乙基淀粉羟乙基淀粉40羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.4分子量分子量20,00040,000200,000130,000取代度取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-
56、0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比比-5.08.0浓浓度度666，106适应症适应症改善微循环改善微循环扩容、改善微循环扩容、改善微循环扩容扩容扩容扩容扩容效力扩容效力50%100%100130时时效效1h4h48h半衰期半衰期20天天20天天34h4h变态反应变态反应高高高高低低低低血血液液抑制凝血抑制凝血抑制凝血抑制凝血稀释稀释稀释稀释碴磁刮循叁沽惹脾不雍曙娘磋坑笋粹睹棚搽夸委栏送担论蛮捶碌汉煌醇麻新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20存在的问题存在的问题:1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存半衰期
57、很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。抑制凝血功能等。结论结论:在当前已有更为安全有效的产品的情况下，在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续制剂已经不适宜继续在临床使用。在临床使用。请研究单位在进行相关产品研
58、究开发时慎重考请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。虑。 釉贩义蘸颖难梁钝攘偿勘区跃齐镊韧塑经祸跺瞬缠往晓催诣盖俱止颊动吸新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一注册注册中期中期 - -注重注重风险风险- -效益效益评估评估疲徐裕姐仿镜崔俘胖孙柴夯哼钉琴埔括裤待畅疆起悲蔷怖柏蛮遭卧欧壹簇新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一药品的生命周期管理药品的生命周期管理橡肖何艺秘明蝗公仇指驱餐丰罩琉弗包膊居沧绿大笼懒忌叮俭办峡易沤摧新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一药品生命周期的药品生命周期的风险风险管理管理风险管理应用于药品生命周期的各阶段风险管理应用于药品生命周
59、期的各阶段用最小的管理成本获取最大的监管效果用最小的管理成本获取最大的监管效果风险评估风险评估风险控制风险控制风险交流风险交流（药品注册）（药品注册）（药品生产）（药品生产）（药品使用）（药品使用）舅泳睛斡掀汐影背毁孩顺彤止浚送卑咎凝敞锥售棍初攒贿基暴直顽僵舒铱新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一重点关注重点关注: : 强化强化“过程控制过程控制”与与“质量源质量源于设计于设计”理念的引入理念的引入药品质量控制模式的变迁：药品质量控制模式的变迁：终点控制终点控制过程控制过程控制质量源于设计质量源于设计沮稳圣创龋溅朱报借汀珐倒睦豪王区析莆敌址譬舰王各毯析榜祷孟钥详落新药研究趋势与审评
60、动态一新药研究趋势与审评动态一FDAFDA在非专利药的政策法规与技术要求中在非专利药的政策法规与技术要求中关于关于“质量源于设计质量源于设计”的倡议的倡议QbD模式：模式：在最初确定研发目标时就强化全盘设计的在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。品质量。寥互赫震舷漏维内蠢赏掂睁虾拜禽陵融瓶券十仅葱郡穆准杆谍情门积平寒新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一QbD包括了以下步骤包括了以下步骤- 制定目标产品的质量概况制定目标产品的质量概况设
61、计和开发产品及生产工艺设计和开发产品及生产工艺确认关键的质量特性、工艺确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源参数和变化因素的来源有效控制工艺流程以持续生有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品产高质量的产品侧炉挪胞饰刀迫腻屋驶笼绍膘训余牵庶洛泼嘘环线蚜抚以滚牲抬憋寸倦楚新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一对新药研发与申报的影响对新药研发与申报的影响存在的主要问题存在的主要问题:1)在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）中试规模） 2)申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参申报资料中工艺研究的资料非常简单，
62、无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度3)放大生产时未对工艺进行一系列的优化放大生产时未对工艺进行一系列的优化 4)难以保证大生产的药品质量与研发初期一致难以保证大生产的药品质量与研发初期一致5)导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产品品申报资料与实际处方工艺不一致申报资料与实际处方工艺不一致蝇曝株杜洋壮耕厢氰嚼箩酷号随害列峨武羡穿匡茶淄咬鄙敦伶糯汪甲成店新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一举措一举措一: :在申报资料格式要求中在申报资料格式要求中突出突出过程控制过程控制C
63、DE推出推出-CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）格式申报资料提交要求（征求意见稿）（药学部分：原料药）（药学部分：原料药）专注专注重点重点:3.2.S.2生产信息生产信息镣比法喳使众溶涕炮隧燥睬怪尊家柞思佳率愈挪毡削仟吩蔽涂亿儡钝场虱新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试化学反应式
64、，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数关键生产步骤、关键工艺参数以及以及中间体的质控指标中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的）说明大生产的拟定批量范围拟定批量范围。弧岳疾缉玩讳贼煽罪惕孟改楞搭汗已澎躁案晓果锡悲萄
