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1、 GMP理念在制药业工程项目 中的应用全有文档研讨内容安排制药工程项目所需遵循法律，法规简介项目管理及流程简介工程设计、施工及验收过程的质量控制要点施工单位及设备供应商需提供文件资料分析GMP工程项目竣工资料要求GMP厂房、设施及设备的验证与验收GMP认证的关注点质量计划及各专业部门的在项目中的职责变更控制及管理客户需求的设计总结答疑及简单测试 制药生产的规范要求 Premise and Equipment Design Qualification 制药业工程项目的法律法规要求药品法计量/质量法消防法/环保法建筑法律法规GMP/GSP/GLP/GCP国标 GB50073-2001等WHO/FD
2、A/ICH/EPA 的GMP规范要求ISO系列 9000, 14000, 10008等GMP 概览针对食品、药品、保健品、化妆品质量保证体系的要求三大目的：防止交叉污染、防止出错、确保过程的稳定性五大要素：人、物、厂房设施与设备、产品的形成流程、文件理念起源于药品是一特殊商品既关注软件又关注硬件1998修订版是最新版本药品生产质量管理规范 GMP共计十四章、八十八条；附录-具体要求第三章-第八章、五十七条（涉及与项目有关）对项目而言，最关键部分：厂房与设施（三）、验证（七）、文件（八）第三章 厂房与设施 对厂房的选址环境、布局设计、内装修及 空气净化系统等设计的一般要求，具体还 应参照附录对不
3、同剂型的要求应先设计工艺后设计厂房应考虑生产能力、生产效率及未来扩产要求 第三章 厂房与设施(续)应考虑到高活性、高致敏性药物的特殊生产要求用客户需求作为质量起点，用运行调试及验证控制质量, 用项目管理管理质量所展示图纸一定要是终版图纸第四章 设 备对设备的设计、选型、安装、运行及维护 提出要求要有完善的计量体系水系统应单独考虑应有设备预防维修体系应有完整的设备档案与产品直接接触的设备材质确认第七章 验 证验证及验证管理的要求包括：范围、再验证、验证文件组成要素第八章 文 件产品生产管理文件及产品质量管理文件的 管理要求包括：生成、发放、使用、保管应参照ISO9000的文件体系应反应生产管理和
4、质量管理的实际情况 制药行业的项目管理项目管理知识及理念制药业的特点及要求制药工程项目管理项目综合管理-计划开发/实施/过程控制项目范围管理-计划/定义/确认/控制项目时间管理-活动定义/计划制定/控制项目费用管理-资源计划/估算/预算/控制项目质量管理-质量计划/质量保证及控制项目人员管理-组织计划/人员计划/团队建设项目风险管理-风险定义/确认/评估/控制项目采购管理-采购计划/分包计划/合同管理其它-信息/行政等项目管理八大知识领域项目范围管理 项目时间管理项目费用管理 项目资源管理项目风险管理 项目质量管理项目采购管理 项目信息管理项目生命周期启动、计划、实施、控制、结束5%20%60
5、%15%数据收集识别需求可行性报告风险评估确立小组建立目标项目计划质量标准技术参数资源配置预算进度表项目实施项目进展报告信息交流采购产品跟踪控制现场管理变更管理产品交付项目移交项目文件项目评价项目总结项目控制项目范围控制 项目计划变更 风险应对控制 项目变更管理进度控制 项目文档资料管理成本控制 例行执行报告质量控制 项目回顾检查执行报告 项目的确定及名称项目的确定 企业整体运作的目标及达成结果 充分明确的目标及范围 达成一致的时间段，起点及终点 充分的资源配置质量时间范围资源项目团队团队人员支持者，项目经理，成员支持者决定时间，费用，人员资源项目经理沟通，执行运作，组织，法律成员执行运作，决
6、策，沟通，感兴趣项目组织机构图项目总监项目协调员质量经理生产经理工程经理验证专员工程师采购经理电器工程师采购员土建工程师项目达成目标清单整体及最终目标，阶段目标，分目标 最终目标：2004.02.10, 合格厂房500平米 2004.02.10, 10万级空调系统 阶段目标：2003.12.05, 一台压片机到厂 2003.12.12, 包衣机安装就位项目验收移交现场检查验收及移交文件的签署项目文件资料的移交及签收项目的总结及经验教训项目及项目管理的总结项目的概念及特殊性项目的过程/变更控制项目管理的八大知识体系项目的生命周期 GMP工程项目路线图法则项目特点: (法规/GMP/工艺)一定时间
7、/预算内完成的一项工 作,有起点和终点.项目管理: 目标的完成受多种因素影响,项目有好的管理控制 尤为重要.项目指标: 财务/时间/质量/安全等项目目标: 主目标/分目标/阶段目标理想的项目达成: 合理的费用/时间; 最优的质量; 最小的风险;最大的收益.项目路线图计划期设计期实施期运行期依据阶段的技术指标确定阶段目标依据阶段的技术指标确定阶段目标依据阶段的技术指标确定阶段目标依据阶段的技术指标确定阶段目标制药工程项目设计程序及阶段1、 策划、投资与立项（内容、选址、土地竞 标、可行性分析与论证，城市规划） 2、 规划-审批（总平面设计、业主的概念到 形象） 3、 方案设计-审批（审批的重要性
8、） 4、 初步设计-审批 5、 施工图设计-审批 6、 施工及管理-建筑师监理监理的重要性 7、 验收及移交-重要项目生命周期的影响和支出关联曲线图项目(阶段)达成交付物项目的阶段达成交付物 (客户需求,策略,费用估算,时间计划,设计 资料等)项目继续进行的基础条件 (基本底限)项目团队应非常清楚的了解项目及不同阶段的交付物成功的项目,交付物的管理是尤为重要的 (交付物清单) 交付物说明及清单交付物清单:见附表F:07B Engineering Deliverables Checklist.xlsGeneralArchitecturalCivil & StructuralElectricalB
9、uilding Management & Environmental Monitoring SystemsMechanical (Building Services)Mechanical (Process)Production / Process & OperationProcess Control and InstrumentationCommissioning & Qualification 项目阶段性描述第一阶段:初始研究阶段 (项目造价50%)项目是否必要?项目可行性公司目标或业务发展需要不同的项目固定资产投入风险和收益的研究项目的确立结论 项目阶段性描述第二阶段:项目可行性研究 (项
10、目造价25%)1.项目是否有收益?2.给出可选择方案!项目经济/商业/技术角度的分析研究项目目的/目标/范围现有资源可提供的条件选址/布局确定的生产工艺技术法律法规的要求生产布局设计标准结论 项目阶段性描述第三阶段:概念设计 (项目造价15%)正确的设计选择!项目方案进行建筑/工程/造价的规划方案设计依据较准确的项目目标和优先次序项目计划/采购及分包策略 项目阶段性描述第四阶段:方案设计 (项目造价10%)结论企业是否应全力支持这一项目?方案设计设计工作 20-35%建筑和工程方面 设计和项目造价关联图 项目阶段性描述第五阶段:详细设计(施工图设计) (项目造价10%内)结论是否选择了正确的分
11、包商?详细设计生产流程图/技术指标/设备及附属设施配套图/拆除或新建要求/结构图/测试和调试要求/试产计划/运行维护等设计图纸及技术资料完成90%以上 的设计工作95%图纸,技术指标及标准说明完成 80%的招标工作 项目阶段性描述第六阶段:施工阶段性 施工是否按计划完成?施工管理承包商分包工作客户移交计划及移交物确认现场管理质量监督变更控制管理结论 项目阶段性描述第七阶段:调试运行及移交结论施工建设和设计的一致性?生产系统接受并运行!调试运行确认厂房设施按设计和计划完成机电及公用设施确认生产/维修人员培训完成调试运行文件资料收集数据记录报告IQ/OQ/PQ-PV 项目阶段性描述第八阶段:工艺验
12、证结论新项目能持续稳定的生产出符合质量标准的产品!项目移交验证资料文件证明项目是合格的符合原需求 项目阶段性描述第九阶段: 项目结束和收益分析项目已合格完成并交付使用项目已合格完成并交付使用项目管理讲座结束现在是休息时间请在 XX：XX 之前回到座位制药工程项目质量控制点工程项目是一项拟建的建筑产品，工程质量的特性包括寿命、可靠性、安全性、经济性、功能性和环境的适宜性等。质量管理的目的是为了确保项目按照设计者规定的要求，建设符合规范、标准的建筑产品，并最终满足业主的要求。 GMP/客户需求(产品/工艺等) 制药工程项目质量计划质量管理体系、方针及结构图质量管理体系过程职责分配表文件控制程序 质
13、量记录控制程序 管理策划控制程序 职责和权限及资源管理 设计和（或）开发控制程序采购控制程序实施过程的策划程序 实施过程和产品测量和监控控制程序 实施过程和产品测量、分析和改进 验收控制程序及记录 不合格控制程序 改进控制程序 制药工程项目质量控制点设计质量标准采购质量标准建造质量标准调试运行缺陷整改制药工程项目质量控制点质量计划-明确质量标准/实现方法/时间质量保证-如何实现/过程保证质量控制-测定/检查/测量持续改进-方法/标准等制药工程项目质量控制点技术标准包括：工程设计图纸及说明书，建筑安装工程施工及验收规范、建筑安装工程质量检验评定统一标准，以及本地区及企业自身的技术标准和规程。 管
14、理标准有：GB/T19000(等同是用ISO90002000)质量管理体系标准，本企业的质量管理制度及有关质量工作规定、合同文件、施工组织设计。法规要求及标准（GMP）。 前期准备对项目的好处质量: 在设计初期考虑并有具体建决方法, 做到在设计中体现,在施工中实现。许可和符合性: 在法律,法规的要求下实现费用成本: 设计将费用成本已限定并能实现客户服务: 充分考虑客户需求,体现客户至上安全支持: 有标准的设施来保证安全和许可过程: 项目组得到充分的锻炼和展示制药工程项目设计质量控制要点产品属性、类型的法律，法规的要求药品法、环保及安全法、职业卫生法GMP药品生产质量管理规范项目设计质量控制要点
15、厂房-墙、地及顶面观察窗传递窗等HVAC-暖通通风空调系统制药用水-工艺用水、清洗及生活用水等人、物流-更衣、卫生清洁、操作、原料 退料、废物、缓冲、排水等设备-配料、造粒、压片、包衣及包装等工程项目设计质量控制要点制造，包装，物料的处理及转运（交叉污染）密闭装载容器及就地清洗系统（大型设备）质量是在工艺设计和设备选型时已完全考虑依据产品的特性考虑工艺的特殊要求工程项目设计质量控制要点地面：光滑，密闭，完整，不产尘，强度 适当，易清洗水磨石/环氧树脂面，环氧彩砂，聚脂，塑胶 地板溶媒/粉尘区域：防静电/防溶媒/防滑设备及设施的基础和支承的予制（完整性） 墙面/墙体光滑，平整，无裂缝，有刚性，垂
16、直， 易清洗，水平支承少接口，5 cm圆角（墙顶，墙墙，墙地）， 直角护角石膏板/砖墙/钢质壁板（三明治）/塑胶壁板外墙考虑温湿度变化：结露，结构性密封外墙窗：无框，无冷桥，双层真空（10cm),降噪处理涂料：防水，防霉，透气性好，耐擦洗 防裂缝控制设计时选用材料及环境条件结构性引起材料热缩系数，建筑结构接口加强性的混凝土基础（承载和承重）特别考虑柱及开口空洞的防裂处理 吊顶完整性，平整，光滑，降躁，荷载力，易清洁，刚性，密封性材质视同墙体要求吊顶高度：风管和配套设施 0.751m 维修通道 1.5m灯具，消防设施，风口设施的考虑需移动维修的设备顶部的吊顶，应为可拆装式，并有足够空间便于设备移