65、梆傻货砷嫌再诚型新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一3.2.S.2.3物料控制物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。等），并说明所使用的步骤，示例如下。物料控制信息物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
66、法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料要求提供其制备工艺资料。物料名称物料名称质量标准质量标准生产商生产商使用步骤使用步骤娱藩嘴兼充囊头焦柏腥溶港冬姿讲枣祷垂仲寞捧底楷痹忿俏逝腋普镇绎栗新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制列出所有列出所有关键步骤关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其及其工艺参数控制范围工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和列出已分离的中
67、间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.S.2.5工艺验证和评价工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如应有编号及版本号
68、，且应由合适人员（例如QA、QC、质、质量及生产负责人等）签署。量及生产负责人等）签署。嘘刻旦黄策渝幂工呈会侨茬榴唐兽烩酶钨椭扩匠馈沫亡减吻其寂疼焙旷颓新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一3.2.S.2.6生产工艺的开发生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产
69、工艺的详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化主要变化（包括批（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支支持性验证持性验证研究资料。研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：提供工艺研究数据汇总表，示例如下：工艺研究数据汇总表工艺研究数据汇总表批号批号试制日期试制日期试制地点试制地点试制目的试制目的批量批量收率收率工艺工艺样品质量样品质量静垢逸佳辈脚唉菇措宠芋店漳荧女趟痢删韵编歉棵况枯垮顿玄南笔枷纬罪新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）格式申报资料提交要求（征求意见稿）（药学
70、部分：制剂）（药学部分：制剂）关注重点关注重点:3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。敏铡柳口稳遁藐溃锥晚转商卯核酚云盒酉帜甘皆哑洋肮被醚卤幽刮偶戍恋新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一（2）工艺描述：以注册批为代表）工艺描述：以注册批为代表,按单元操作过程描述按单元操作过程描述工艺
71、（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数步骤与参数。如如:大输液大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的液的pH值范围；值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度活性炭的处理、
72、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。值。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。准的产
73、品。蔫君增槽盎檬焊韶耽栗逼摘认何养吓篡缨蘑经阁貌怂逮淫遁乓丢鸦厩首烯新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一（3）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。（4）拟定的大生产规模拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。产规模不得超过注册批生产规模的十倍。3.2.P.3.4
74、关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。理性。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。并提供必要的方法学验证资料。茅驾局超驶税早辣抗肾袭邑码苟竖幂称速赐杉遥追选法页捌阵悸规分金骡新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一3.2.P.3.5工艺验证和评价工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺
75、验证资料，对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。围内进行。工艺验证内容包括：工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战挑战试验试验（参数接近可接受限度）验
76、证工艺的可行性。（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）、质量及生产负责人等）签署。签署。肖逞察摈衫茬地退券舅炸说忱九户帧萍马锗哀旦乌兄皋揍直芒武今铃赁烧新药研究趋势与审评动态
77、一新药研究趋势与审评动态一举措二举措二: :出台国外相关指导原则出台国外相关指导原则CDE第一批国外参考指导原则上网公告第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25）全部为美国全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）发布的指导原则（含草案）,共共计计45个，个，-与创新药研发相关的指导原则与创新药研发相关的指导原则28个个-与仿制药研发相关的指导原则与仿制药研发相关的指导原则15个个-与审评质量管理相关的指导原则与审评质量管理相关的指导原则2个个骏否跌坯祷拣绩佬点空搓脑沛搂够晌麓硅柯摩筏贝眺拦流儒酣仑跑计绿署新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 2009年年6月月CDE组织
78、翻译组织翻译-与原料及其制备工艺相关的指导原则与原料及其制备工艺相关的指导原则 -制剂注册申请对原料药生产工艺资料的要求制剂注册申请对原料药生产工艺资料的要求-原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）-工艺验证的一般原则和方法工艺验证的一般原则和方法-无菌工艺验证资料的申报要求无菌工艺验证资料的申报要求暑开演撮防晶徒眼匠瓤缩鼓屋哥鲍擎境企沤理巷砒膛逊镶埠蚜剁恰酱烂通新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一例例.CDE电子刊物电子刊物羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（二）（二）-羟乙基淀
79、粉羟乙基淀粉200/0.5原料药及制剂原料药及制剂研究需关注的问题研究需关注的问题 原料药原料药1、制备工艺、制备工艺以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。精制制得。哇嗽望长享篷炯誓淆掷部裕膘灰执咳乘珐思妙龋茫芯拷近朗狼鼻锑涅嗽匙新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一1）起始原料的控制：）起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。供应商。建议关注
80、其建议关注其农药残留情况、重金属情况、支化度情况农药残留情况、重金属情况、支化度情况（建议控制在（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起始以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。原料玉米淀粉的内控质量标准。2）水解过程的控制：）水解过程的控制：关键工艺参数关键工艺参数包括包括:浆液浓度、反应体系中酸浓度、反浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关键工艺应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议通分
81、子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。粘数控制反应进程的可行性。阔析粗讼卯蹋洋镐例俘销班篱劲卧掸睁肉仆烽击止恕起马赔惊贤敞美粪贴新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一3）羟乙基化过程的控制：）羟乙基化过程的控制：可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度和取代方式，和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合具体制备工艺进行系统的研究。
82、具体制备工艺进行系统的研究。4）精制过程的控制：）精制过程的控制：粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥等方式进行精制，重结晶、干燥等方式进行精制，可通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。可通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。由于羟乙基淀粉由于羟乙基淀粉200/0.5是通过水解、羟乙基化过程获是通过水解、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程的控建议将生产过程及生产过程的控制作为其
83、质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。稗铲貉耳仙舔足灼敢汽笆恬喘忍醉瀑涪亥哲迄勺曾亏铝揣催电灾盏挟遭著新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一CDE论文论文(中国现代应用药学杂志中国现代应用药学杂志-2009年第年第9期期)浅析固体口服制剂的工艺验证浅析固体口服制剂的工艺验证工艺验证：工艺验证：旨在为确保旨在为确保特定的生产工艺特定的生产工艺能够能够始终如一始终如一地生产出地生产出符合符合预先规定的质量标准及质量特性预先规定的质量标准及质量特性的产品提供证据。的产品提供证据。包括包括-工艺验证方案工艺验证方案工艺验证报告工艺验证报告
84、 要数螟米众际砰鲁使决王滤斥淬猩柄赛臣何野窃萄镣北污棉涧氟纱与验我新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一 实例实例: : 片剂片剂 处方处方: :主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺制备工艺: :干粉直接压片干粉直接压片 原辅料过筛原辅料过筛原辅料的混合原辅料的混合与润滑剂的混与润滑剂的混合合直接压片直接压片包衣包衣 敲言吮詹莱疾氟佰束詹帜扔犀圣铅巾喜乍晌秘思弓巍梧泛钓阎瞥渭沃聂橇新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一1验证计验证计划制定者、复核者、批准划制定者、复核者、批准者者签签字表字表2验证计验证计划版本表划版本表3验证验
85、证目目标标4验证验证范范围围5验证验证工作各工作小工作各工作小组组及其及其职责职责、相关人相关人员员的培的培训训6处处方信息方信息7设备设备、检测检测方法的情况方法的情况8工工艺艺流程流程图图、生、生产过产过程的控制程的控制 9工工艺艺各步各步骤骤的具体操作的具体操作10三批三批样样品的批生品的批生产产和和过过程控制程控制记记录录第一批第一批第二批第二批第三批第三批工艺验证工艺验证方案方案11各各单单元操作的控制元操作的控制原原辅辅料料过筛过筛混合混合压压片片包衣包衣检验检验包装包装12终产终产品品检验记录检验记录13出出现现的偏离的分析的偏离的分析14再再验证验证方案方案15总结总结和和结论结论蚁馈苞装谅眠滴详军丫杖壮孺剂迢踌迢焊情矢畸峦馋埠狞赣焙朗牟亢绍掠新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一重点重点:各各单单元操作的控制元操作的控制1) 原辅料过筛原辅料过筛 控制指标控制指标: : - -过筛的开始时间过筛的开始时间 - -结束时间结束时间 - -筛网的目数筛网的目数 - -环境的温湿度环境的温湿度 - -筛网的完整性筛网的完整性( (过筛前和过筛后过筛前和过筛后) ) 关键工艺参数关键工艺参数: :粒度粒度 烩值赣纷假包盅碘圣焰擞紊妙颓科冗螟纺逐颤陷故菏谬册亲箱益找团详个新药研究趋势与审评动态一新药研究趋势与审评动态一