17、动 门全封闭，密封，表面光洁，不脱落，易清洁，有防撞护板门及门框配合严密，应有闭门器及定位器复合材料/铝合金/钢质/不锈钢门的密封安装 产品的隔离/分隔不同产品及同产品的不同工序要有隔离可能的，相对独立的操作单元要隔离将粉尘污染控制在源头并使其最小化可能需求真空吸尘系统：操作间，处理间，走廊通道；防倒灌设施并要除尘内外包装区的隔离 物料处理物料的处理应按自动化处理系统来考虑， 或应设计为可利用重力转移的流程来考虑产尘工序应避免并有除尘设施物料要随流程及工序全部转移給下一工序除尘装置排放在室外并不可污染环境(许可) 物料及包装材料接收和存放 物料及包装材料接收和存放区要有足够 空间并有洁净度要求
18、缓冲区的设置是分隔生产与非生产区,考虑压差的设计和门的相互连锁缓冲区的空气质量要和生产区相同缓冲区的货盘应为塑/金属材料外包装清理,更换或脱去区域 过筛可能的所有物料都要过筛处理,尤其干法压片产品过筛应在配料之前,并有独立操作间或层流罩过筛操作间应有局排,真空清扫防尘除尘系统装置应考虑全封闭操作的过筛机或设备Russell Sieve, KeK Centrifugal Sifters 备料及称量备料区必须设置适当的排风除尘装置微粉化或高活性物料必须在独立的备料装置内进行层流罩被广泛用于备料操作称量区须配置适当的称量器具高活性物料配置要考虑个人防护装置,配有呼吸器的面具要配置称量系统的自动记录打
19、印装置 造粒系统通常应考虑湿法制粒操作,并应考虑最小产尘的造粒装置配置流化床造粒和干燥机二次造粒操作应考虑局排装置从备料至造粒工序应考虑密闭容器转料物料转移应尽量考虑用真空及快装管道在造粒操作工序应考虑提升设备的使用 造粒系统造粒系统的设计应考虑自动化控制操作系统（计算机程序控制，报告打印）在造粒操作的喷液工序，应考虑液体上料及喷液系统的自动化化和密闭操作一般造粒机选型参考： 体积 产量 150L 50KG 300L 100KG 600L 200KG 造粒系统造粒系统操作应考虑防爆问题/过滤带防静电问题（10x9次方/10cm)聚丙烯，尼龙，涤纶过滤带禁用在可燃液体操作中盘式干燥机或干燥间不应
20、用于颗粒干燥操作若选用盘式干燥机，应有充分条件保证。 分产品；清洗及验证；单独的排风系统若压片工序要求颗粒条件严格，应尽量选用有针对性的造粒机造粒机连接多个辅助设备应考虑相互连锁问题 造粒系统Glatt,Quadro,Comil,Manesty Fitzmills物料转运方式： 真空，重力清洗水配置：纯水，自来水（冷热）和批量相匹配的称量装置（液体，固体）热敏性物料要考虑配制温度限制（低温）高可燃性物料的备料和配制应有专门区域应设置造粒操作的工具，过滤带，快装管的清洗及存放区域 混合颗粒与滑石粉，蹦解剂，调味剂，着色剂的混合锥型，V型，方型混合机槽型，带型混合机一般不作考虑，触特殊产品的需要混
21、合操作应被验证（批量，均匀性）混合机装卸料操作，应考虑防除尘装置 压片和装囊每台压片和装囊机要单独房间布置，应有安全连锁装置且是封闭操作操作间空间设置应考虑： 辅助除尘装置 金属检测装置 物料输送装置 天平及称量装置 足够的颗粒或小丸和空囊存放区颗粒，空囊，小丸的转运设施 （真空上料，提升机） 压片和装囊真空上料及转料应设置带有高效过滤器的排风装置不易真空转运的物料要有特别设计的专门装置压片及装囊间相对走廊要为负压对压片及装囊机，应考虑适当的检测设备，避免大量的不合格品产生自控系统的配制：在线重量检测/压力自动调整 压片和装囊压片机选型： 片剂尺寸：16mm直径以下，B型压片机 25mm直径以
22、下，D型压片机 片型：圆片或异型片冲钉，冲模药品的特性选择：考虑机器的材质金属检测器/粉尘清扫器装囊机：K&K, MG2 包衣包衣机选择，全封闭操作型，适用水/溶剂包衣机需配制干燥的，洁净的气源针对包衣机的除尘排风装置及溶媒回收装置包衣机操作应为负压操作包衣机内所有装置应考虑耐高温90-100度单一台或俩台以上应至少有一台水性/溶媒 包衣喷嘴及喷枪的选择: BBR 自动喷枪, A039/AP150喷嘴 Binks Bullows L540, No.28SS/No.63P有溶媒使用就要考虑防爆设计设计时要考虑清洗问题 配液室包衣液,造粒用溶液,缓冲液-水性/溶媒需考虑带夹套,搅拌的配液罐(冷热水
23、,压缩空气)需考虑适当的称量设施(天平,地秤)排风除尘罩纯水是否就位,是否有过滤要求 存储区域应考虑有适当的面积和空间 称重,过筛的操作 批量,批间隔时间,在线批次 造粒系统生产量按5天压片量考虑 素片待包衣时间按5天考虑 适当的颗粒和残片存放区域(间) 个人防护用品和卫生用品存放区无菌操作区域万级区域的设计，局部百级操作要求独立的层流供风系统手套式操作设计，避免操作者进入无菌操作区域，自动联锁系统的设置（安全/污染操作系统重新启动时的考虑（有破损、不合格品等情况发生取样系统的设计（自动取样系统环境检测的设计（自动空气取样装置自动的装配、小瓶及瓶盖运输系统的设计无菌操作区域输料管接口、过滤器、
24、注射塞及针头的考虑清洁及维修维护的考虑所有可能的操作行为都要考虑（正常及异常从对产品质量风险的角度考虑，采用独立的或相对隔离的操作体系人体工程学角度设计操作优质先进的无菌舱操作设计应考虑避免进入舱体的操作（正常及非正常如果有进入操作应有自动记录和预防系统用手套式操作完成系统的启动（如：接管、注射塞、针头装配就位等手套的更换必须定期并要保证正压情况CIP、SIP系统的考虑过滤系统的自动检测在线称量及检测系统的考虑内部设置设备调整及检修系统自动在线取样系统优质先进的无菌舱操作设计应考虑和工艺流程一致的整体无菌操作舱无需进入操作及环境自动检测系统独立的灭菌装配系统（瓶、盖、塞等整体的全防护固体下料系
25、统符合人体工程学原理的操作设计 存储区域包衣片应考虑有1-2天的待验时间清洁设备和一般用品的存放区批记录,档案存放间及工具,设备存放间空胶囊存放区, 临时不用设备存放区清洁设备,中间体,成品不可同时存放在同一区域清洁后的待用设备,必须存放在同一洁净的区域并不可存放在清洗区 清洗区针对生产过程中所用的设备和工具,要设计适当的清洗设施和区域大型及不可移动设备要考虑在线就地清洗要考虑有针对性的,专门的清洗区域(产品,品种,用途)清洗区供水(冷热纯),排水系统要自动化,特殊设备要考虑特殊的清洗设施(过滤带)要有防止积水和微生物滋生的考虑(可拆卸清洗,消毒) 清洗区要考虑清洁设备存放及干燥间(过滤带)清
26、洗区要考虑单独排风系统,相对走廊要负压设计清洗区要考虑防酸碱,防滑清洗区域设施要考虑防潮耐高温 中控充分和生产QA人员沟通了解真实需求提供充分的空间,设备及仪表用于中间品检测片剂硬度,蹦解度,脆碎度,水分,片重,片型, 溶出度检测中控实验室条件应参照QC化验室要求 日常运作管理生产管理人员所管理的文件,档案及技术保密资料,标签的存放区电脑网络的设置及电脑打印 工程及维修专用的检修通道及缓冲区洁净维修间的设置,充分考虑所需设备和工具的存放自控仪器仪表的校验和测试区域维修区域的进入许可,考虑适当的预防性维护软件系统针对生产区环境及公用设施运作支持的现场监控系统 更衣室区域要充分考虑更衣程序,避免交
27、叉污染的扩大和产生一更,淋浴间,二更(洗衣,更衣,更鞋)的程序设置是必须考虑的洁净工服和再用工服要分隔挂置洗衣间的设计要依据洁净级别的要求而进行,水的配制和排放要符合规范要求 更衣室区域淋浴间,饮水间要设置在更衣区内并要考虑必要的设施卫生间不可以设置在洁净区内可考虑在一更之后布局卫生间,淋浴室及一更应有独立的排风更衣室入口要设置地垫及雨具放置区 片剂,胶囊检查室片剂和胶囊剂应设置专门的视觉检查室要有足够照明(500LUX)设置自动传送线和局排设施 内包装区域环境条件要求同产品制造区域内外包装区域应有分隔内包材进入生产区必须经过除尘和去屑处理自动化包装机要考虑降躁,降温及防尘处理上料系统的设计要
28、依产品而定 特殊用途区域片剂,胶囊印字区片剂,胶囊称量区胶囊上光区及挑片室灭菌及无菌操作舱清洗及清洁区域菌种仓储区域等 环境要求HVAC系统的设计(包括排风除尘系统) 要保持稳定的环境条件(温湿度)不同产品,不同工序要有不同的空气处理系统(要考虑压差,缓冲区设置)要有独立的排烟系统静态/动态的考虑防止蚊虫飞虫等进入系统 环境条件环境条件制造区,内包装区: 温度 18-26 湿度 45-65%RH换气次数: 100 水平层流：0.4m/s 10,000 20次/小时 100,000 15次/小时粒子数: 0.5m 5m 浮游菌 沉降菌 百级 3,500 0 5 1 万级 350,000 2,00
29、0 100 310万级 3,500,000 20,000 500 10 环境条件24小时保持稳定连续的空气质量使污染产生最小化,避免交叉污染设计时要考虑环境的自控监测系统 清洁及清洗区域生产用具及洁具的清洗存放环境维护设施用具的清洗存放 照明生产区洁净密闭灯具配置(上开口,电子镇流 器,棱晶散光片)紧急应急照明,疏散指示照明,防爆防水照明生产区: 300LUX; 走廊: 150LUX 电器控制柜外观整洁,不产尘,易清洗,镶嵌式安装所有电缆(线)连接要(上进/下进)整齐并有架,槽,套管静电接地应在所有的操作间和产尘区域设置 水注射用水、蒸馏水、纯水、自来水等管道材质要符合要求,走向布局合理纯水要
30、循环,单路循环要保持400米之内 气体及蒸汽压缩空气,氮气,蒸汽洁净级别: 百级、万级及10万级等管线布局合理管线标识及指示要考虑 环保,安全及职业卫生环保,安全,消防职业卫生法律,法规危险品使用,运输,存储法规职业卫生防护法规允许暴露限度(检测设施,个人防护,固定装置)交叉污染的控制,危险物品的处置设备操作条件及安全防护连锁人机工程的考虑项目设计部分讲座结束现在是休息时间请在 XX：XX 之前回到座位原料药GMP厂房建造中的考虑GMP规范的要求: 原料药生产中影响成品质量的关键工序(精制,干燥,包装及特殊要求)原料药厂房设计按国家有关规定:有毒,有害,易燃易爆法律,法规要求原料药厂房项目的审
31、批: 环保,消防,质监,职业病卫生防治要求原料药生产条件应参考制剂品种的GMP要求,不低于制剂品种的要求(30万级)原料药GMP厂房建造中的考虑无菌原料药,10,000级背景下的百级操作原料药生产过程的特性:管道密闭输送中控室避免设置在生产区原料药生产洁净区的鉴定(精制,干燥及出料)洁净区和非洁净区的压差要保持门的设计考虑,缓冲区相互连锁排水系统不可以采用明渠方式原料药GMP厂房建造中的考虑软件方面: 批的定义,文件管理物料的转移要有避免混淆和污染的措施对可重复使用的包装容器,应按程序清洗干净,并去处原标签后方可使用安全/保安: 厂方及厂区的进入(人,车,物) 关键部位: 电脑机房及控制区防泄
32、漏/防腐/防污染考虑原料药GMP厂房建造中的考虑可移动/可拆卸设备及设施的清洗区更衣/淋浴间/卫生间布局水的使用: 自来水/工艺用水/纯水中控取样的设计(在线检测)管道设计的考虑制药工程项目设计总结制药工程项目设计关注点工艺流程需关注点GMP理念： 污染控制在源头/避免交叉污染/污染最小化 人流/物流/产品流/文件流制药工程项目施工过程质量控制点基本要素： 施工准备质量;材料采购质量;施工过程控制;工序质量控制;不合格的控制和纠正;半成品与成品的保护;工程质量的检验与验证;维护保养。项目质量控制的依据是技术标准和管理标准及法规要求（GMP）。 制药工程项目施工过程质量控制点质量责任制项目经理是
33、工程质量的终身责任人，必须做好项目管理计划，明确管理目标，进行质量目标分解、交底，认真审批质量计划。 岗位责任：a.质检员：行使质量否决权，进行质量交底、岗位监 督检查、工序交接检查。b.施工管理员：落实施工方案、技术措施，进行技术 交底、岗位交底、工序交接。c.采购员：材料性能检验测试指标与设计标准相符 合，进场程序与文件资料齐全。制药工程项目施工过程质量控制点“三全”控制 项目质量管理应该是全面、全过程、全员参与的。PDCA循环原理 “计划（Plan）实施（Do） 检查（Check） 处置（Action）”制药工程项目施工过程质量控制点施工准备阶段的质量控制 首先对承包单位的管理人员、技术
34、人员及特种岗位的操作人员，实行资质审查和管理 对工程所需的原材料、半成品和构配件的质量控制 对施工方案、方法和工艺的控制 施工环境和作业条件的准备工作质量控制 建设单位应做的事前质量保证工作 制药工程项目施工过程质量控制点影响工程质量的因素之一的“方法”这是指工程建设周期内所采取的技术方案、施工工艺、组织措施、检测手段、施工组织设计等。结合每一个工程实际，从技术、组织、管理、工艺操作、经济等方面进行全面分析，综合考虑，力求技术可行，经济合理，工艺先进，措施得力，操作方便，有利于提高工程质量，加快施工进度，降低工程成本，能够收到事半功倍的效果。制药工程项目施工过程质量控制点注意施工过程的控制关注
35、施工中质量控制环节验证计划中所列所有项目的跟踪施工记录中控记录IQ/OQ实施制药工程项目验收过程质量控制要点工程项目验收计划工程项目验收流程工程项目验收单/表工程项目验收报告和验证计划的配合厂房厂房/设施确认与项目进展切入点设施确认与项目进展切入点 (项目验收质量控制要点项目验收质量控制要点)客户需求确认设计确认安装/运行确认性能确认研究计划设计施工建造验收移交厂房及设施验收关注点及流程厂房及设施验收关注点及流程关注点客户需求（法规及用户）设计（执行规范及标准）施工方案及程序施工过程控制（主要材料、设备、产品均应符合设计规定，并有出厂合格证或质量鉴定证明文件。）施工过程中，应在每道工序施工完毕
36、后进行中间检验验收，并记录备案。（IQ/OQ）变更管理和自验收资料及报告记录 厂房及设施验收关注点及流程厂房及设施验收关注点及流程 流程流程承包方项目实施介绍承包方项目实施介绍图纸资料、监测及记录图纸资料、监测及记录现场检查现场检查资料确认资料确认验收组验收结论验收组验收结论项目移交（资料）项目移交（资料）厂房设施及关键系统厂房设施及关键系统验证验收验证验收切入点切入点项目要求-项目验收规范关键系统验证要求（人/物流程、空调、水及其它） 设计确认介绍 安装确认介绍 运行确认介绍 验证文件管理要点 验证要点考虑制药工程项目验收控制要点施工质量验收方法施工质量验收方法正确地进行工程项目质量的检验，
37、是保证工程质量的重要手段。1.工程质量验收分为过程验收和竣工验收：a.工序质量验收：施工过程中的隐蔽工程应在隐蔽前由施工单位通知有关单位进行验收，并形成验收文件b.分部分项工程验收：分部分项工程进行中过程控制,完工后，进行三方验收(施工单位/建设单位/监理单位验收，重要的分部分项应请设计单位参加验收)。c.单元工程交验：步骤同上,但要明确验收结果，并形成验收报告。制药工程项目验收控制要点施工质量保证资料项目施工必须配备专职的资料员，使质量文件传递受控，确保质量保证资料的整理真实、完整。对于施工全过程的技术质量管理资料，重点包括原材料、施工检测、测量复核及功性能试验资料；涉及结构安全材料及施工内
38、容，应有按照规定的材料及施工内容进行见证取样检测的资料。制药工程项目验收控制要点外观质量与内在质量并重 施工过程中在保证分部分项质量的前提下，要注意外观的细部处理，确保感观质量。 洁净厂房项目验收规范统一规范（洁净室施工及验收规范）（洁净室施工及验收规范）统一检测设计及图纸变更管理及批准装饰工程施工及验收规范GBJ210 地面与楼面工程施工及验收规范GBJ209空调系统： 通风与空调工程施工及验收规范GBJ243 通风与空调工程质量检验评定标准GBJ304 洁净厂房项目验收规范空调系统检测：空调系统检测： 通风机的风量及转数的检测；风量的测定和平衡；室内静压的检测调整；自动调节系统联动运转；高
39、效过滤器的检漏；室内洁净度级别（温湿度、微生物、压差 及换气次数等）洁净厂房项目验收规范空调系统验收需提供资料空调系统验收需提供资料 设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文 件；单元工程、分部分项工程质量自检检验评定表； 开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间验收单和竣工验收单； 各单机试运转、系统联合试运转调整检测记录 。洁净厂房项目验收规范水电气系统： 采暖与卫生工程施工及验收规范GBJ242 工业管道工程施工及验收规范GB
40、J235 现场设备、工业管道焊接工程施工及验收规范GBJ236 电气装置安装工程施工及验收规范GBJ232 工业自动化仪表工程施工及验收规范GBJ93 制药工程项目验收控制要点工程项目验收计划工程项目验收流程工程项目验收单/表工程项目验收报告和验证计划的配合施工单位及设备供应商需提供文件资料法律法规要求客户需求行业规范及竣工资料其它资料洁净厂房验收施工方需提供资料洁净厂房验收施工方需提供资料洁净室竣工验收时，施工（安装）单位应提出下列文件： 1、设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 2、主要材料、设备设施等的出厂合格证书或检验文件； 3、分项工程质量自检检验评定表； 4、开工、竣工
41、报告，隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系统封闭 记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗 （脱脂）记录，中间验收单和竣工验收单； 5、各单元试运转、系统联合试运转调整检测记录。空调系统运行的生命周期和文件要求客户需求前期研究、初步风险评估、预算、总体细节设计、技术指标供应商选择、采购、完成细节设计建造/FAT/安装、测试及校正、系统试运行工艺试运行、项目交接或系统移交空调系统验收检测项目空调系统验收检测项目 一、通风机的风量及转数的检测； 二、风量的测定和平衡； 三、室内静压的检测调整； 四、自动调节系统联动运转； 五、高效过滤器的检漏； 六、室内洁净度级别。空调系统洁净室综合性能检测
42、方法空调系统洁净室综合性能检测方法 过滤器检漏 /检漏仪法检漏 /粒子计数器法检漏 风量和风速的检测 静压差的检测 单向流（层流）洁净室截面平均风速、速度不均匀度的检测 室内洁净度的检测 室内浮游菌和沉降菌的检测 室内空气温度和相对湿度的检测 空调系统洁净室综合性能检测方法空调系统洁净室综合性能检测方法室内噪声的检测 照度的检测 室内微振的检测 表面导静电性能的检测 室内气流流型的检测 流线平行性的检测 自净时间的检测 空调系统验收需提供资料空调系统验收需提供资料 设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文件； 单位工程、分部分项工程质量自
43、检检验评定表； 开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录， 管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间 验收单和竣工验收单.各单机试运转、系统联合试运转调 整检测记录 。空调系统综合性能全面评定空调系统综合性能全面评定 综合性能全面评定的性能检测应由有检测经验的单位承担，必须用符合要求的、经过计量检定合格并在有效期内的仪表，按规范的方法检测，最后提交的检测报告应符合规范的有关规定。 有资质的单位进行检测水系统运行的生命周期和文件要求设计阶段 明确客户需求客户需求报告预期结果的评估方式验证主计划初步风险评估水质量影响点的评估报告供应
44、商选择供应商审核报告水系统运行的生命周期和文件要求设计阶段(续) 开始细节设计功能指标与功能设计指标完成细节设计设计确认草案与报告/系列施工安装图纸水系统运行的生命周期和文件要求制造安装阶段制造/制造厂内试验/安装安装确认草案/报告 FAT报告 系列竣工图 操作、维修说明书，材质证书、仪器仪表校正方案 耗材清单水系统运行的生命周期和文件要求调试与试运行阶段仪器、仪表校正SOP确证系统钝化工程角度系统调试与试运行运行草案与报告运行SOP、维修/维护 SOP、清洁与消毒SOP、仪表校正SOP水系统运行的生命周期和文件要求工艺试运行阶段培训、系统灭菌试运行至少30天性能确认草案与报告培训记录，取样与
45、检验计划、取样方式、微生物检验报告 水系统运行的生命周期和文件要求运行维护阶段按SOP运行、定期反冲/再生/消毒/更换耗品 如涉及变更还应评估是否需要再验证定期的用水点取样计划及监测报告，年度产水质量评估报告，现场运行维护记录，变更记录，再验证草案与报告水系统运行的生命周期和文件要求系统退出使用按照公司既定的程序操作。原始记录应作为GMP文档的一部分还继续保留一段时间本阶段讲座结束现在是休息时间请在XX：XX之前回到座位GMP工程项目竣工资料要求武学斌武学斌必成咨询必成咨询GMP工程项目竣工资料要求法律法规设计/建造/竣工验收资料GMP/验证资料其它客户特别要求资料相关文件清单剖解相关文件清单
46、剖解制药工程项目交付物清单一般基本要求一般基本要求建筑建筑土建结构土建结构电器电器建筑管理和环境监测建筑管理和环境监测机械机械(厂房建筑服务、工艺方面）厂房建筑服务、工艺方面）生产生产/工艺及运行工艺及运行工艺控制及仪表工艺控制及仪表运行调式和确认运行调式和确认制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单一般基本要求一般基本要求项目目标，包括商业要求的项目目标项目范围,包括已确认的选择方案客户需求资源：包括，项目团队；组织/职责整体项目计划、项目实施计划、费用控制/审核评价管理审核、风险分析管理健康安全管理及策略、环境影响的评估企业/国家/国际的标准、法规及法律的要求 - 环境安全健康、质量等
47、制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单一般基本要求一般基本要求企业/国家/国际的工程建筑标准、法规及法律的要求建筑要求所达到的目标公用工程及配套设施的影响沟通计划及方案决议的记录/重大变化明细最终确认批准的计划制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单建筑建筑最终批准的建筑布局及关键设备布局已同意的关键进展计划已同意的房间条件表（包括：质量标准及成品要求等）已同意和批准的防火策略-参照企业标准已同意的家具用品设施方案已批准的样品样本管理要求已批准的隔断分区/屏分/内隔断和夹层平台等详细的建筑规范说明、已确认的建筑许可标准要求制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单土建结构土建结构技
48、术指标： - 基础和建筑物构造 - 土木工程 - 建筑承包商的技术规范指标要求（如：桩或预浇地面）图纸：1:100所有的结构构造计划，包括平面和剖面图1:200外部结构布局和层面布局土建，结构和排水详图建筑图，如，建筑装配，钢筋混凝土设计的/现有的地上和地下辅助建构制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器电器依据方案设计进行的详细设计常用的安装标准要求和客户的现场条件项目的预想方案详细的技术要求： - 性能指标 - 设计参数 - 系统描述/详细的设计原理 - 设备/材料的选择和技术指标 - 方法/工艺技术 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器电器详细的技术要求： - 所有系
49、统的分配计划 - 设备计划 - 电机和设备/装置清单 - 电器/机械接口 - 电器/控制接口 - 电器/声讯，数据和通讯接口 - 电器/现有系统的接口其它特别的技术要求（稳压/复位补偿原理、分变电/高压配送等）制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器：电器：详细设计的风险评估、总体危险区域分级报告试验和调试要求、详细设计审核长期发展的能源评估计划、设计计划表操作运行和维护报告其它 - GMP理念在设计中的考虑 - 企业及其它法规的要求 - 操作运行及维护手册要求 - 特殊的防静电测试标准制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器：电器：图纸： 干线供应(包括:正常/非正常/备用发
50、电) 干线和分线电网计划 电力分配送系统计划(内/外) 1:50变电站/配电室建筑结构图(剖面/平面) 1:10 / 1:20配电装置建筑结构图 1:50 / 1:100电力系统布局图(内/外) 1:50/1:100照明系统布局图其它系统布局图：1:50/1:100火灾报警系统、1:50/1:100声讯/数据/通讯系统电机控制中心和其它控制表盘建筑结构图、接地连接系统等制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单建筑管理和环境监测（控制）建筑管理和环境监测（控制）全部系统的技术指标全部系统的技术指标控制系统形式和程序技术规范指标控制系统形式和程序技术规范指标仪器计划：图纸参考资料、技术标准指标
51、、功能仪器计划：图纸参考资料、技术标准指标、功能控制面板技术指标控制面板技术指标最终启停程序最终启停程序建筑技术规范指标建筑技术规范指标测试测试,调试和确认需求调试和确认需求详细设计审核详细设计审核维护要求、运行操作和维护维护要求、运行操作和维护关键仪器仪表一览表关键仪器仪表一览表制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单建筑管理和环境监测（控制）建筑管理和环境监测（控制）计算：所有控制的最终计算、生产技术规范一览表、能耗分析计算表及安全指标图纸： 系统的流程图、配线图计划、详细的材料表、 各种表盘布局图、1:100控制策略路由图、 1:50 / 1:100仪器仪表/控制点计划图、 网络图、
52、控制回路图、设备招标采购图等制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)一般安装技术规范和客户现场条件项目的特别技术规范详细设计的风险评估/设计确认测试和调试运行需求运行和维护能力运行成本分析报告/运行及维护手册计算(法规/标准)-针对法规符合性的机械服务方面的详细计算书制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)图纸：全面的机械设备布局图 1:50；应包括一下内容：- 流量/流速- 流向- 表现系统功能和相互影响的设计目的- 阀门,泵,探头,调节阀及安全装置的位置- 服务供应的路线-1:50 / 1:100内部/外部-
53、新风入口和排风口的安装位置- 材料-1:100典型的截面/平面- 层面水平图-地下,高/低层制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)提供以下图纸- 蒸汽/灭菌蒸汽 - 加热系统- 冷冻/冷却水系统 - 空调系统- 区域分布 - 压差系统原理策略- 过滤/空气质量 - 循环/热回收- 和工艺的联系 - 冷热水系统- 专门用水系统 - 消防水系统- 燃料的存储 - 地上排水系统- 污物 - 工艺用水- 雨水制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)显示所有配套公用服务设施和结构的布局图主要服务设施的布局图设备供应商的设备
54、图和工艺设备连接的详细界面图 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械（工艺方面）机械（工艺方面）设备清单设备清单设备技术性能要求表设备技术性能要求表材料清单材料清单计算计算 -对所有设备的总的能力计算对所有设备的总的能力计算 -总的管道尺寸的计算总的管道尺寸的计算 -总的荷载计算总的荷载计算制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械（工艺方面）机械（工艺方面）图纸： 工程施工流程图表 设备图纸 终版布局图 - 1:50工艺流程设备设施 - 1:50辅助设施 - 1:50配套设施 - 1:50车间 - 1:50 QA实验室 - 1:50仓库管道布局图公用工程三维模型 制药工程项目
55、交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行确认各产品生产范围和隔离策略终版的工艺和物料流程图/文件档案资料产品和产量的改变风险评估更新的设备目录更新的设备技术参数表人物流动主计划(运行-运输/流动/人员/操作)批准的工艺指南(从研发转移移交的)工艺过程安全数据(从研发转移移交的)防止交叉污染策略关键工艺参数明细安全原则制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行已确认的建筑材料初版的批生产说明,包括启动说明 工艺和公用设施目录职业安全评估废物处理方案设施运转和清洁方法替换及补救策略辅助和特殊设备详细资料及要求就地排水要求配套的设施及服务制药工程
56、项目交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行支持设备运行路径评估HAZOP危险性评估工艺摸索/试验试制时间表工艺控制策略 GMP实施策略生产物料配料及存储要求偏差管理策略客户需求范围概要设计确认的输入预计的运行程序 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行计算： 确认人员总数及男女比例 物料平衡 能量平衡 综合的污染控制方案及达标 生产能力和效率(生产周期分析/甘特图) 设施能力评估 设备容量能力 压差计算和紧急排放能力 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行图纸 (PFD/PID)终版工艺流程图 工程
57、学系统图 生产区域布局图 区域分隔/范围级别分级 设备供应商的设备图 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表工艺控制及仪表整个系统的技术指标参数 - 控制系统形式 - 程序技术指标 - 仪器仪表计划目录 - 对照图表参考 - 技术指标 - 功能 - 仪器仪表一览表 - 输入/输出计算(系统能力范围) - 集成控制箱-数量和尺寸 - 控制盘/柜-数量尺寸制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表工艺控制及仪表- 仪器仪表安装详细要求- 设备的装配/固定框架- 接地详细说明- 建筑技术指标- 测试,调试和确认要求- 关键仪器仪表明细- 工艺监测要求- 维修需求详
58、细设计审核运行操作/维护设计计划(包括流程图的提交)详细设计的风险评估 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表工艺控制及仪表图纸 配线图方案 配线计划进度 回路系统图 1:50 / 1:100电缆配置部线图 1:100路由图 包括和其它服务界面的接口 1:50 / 1:100仪器仪表位置计划图 各种盘/柜布局图 控制表盘配线图 电缆配线方案 计算机网络图 设备供应商的设备图 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单运行调式和确认运行调式和确认质量管理系统运行调试和确认策略(VMP)验证主计划已确认需遵循的企业标准和指南变更控制登记注册 GMP影响评估报告详细设计审核报告
59、企业资源计划确认和方案设计有显著改变的内容供应商审计报告试车记录和IQ/OQ记录报告厂房与设备的验证白坚 必成咨询 Premise and Equipment Design Qualification目录确认范围和确认理念工厂验证前提条件设计确认介绍安装确认介绍运行确认介绍验证文件管理要点验证要点考虑DQ 样本文件介绍厂房与设备确认理念Facility Validation Rational按照对产品质量的影响程度确定为：直接影响类验证加运行调试间接影响类运行调试加挑战性试验无影响类无划分应在DQ之后进行厂房与设备确认范围Facility Validation Scope厂房本身布局内装修房间
60、内公用设施使用点房间空气洁净度厂房/设备确认范围（续)Facility Validation Scope(cont.)公用系统空气净化系统(HVAC)生产用水、生产用气排风除尘蒸汽工艺设备及工艺辅助设备厂房/设备确认与项目进展切入点Facility Validation Scope(cont.)见图为什么要进行验证生命周期的管理？ 验证是GMP法规要求，但同时给我们生产运作代来以下方面的益处，即：可靠、明白的厂房设施和工艺，从而奠定了生产制造系统有效操作的基础。在此应一有效的控制系统以确保所有验证对象符合预期需求验证责任矩阵图岗位岗位关键职责关键职责高层管理确保系统被验证并且验证状态得以维护确
61、保有充分的资源来开展验证工厂总监审核和批准高层次的验证主计划质量总监确保验证安装正确的标准进行审核和批准高层次的验证主计划批准同步验证质量部代表参予验证工作小组代表质量部对文件签字和批准验证工作小组计划和协调具体的验证任务系统/项目所有人审核和批准验证计划技术或验证专家审核和批准验证草案工厂验证的前提条件组织高层领导应以实际行动承诺进行验证和验证维护；高层领导应确保验证符合既定标准，应对已完成的验证工作进行最终的审批；涉及验证人员必须经过相应的教育和培训，并且有足够的知识和经验来完成职责工厂验证的前提条件实施方案 应有一工厂级别的验证方案，对工厂验证进行总体规划，验证方案必须包括：相关的规范，
62、指南及工厂级的标准操作规程以确保验证的法规符合性；关于验证职责的矩阵图（RAIC）；对验证活动的一总体战略；日程和进展工厂验证的前提条件实施方案 验证主计划应涵盖整个验证周期，可选择的验证方式：前瞻性；同步性；回顾性；工厂验证的前提条件QA在其中的作用 QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整体负责，对工厂试运行及确认工作的展开进行指导，以下文件需要QA的批准：客户需求；工厂试运行和确认计划；结构性的设计审核报告；元件影响性评估；工厂验证的前提条件QA在其中的作用 QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整体负责，对工厂试运行及确认工作的展开进行指导，以下文件需要QA的批准：客户需求；工厂试运行
63、和确认计划；结构性的设计审核报告；元件影响性评估；确认合理性解释；项目变更控制记录草案和总结报告；GMP关键点的竣工图；其它如：合同商选择、细节设计中GMP关键点的签字确认工厂验证的前提条件验证小组职责分工 角色任务确认/验证经理界定验证工作流程，计划、管理和授权所有验证工作验证协调员 对验证工作提供文件控制和管理支持，确保所有方面的验证要求得已满足确认工程师 界定工厂的确认流程（在验证经理不在时），计划和管理验证工作（负责确认文件的准备（生产设备工程师可行使此职责）工厂验证的前提条件验证小组职责分工（续） 角色任务制造/生产设备项目工程师将客户需求具体化，采购、安装和调试设备，驱动验证工作制
64、造/生产设备控制专家将设备控制要求具体化，管理控制/计算机系统的验证工作专家性的技术人员准备IQ/OQ文件，领导确认工作，为当地的技术人员提供确认规程及设备方面的培训工厂验证的前提条件验证小组职责分工（续） 角色任务当地电气技术人员进行电气方面的IQ检查和OQ功能试验，分担图纸和文件方面的检查当地机械技术人员进行机械方面的IQ检查和OQ功能试验，分担图纸和文件方面的检查当地仪表技术人员进行和目睹仪表校正，分担图纸和文件方面的检查工厂验证的前提条件来自其它相关人员的支持： 制造/生产代表：通常是设备所服务区域的一线主管，解决所有与URS有关的问题，目睹IQ/OQ,监控操作人员的培训，部分OQ试验
65、； 验证协调员：提供文件控制、协调所有与QA相关的问题、被授权批准相关验证文件 验证工作小组：定期开会 工厂验证的前提条件其它衔接计算机验证（新版GMP）；关键参数被鉴别、工艺定型、SOP明确、关键仪器得以校正、附属系统得以校正（监测方法、HVAC、化验方法）、QQ之间的衔接、QV之间的衔接。所有文档的控制与管理必须符合GMP的可追溯性设计确认的基准客户需求DQ Baseline-URB定义：是客户结合产品与生产工艺对厂房/设备/公用设施需求的文字描述它是动态的，随着项目的进展由轮廓到具体，由定性到定量必须由专人负责维护设计确认的基准客户需求(续)DQ Baseline-URB(cont.)客
66、户需求文件框架举例见后设计确认定义Design Qualification Definition“产生文件性证据的行为，该行为表明质量已被设计进厂房和运行中”(同义词：强化设计审核(EDR-ISPE基本指南 运行调试和确认第七章GMP设计审核)“一结构性的审核以提供文件性的证据，表明厂房设计的所有方面或直接影响细项或系统满足所有质量要求和用户要求（URS)。”DQ草案应该 Protocol should证实为设计设立的质量特性在设计中得以遵循证实与质量特性发生偏差的合理性，该合理性应有文字记载审核设计审核的会议纪要DQ草案应该(续) Protocol should(cont.)审核相关的文件（
67、供应商的功能与技术指标)以确保设计与URS及VMP相符基于已批准的用户定义图纸基础上，对设计图纸进行审核以确保与URS和GMP相符审核审核房间数据记录表以确保建筑材料及公用设施与URB及GMP相符安装确认定义 Installation Qualification Definition文件性的证据表明所安装的厂房、设备、服务设施和辅助运行与预期的目的相符，并满足质量和GMP的要求IQ草案应该 Protocol should确证所安装的单元符合指标和设计目标 a.设计确认执行完毕，且符合URS,变更得以很好控制审核所安装对象及附属单元的特征记录是否完善IQ草案应该（续)protocol shoul
68、d有充分的信息表明所安装对象能安全、有效、持续地运行和维护 a.符合供应商的安装要求 b.符合GMP的相关要求 c.说明书、图纸、零配件清单齐全 d.辩明需要在OQ阶段校正的仪器、仪表 e.具备基本的运行条件对附属设施的确认是从设施与设备的连接处开始的运行确认定义 Operation Qualification Definition文件性的证据表明厂房、设备、服务设施和运行辅助的运行与预期的目的相符且满足质量和GMP要求OQ草案应该 protocol should审核厂房的运行环境是否可被控制以符合它的运行指标审核设备单元是否可在规定的运行范围内运行审核以确保公用设施运行可靠审核以确保所有关键
69、仪器、仪表已被校正，且后续的校正工作能确保重现结果的产生 OQ和PQ与OQ相比，PQ更关注设备的整体运行状况OQ考察的是供应商的承诺，PQ更关注系统整体对工艺的适用性PQ相当于正式生产的试运行空白料或正式料验证文件管理要点验证文件包括： a. 工厂验证主计划 b. 具体项目验证主计划 c. 验证原理阐述 d. 验证计划（计算机系统) e. 验证草案 f. 验证报告 g. 验证总结报告(VSRs). h. 验证审核报告验证文件管理要点（续)验证文件树状结构举例验证文件管理要点（续)文件控制 a. 特定的参考号 b. 版本号 c. 修订历史 d. 发放范围 e. 签名章节验证文件管理要点（续)作者
70、文件批准权威审核人中间休息时间10分钟后回来检查条款修正稿剖析必成咨询必成咨询白坚白坚检查条款的使用1药品药品GMP认证检查项目共认证检查项目共266项，其中关键项目（条项，其中关键项目（条款号前加款号前加“*”）101项项,一般项目一般项目165项。项。2药品药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。相应的检查项目，并进行全面检查和评定。3检查中发现不符合要求的项目统称缺陷项目，其中关检查中发现不符合要求的项目统称缺陷项目，其中关键项目不符合要求者称为严重缺陷；一般项目不符合键项目不符合要求者称为严重缺陷；一般项目
71、不符合要求者称为一般缺陷。要求者称为一般缺陷。4发现的缺陷，如果在申请认证的各剂型或产品中均存发现的缺陷，如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。在，应按剂型或产品分别计算。5在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或者提供虚假在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或者提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证，详细材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证，详细记录。记录。06年更新后条款简介1、加大了关键项目的数量，目前的数量是原数量 的1倍有余。 总检查项目 225266 关键项 561012、增加了严重缺陷的范围 新规定“在历次检查中已被发现而本次检查重复 出现的，或者
72、发现有弄虚作假行为的，均应视为 严重缺陷。”3、结果评定：未发现严重缺陷 Pass 未发现严重缺陷 一般缺陷=11 不通过 06年更新后条款简介背景： 齐二药事件 华源欣弗事件相关的检查条款剖析-机构与人员*0301条款：企业应建立药品生产和质量管理机构，明确条款：企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。各级机构和人员的职责。 要点：要点：a. 质量功能要涵盖；人员培训、客户反馈、成品分发质量功能要涵盖；人员培训、客户反馈、成品分发检查、成品放行审核、物料供应商确认、物料验收、检查、成品放行审核、物料供应商确认、物料验收、仓库管理、生产环境、设备管理仓库管理、生产环境、设备
73、管理b.各相关部门的共同质量责任、各自质量责任不得重复各相关部门的共同质量责任、各自质量责任不得重复与冲突与冲突c.JD 应包括岗位职责和资质要求；比如：教育及相关应包括岗位职责和资质要求；比如：教育及相关经验等经验等d.机构独立于生产机构独立于生产e.专职质量管理与兼职质量管理相结合专职质量管理与兼职质量管理相结合f.质量职责应包括：计划、组织、沟通、衡量、改进质量职责应包括：计划、组织、沟通、衡量、改进相关的检查条款剖析-机构与人员*0302条款条款: 应配备一定数量的与药品生产相适应的管理应配备一定数量的与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识、人员和技术人员，并具有相
74、应的专业知识、生产经验生产经验及组织能力，应能正确履行其职责。及组织能力，应能正确履行其职责。 要点：要点：a.JD描述应与实际发生相吻合、如不吻合应安排相应的描述应与实际发生相吻合、如不吻合应安排相应的培训和实习培训和实习b.对特殊岗位要有作业资质认证体系对特殊岗位要有作业资质认证体系c.企业管理人员一览表要详细记录相关信息及可追溯记企业管理人员一览表要详细记录相关信息及可追溯记录录d.要通过异常情况的处理判断员工的实际工作能力要通过异常情况的处理判断员工的实际工作能力相关的检查条款剖析-机构与人员*0401条款条款:主管生产和质量管理的企业负责人应主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或
75、相关专业大专以上学历，并具有具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，药品生产和质量管理经验，应对本规范的实应对本规范的实施和产品质量负责。施和产品质量负责。要点：要点：a.相关专业如：化学（分析化学或有机化学）相关专业如：化学（分析化学或有机化学）或生物化学；化学工程；药学技术；药理学或生物化学；化学工程；药学技术；药理学和毒理学；生理学或其他有关学科和毒理学；生理学或其他有关学科b.应至少三年以上的药品生产和管理的实际经应至少三年以上的药品生产和管理的实际经验验c.为确保企业按照为确保企业按照GMP要求生产，能提供必要要求生产，能提供必要资源，并不干扰和妨碍质量管理部门
76、独立履资源，并不干扰和妨碍质量管理部门独立履行职责行职责 相关的检查条款剖析-机构与人员*0501条款：条款：生产管理和质量管理的部门生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，的实践经验，有能力对药品生产和质有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。和处理。 要点：要点：a.教育与实践参教育与实践参0401款款b.在投诉处理、返工、退货、变更、在投诉处理、返工、退货、变更、OOS及偏差处理方面应能体现实际工及偏差处理方面应能
77、体现实际工作能力作能力相关的检查条款剖析-机构与人员*0502条款：药品生产管理部门和质量管条款：药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。理部门负责人不得互相兼任。 要点：要点：a.要在组织机构图上明确区分；要在组织机构图上明确区分；b.要有临时授权规程；要有临时授权规程；相关的检查条款剖析-机构与人员*0602条款：条款：企业负责人和各级管理部门企业负责人和各级管理部门负责人应经过药品管理法规培训负责人应经过药品管理法规培训要点：要点：a.要有监管部门的培训记录；b.企业应建立与生产企业相关的法律规章资料库，并能定期更新并安排后续的学习；相关的检查条款剖析-机构与人员 *0606条
78、款：条款：从事药品质量检验的人从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗，员应经相应的专业技术培训上岗，具具有基础理论知识和实际操作技能。有基础理论知识和实际操作技能。要点：要点：a.上岗之前要有本公司上岗资质认可；上岗之前要有本公司上岗资质认可；b.有些岗位需要当地药监部门的上岗证；有些岗位需要当地药监部门的上岗证；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1501条款：进入洁净室（区）的空气必须净条款：进入洁净室（区）的空气必须净化，化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。别。要点：要点：a.竣工的布局图应与URS中的概念图一致，不一致要说明理由，要确保各生产工
79、序衔接合理并符合生产剂型、品种、工艺和设备的要求；b.应符合申报认证的空气净化级别与布局要求，应能提供相应的环境监测报告以对此证明；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1503条款：条款：无菌制剂应实时监测动态条无菌制剂应实时监测动态条件下的微生物数。件下的微生物数。 要点：要点：a.应有相应的规程对此描述，要根据实应有相应的规程对此描述，要根据实际制定控制范围，包括：警戒线、行际制定控制范围，包括：警戒线、行动线；动线；b.应有相应记录及偏差处理记录；应有相应记录及偏差处理记录；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1505条款：条款：产尘量大的洁净室（区）经产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交
80、叉污染时，其空捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。气净化系统不得利用回风。要点：要点：a.物料的称量和预处理应在特定的区域，并应直排；要有防倒灌措施b.工艺设计时尽量考虑封闭围堵；c.避免用空气净化系统替代捕尘系统；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1601条款：洁净室（区）的窗户、天棚条款：洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。壁或天棚的连接部位应密封。 要点：要点：a.目视检查这些环节的密封问题，并将其作为厂房验证的一部分;b.一万级以上区域考虑做诱导泄漏试验，标准0.1%;相关的检查条款剖析-厂
81、房与设施*1902条款：条款：10,000级洁净室级洁净室(区区)使用的使用的传输设备不得穿越较低级别区域。传输设备不得穿越较低级别区域。 要点： 如不能避免，应考虑在各级洁净区域如不能避免，应考虑在各级洁净区域内各自循环，相应的设备验证要包括内各自循环，相应的设备验证要包括环境检测（动态环境检测（动态/静态）静态）相关的检查条款剖析-厂房与设施*1903条款：洁净室条款：洁净室(区区)与非洁净室与非洁净室(区区)之间应设置之间应设置缓冲设施，洁净室缓冲设施，洁净室(区区)人流、物流走向应合理人流、物流走向应合理基本宗旨：防止人流和物流之间的混杂和交叉污染基本宗旨：防止人流和物流之间的混杂和交
82、叉污染要点：要点：a.人流、物流出入口分别设置，特殊物料应有专门出人流、物流出入口分别设置，特殊物料应有专门出入口，物料传递路线尽量短；入口，物料传递路线尽量短；b.应有各自的净化用室和设施；应有各自的净化用室和设施；c.只设置必要的设备和设施，生产储存区域不能用作只设置必要的设备和设施，生产储存区域不能用作通道；通道；d.电梯分开，洁净区内尽量不放电梯，没办法时要考电梯分开，洁净区内尽量不放电梯，没办法时要考虑缓冲设施；虑缓冲设施；相关的检查条款剖析-厂房与设施*2501条款条款：与药品直接接触的干燥用空气、：与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合压缩空气和惰性气体
83、应经净化处理，符合生产要求。生产要求。 要点：要点：a.系统验证应能展示气体经过净化处理并符系统验证应能展示气体经过净化处理并符合生产要求；合生产要求；b.一般建议比相应区域的空气级别高一级别一般建议比相应区域的空气级别高一级别为好；为好；c.要对此进行日常监控，并能用记录展示超要对此进行日常监控，并能用记录展示超限处理符合限处理符合GMP；相关的检查条款剖析-厂房与设施*2701条款：条款：根据药品生产工艺要求，根据药品生产工艺要求，洁洁净室（区）内设置的称量室或备料室，净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的
84、措施。应有捕尘和防止交叉污染的措施。 要点：要点：a.建议用单向流式的捕尘设施；建议用单向流式的捕尘设施；b.系统验证应能展示气体经过净化处理系统验证应能展示气体经过净化处理并符合生产要求；并符合生产要求；c.捕尘设施应有防止空气倒流的设施捕尘设施应有防止空气倒流的设施相关的检查条款剖析-厂房与设施*3102条款：条款：无菌药品无菌药品生产用灭菌柜应具有自生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。相适应。 要点：要点：a.理论批次量与实际批次量应能保证在规定理论批次量与实际批次量应能保证在规定的时间内完成灭菌；的时间内完成灭菌；b.领头
85、包装的灭菌操作要符合领头包装的灭菌操作要符合GMP；c.灭菌柜的自动监测和记录装置应能保证，灭菌柜的自动监测和记录装置应能保证，验证方案和日常监控的可实施性；验证方案和日常监控的可实施性；d.监测记录应纳入批生产记录；监测记录应纳入批生产记录；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3204条款条款：无菌药品生产用过滤器材不得吸附药液组分和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。 要点：要点：a.过滤系统的验证应包括过量介质的材质证过滤系统的验证应包括过量介质的材质证明；明；b.应确保不吸附药物组分释放异物，如吸附应确保不吸附药物组分释放异物，如吸附不可避免应预先饱和介质，并对其工艺进不可避免应预先饱和
86、介质，并对其工艺进行验证；行验证；c.禁止石棉介质；禁止石棉介质；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3401条款：条款：纯化水的制备、储存和分配应能防止微纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染生物的滋生和污染要点：要点：a.系统设计确认报告要对此有所展示，关键点如：系统设计确认报告要对此有所展示，关键点如：死角、净空点、循环泵的流速、在线消毒与灭菌、死角、净空点、循环泵的流速、在线消毒与灭菌、通气口的过滤器、循环温度保证等等；通气口的过滤器、循环温度保证等等；b.系统验证报告能确保最终用水质量满足工艺要求；系统验证报告能确保最终用水质量满足工艺要求；c.验证参数与控制应与运行监控的验
87、证参数与控制应与运行监控的SOP 一致；应包一致；应包括：关键参数与控制范围、清洁消毒方法、取样括：关键参数与控制范围、清洁消毒方法、取样点位置与编号、对日常监控应设置禁戒线与行动点位置与编号、对日常监控应设置禁戒线与行动线、及纠偏措施等等；线、及纠偏措施等等；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3402条款：注射用水的制备、储存和分配应条款：注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用储存应采用80以上保温、以上保温、65以上保温以上保温循环或循环或4以下保温
88、循环。以下保温循环。要点：要点：a.系统设计确认报告要对此有所展示，关键系统设计确认报告要对此有所展示，关键点如：死角、净空点、循环泵的流速、在点如：死角、净空点、循环泵的流速、在线消毒与灭菌、通气口的过滤器、循环温线消毒与灭菌、通气口的过滤器、循环温度保证等等；度保证等等；b.系统验证报告能确保最终用水质量满足工系统验证报告能确保最终用水质量满足工艺要求；艺要求；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3402条款条款(续）：续）：c.验证参数与控制应与运行监控的验证参数与控制应与运行监控的SOP 一致；一致；应包括：关键参数与控制范围、清洁消毒应包括：关键参数与控制范围、清洁消毒方法、取样点位置与
89、编号、对日常监控应方法、取样点位置与编号、对日常监控应设置禁戒线与行动线、及纠偏措施等等；设置禁戒线与行动线、及纠偏措施等等；d.管路内的循环温度至少要保证管路内的循环温度至少要保证65以上或以上或4以下，并在验证报告中有所展示以下，并在验证报告中有所展示e.水质数据的年终汇总报告及趋势分析应能水质数据的年终汇总报告及趋势分析应能展示系统的质量保证能力展示系统的质量保证能力相关的检查条款剖析-厂房与设施*3403条款：储罐和输送管道所用材料应无毒、耐条款：储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭
90、菌周期。定储罐和管道清洗、灭菌周期。 要点：要点：a.系统设计确认报告要对此有所展示，关键点如：死系统设计确认报告要对此有所展示，关键点如：死角、净空点、循环泵的流速、没有盲管、在线消毒角、净空点、循环泵的流速、没有盲管、在线消毒与灭菌、通气口的过滤器、循环温度保证等等；与灭菌、通气口的过滤器、循环温度保证等等；b.验证参数与控制应与运行监控的验证参数与控制应与运行监控的SOP 一致；应包一致；应包括：关键参数与控制范围、清洁消毒方法、取样点括：关键参数与控制范围、清洁消毒方法、取样点位置与编号、对日常监控应设置禁戒线与行动线、位置与编号、对日常监控应设置禁戒线与行动线、及纠偏措施等等；及纠偏
91、措施等等；c.系统的安装确认报告应能提供所用材料的材质证明系统的安装确认报告应能提供所用材料的材质证明相关的检查条款剖析-厂房与设施*3501条款：条款：用于生产和检验的仪器、仪表、量具、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，应有明显的合格标志，应定期校验。求，应有明显的合格标志，应定期校验。要点：要点：a.企业应有一工作资质的计量管理员，要有一符合计企业应有一工作资质的计量管理员，要有一符合计量法的计量管理体系；量法的计量管理体系；b.与质量保证相关的控制、称量、测量、监测和测试与质量保证相关的控制、称量
92、、测量、监测和测试设备应有规定的计量台帐、登记和档案及校验与管设备应有规定的计量台帐、登记和档案及校验与管理规程，其中应包括校正周期，并有记录和标示证理规程，其中应包括校正周期，并有记录和标示证明规程的有效实施；明规程的有效实施；c.要有可追溯的标准量具；要有可追溯的标准量具；d.要有偏差影响评估及纠偏措施要有偏差影响评估及纠偏措施相关的检查条款剖析-物料*3803条款：条款：物料应按品种、规格、批号分别物料应按品种、规格、批号分别存放，存放，并按批取样检验。并按批取样检验。 要点：要点：a.标识应包括要素：品名、代号、批号、条标识应包括要素：品名、代号、批号、条形码；形码；b.代码系统要能确
93、保区分物料名称相同、质代码系统要能确保区分物料名称相同、质量标准或规格不同的物料；量标准或规格不同的物料；c.现场要求确保购进物料按规定定批号现场要求确保购进物料按规定定批号/编号，编号，并按相应要求储存；帐、货、卡应相符并按相应要求储存；帐、货、卡应相符d.MRP 系统应经过验证，并能提供验证报告，系统应经过验证，并能提供验证报告，相应的变更得到有效控制，并能提供变更相应的变更得到有效控制，并能提供变更记录；记录；相关的检查条款剖析-物料*3901条款：药品生产所用物料应符合药条款：药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得
94、对药品的质程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。量产生不良影响。 要点：要点：a.对于所有物料企业都必须有内控标准对于所有物料企业都必须有内控标准b.所有物料必须符合企业内控标准；所有物料必须符合企业内控标准；c.无标准物料不可使用；无标准物料不可使用；相关的检查条款剖析-物料*3902条款：进口原料药、中药材、中药饮片条款：进口原料药、中药材、中药饮片应具有应具有进口药品注册证进口药品注册证（或（或医药产医药产品注册证品注册证）或）或进口药品批件进口药品批件，应符，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告药品检验报告要点：要点：a.所
95、用物料必须有所用物料必须有进口药品注册证进口药品注册证口岸口岸药检所的药品检验报告药检所的药品检验报告;b.口岸药检所的药品检验报告不能替代进厂口岸药检所的药品检验报告不能替代进厂检验报告检验报告;相关的检查条款剖析-物料*4101条款：条款：物料应从符合规定的物料应从符合规定的供应商购进并相对固供应商购进并相对固定，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、定，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全合同等资料应齐全,并归档。并归档。 要点：要点：a.企业必须建立供应商管理与评估体系；企业必须建立供
96、应商管理与评估体系；b.应对所购物料按照对产品质量的影响程度及风险应对所购物料按照对产品质量的影响程度及风险大小分类评估管理；大小分类评估管理；c.应建立供应商档案及变更管理程序，包括上述资应建立供应商档案及变更管理程序，包括上述资料信息料信息d.原料必须购置于有批准文号的企业；原料必须购置于有批准文号的企业；e.辅料如无药品标准，其食品标准的辅料也必须经辅料如无药品标准，其食品标准的辅料也必须经过药检所的检验许可；过药检所的检验许可；f.内包材必须经过注册许可；内包材必须经过注册许可；相关的检查条款剖析-物料*4201条款：待验、合格、不合格物料应严格管理。不条款：待验、合格、不合格物料应严
97、格管理。不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控制如采用计算机控制系统，应能确保不合格物料及不合格产品不放行。系统，应能确保不合格物料及不合格产品不放行。 要点：要点：a.应有相应的管理规程；b.应有有效的隔离措施及标识管理；c.超过有效期的药品不得进行回收和返工；d.无菌试验不合格药品和中间品不得进行返工；e.返工规程和返工操作一定要预先批准和评估；f.退货和不合格品处理一定要有记录可追溯；g.计算机验证应包括不合格物料及产品的状态控制，应能确保不放行；相关的检查条款剖析-物料*4
98、601条款：药品标签、说明书应与药品监督管条款：药品标签、说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。理部门批准的内容、式样、文字相一致。 要点：要点：a.相关的管理文件应包括对印刷版本的管理及对供应商的特殊要求，禁止套版印刷；b.此类供应商应划为重点供应商；c.应建立标签标准，包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用边码或条形码；d.标签标准应作为GMP文件体系的一部分管理；相关的检查条款剖析-物料*4704条款：条款：标签发放、使用、销毁应有记录。标签发放、使用、销毁应有记录。要点：要点：a.应在批包装指导文件中明确标签数额平衡应在批包装指导文件中明确标签数额平衡的计算
99、方式；的计算方式；b.领、用、退回、销毁数量必须纳入批包装领、用、退回、销毁数量必须纳入批包装记录中；记录中；c.要有关于销毁成批或量大的不合格标签的要有关于销毁成批或量大的不合格标签的规程，相应记录应包括：品名、规格、销规程，相应记录应包括：品名、规格、销毁日期、数量、销毁方式、毁日期、数量、销毁方式、QA监控员签字；监控员签字；d.批记录中应附有已打印批号标签的样片；批记录中应附有已打印批号标签的样片；相关的检查条款剖析-验证*5701条款：药品生产验证应包括厂房、设施及设备安条款：药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证装确认、运行确认、性能确认和产品验证
100、要点：要点：a.要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项目要有客户需求和验证主计划；目要有客户需求和验证主计划；b.应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取不同的验证策略；不同的验证策略；c.验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；d.应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效实施；实施；相关的检查条款剖析-验证*5702条款：药品生产过程的验证内容应包括空气净化条款：药品生产过程的验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统
101、、生产工艺及其变更、设备系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清冼、主要原辅材料变更。清冼、主要原辅材料变更。要点：要点：a.变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行验证评估；验证评估；b.验证草案中也可界定再验证的前提条件；验证草案中也可界定再验证的前提条件；c.变更记录中要能展示所有重大变更经过验证评估；变更记录中要能展示所有重大变更经过验证评估；d.验证草案中描述的参数控制和具体操作应与验证草案中描述的参数控制和具体操作应与SOP及工艺规程一致；及工艺规程一致； 相关的检查条款剖析-验证*5703条款：无菌药品生产过程的验证内条款：无菌药品
102、生产过程的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装分装)系统。系统。 要点：a.验证主计划中应对此范围的验证内容验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；有所涵盖；b.应有验证草案与验证报告展示验证主应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效实施；计划的有效实施；c.工艺验证要包括模拟灌装试验；工艺验证要包括模拟灌装试验；相关的检查条款剖析-验证*5801条款：条款：产品的生产工艺及关键设施、设产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。备应按验证方案进行验证。要点：要点：a.应进行验证研究（或称预验证），界定关应进行验证研究（或称预验证），界定关键
103、操作参数、控制范围、及操作步骤；键操作参数、控制范围、及操作步骤；b.应有验证方案并事先明确验证的接受标准；应有验证方案并事先明确验证的接受标准；c.接受标准要考虑挑战性试验与最差情景；接受标准要考虑挑战性试验与最差情景； 相关的检查条款剖析-验证*5802条款：条款：企业应建立变更控制程序，影响质量的主企业应建立变更控制程序，影响质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生变更主要生产设备等发生变更以及生产一定周期后，以及生产一定周期后，时，应进行再验证。时，应进行再验证。 要点：要点：a.应建立变更管理规程；应建立变更管理规
104、程；b.变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行验证评估；验证评估；c.验证草案中也可界定再验证的前提条件；验证草案中也可界定再验证的前提条件；d.变更记录中要能展示所有重大变更经过验证评估；变更记录中要能展示所有重大变更经过验证评估；e.验证草案中描述的参数控制和具体操作应与验证草案中描述的参数控制和具体操作应与SOP及工艺规程一致；及工艺规程一致；相关的检查条款剖析-验证*5901条款：条款：应根据验证对象提出验证项目、制定合理验应根据验证对象提出验证项目、制定合理验证方案，并组织实施。验证数据应真实完整，证方案，并组织实施。验证数据应真实完整，
105、验证验证工作完成后应对验证数据进行系统分析后写出验证工作完成后应对验证数据进行系统分析后写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。报告，由验证工作负责人审核、批准。要点：要点：a.要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项目要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项目要有客户需求和验证主计划；要有客户需求和验证主计划；b.应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取不应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取不同的验证策略；同的验证策略；c.验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；d.应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效实应有验证草案与验证报告展
106、示验证主计划的有效实施，并有记录支持；施，并有记录支持；e.验证相关的计划书、报告与原始记录应作为验证相关的计划书、报告与原始记录应作为GMP文文件的一部分进行管理和存档，确保版本控制、审核件的一部分进行管理和存档，确保版本控制、审核和批准，确保可追溯性；和批准，确保可追溯性； 中午休息时间下午几点开始？相关的检查条款剖析-文件*6201条款：条款：生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事
107、项，物料平衡的计算方法，成品容器、存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。包装材料的要求等。 要点：要点：a.生产处方，产品名称以及与产品质量标准有关的产品代码； 产品剂型、规格和标准批量；所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；原辅料的质量标准和储存注意事项。； 相关的检查条款剖析-文件 *6201条款：条款： 要点（续）：要点（续）： b.生产工艺操作要求，生产工艺操作要求，对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度
108、级别、必要的温湿度要求、设备置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；型号和编号等）；关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应规程的编号；准、灭菌等）或相应规程的编号；详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；入物料的顺序、混合时间、温度等）；相关的检查条款剖析-文件 *6201条款：条款： 要点（续）：要点（续）： b.生产工艺操作要求，生产工艺操作要求，所有中间控制方法及合格标准；所有中间控制方法及合格标准；预期的最终产量限度，
109、必要时，还应说明中间产品的产量预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；限度，以及物料平衡的计算方法和限度；待包装待包装半成半成产产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；条件；需要说明的特别注意事项。需要说明的特别注意事项。 相关的检查条款剖析-文件 *6201条款：条款： 要点（续）：要点（续）： c.包装操作要求，包装操作要求，以最终以最终包装包装容器中产品的数量、重量或容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；体积表示的包装规格；标准批量所需全部包装材料的完整清单，标准批量所需全部包装材料的完整清单
110、，包括包装材料的名称、数量、规格、类包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；的代码；印刷包装材料的样张或复制品，以及标印刷包装材料的样张或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的样张；明产品批号、有效期打印位置的样张；相关的检查条款剖析-文件 *6201条款：条款： 要点（续）：要点（续）： c.包装操作要求，包装操作要求，需要说明的特别注意事项，包括对生产区需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；确认包装生产线的清场已经完
111、成等；包装操作的说明，包括重要的辅助性操作包装操作的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备、包装材料使用前的核对；和所用设备、包装材料使用前的核对；中间控制的详细操作，包括取样方法及合中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准；格标准；待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。算方法和限度。相关的检查条款剖析-文件*6301条款：条款：药品生产企业应有药品注册药品生产企业应有药品注册申请资料和审批文件。申请资料和审批文件。要点：要点： 药品生产企业应有药品注册申请资料和药品生产企业应有药品注册申请资料和审批文件；审批文件；相关的检查条款剖析-文件*63
112、02条款：条款：药品生产企业应有物料、中药品生产企业应有物料、中间产品和成品质量标准及检验操作规间产品和成品质量标准及检验操作规程。程。要点：要点：a.应有相关的文件给予支持；应有相关的文件给予支持；b.应有内控标准；应有内控标准；c.检验操作规程不能照抄药典；检验操作规程不能照抄药典；d.要有药典符合性管理规程，对由于药要有药典符合性管理规程，对由于药典更新导致的异处及时更新；典更新导致的异处及时更新；相关的检查条款剖析-文件*6303条款：条款：药品生产企业应有产品质量稳定性考察计药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。划、原始数据和分析汇总报告。要点：要点：a.稳
113、定性考核应包括以下情景：稳定性考核应包括以下情景：I. 新产品新产品II. 变更变更III. 偏差偏差IV. 商业批号的例行监测商业批号的例行监测 相关的检查条款剖析-文件*6303条款：条款：药品生产企业药品生产企业应有产品质量稳定性考应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分察计划、原始数据和分析汇总报告。析汇总报告。要点：要点：b.计划书应包括：计划书应包括： 试验目的试验目的 监测的质量特征监测的质量特征 储存条件储存条件 选择批号及批次选择批号及批次包装形式包装形式每一时间点的试验项目每一时间点的试验项目试验指标和限度（或接试验指标和限度（或接受范围）受范围）试验的样品数目及量试验的样
114、品数目及量其他一些要求其他一些要求相关的检查条款剖析-文件*6303条款：条款：药品生产企业应有产品质量稳定性药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。考察计划、原始数据和分析汇总报告。要点：要点：c. 报告书应做到：报告书应做到： 应动态及时；应动态及时； 应与既有的稳定性数据比较；应与既有的稳定性数据比较； 应有超限调查；应有超限调查； 应作为年度回顾的一部分应作为年度回顾的一部分相关的检查条款剖析-文件*6304条款：条款：每批产品应有批检验记录。每批产品应有批检验记录。要点：要点： 批检验记录应包括中间产品、待包装批检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检
115、验记录；产品和成品的质量检验记录； 相关的检查条款剖析-生产管理*6601条款：条款：药品应严格按照注册批准的药品应严格按照注册批准的工艺生产。工艺生产。 要点：要点：a.验证工艺应与注册批准工艺一致；验证工艺应与注册批准工艺一致；b.工艺规程描述工艺应与验证草案描述工艺规程描述工艺应与验证草案描述一致；一致；c.应严格遵循变更管理规范，有重大变应严格遵循变更管理规范，有重大变更要向相关部门申报；更要向相关部门申报；相关的检查条款剖析-生产管理 *6602条款：生产工艺规程、岗位操作法条款：生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需或标准操作规程不得任意更改，如需更改时应按规定程
116、序执行。更改时应按规定程序执行。 要点：要点： 遇到更改需要一定要遵循变更控制程遇到更改需要一定要遵循变更控制程序，变更一定要预先评估，文件变更序，变更一定要预先评估，文件变更一定要同步一定要同步相关的检查条款剖析-生产管理*6801条款：条款：批生产记录应及时填写、字迹清批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。复核人签名。 要点：要点：a.要有版本控制，发放记录；要有版本控制，发放记录；b.要有可追溯性要有可追溯性-追溯时限；追溯时限；c.要有偏差记录、调查、评估的内容；要有偏差记录、调查、评估的内容；d.返工要有返工记
117、录；返工要有返工记录；e.记录要及时、真实、字迹；记录要及时、真实、字迹；f.要包括在线控制的相关记录；要包括在线控制的相关记录；g.称量记录要求打印，无菌工艺参数要求打称量记录要求打印，无菌工艺参数要求打印；印；相关的检查条款剖析-生产管理*6901条款：药品应按规定划分生产批次，条款：药品应按规定划分生产批次，并编制生产批号。并编制生产批号。要点：要点：a.要有批号编制操作规程；要有批号编制操作规程；b.批号编制应包括：中间品、待包装产批号编制应包括：中间品、待包装产品或成品；品或成品；c.要确保批号唯一；要确保批号唯一；d.要有给定批号记录，包括：日期、产要有给定批号记录，包括：日期、产
118、品名称、和批量；品名称、和批量；相关的检查条款剖析-生产管理*7003条款：不同产品品种、规格的生产条款：不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。操作不得在同一操作间同时进行。 要点：要点：不得在同一操作间同时进行；不得在同一操作间同时进行；相关的检查条款剖析-生产管理*7004条款：有数条包装线同时进行包装时，条款：有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的设施。设施。 要点：要点：a.应采取有效物理隔断，不能仅是标识隔断；b.换品种要做清场；c.产品灌装封口后要尽快贴签；d.现场应有状态标识，应标明包装中的产品名称和批
119、号；相关的检查条款剖析-生产管理*7005条款：无菌药品生产用直接接触药条款：无菌药品生产用直接接触药品的包装材料不得回收使用。品的包装材料不得回收使用。 要点：要点：a.相关记录和程序文件应能展示回收使用被禁止；b.相关记录包括包装材料的购入、领用、发放和使用记录；相关的检查条款剖析-生产管理*7009条款：无菌药品的药液从配制到灭条款：无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。要点：要点：a.工艺规程中应对此有所规定；工艺规程中应对此有所规定；b.设备生产能力应确保时间间隔得以实设备生产能力应确保时间间隔得以实现；现；相关的检查条款剖析-生产管
120、理*7010条款：条款：无菌药品生产用物料、容器、无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。应经过消毒或灭菌处理。要点：要点： 通过与墙密封的双门灭菌柜，或者通过“不引入污染”的方式进入洁净区（如使用三层包装）。相关的检查条款剖析-生产管理*7012条款：条款：非无菌药品液体制剂配制、非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。间内完成。 要点：要点：a.工艺规程中应对此有所规定；工艺规程中应对此有所规定；b.设备生产能力应确保时间间隔得以实设备生产能力应确保时间间隔得以
121、实现；现； 相关的检查条款剖析-生产管理*7015条款：条款：药品生产过程中，不合格的中间药品生产过程中，不合格的中间产品应明确标示不得流入下道工序；因特产品应明确标示不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。序处理并有记录。 要点：要点：a.应做标记，单独存放并对存储区加以控制；应做标记，单独存放并对存储区加以控制；b.对于无菌制剂来说再加工和回制一般情况对于无菌制剂来说再加工和回制一般情况下要重新进行无菌处理，高温灭菌产品禁下要重新进行无菌处理，高温灭菌产品禁止再加工和回制；止再加工和回制；c.回制和再加工一定要有书面程序
122、及相应的回制和再加工一定要有书面程序及相应的记录追溯，其程序要经过验证；记录追溯，其程序要经过验证；相关的检查条款剖析-生产管理*7101条款：应根据产品工艺规程选用条款：应根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水应符合质量标工艺用水，工艺用水应符合质量标准准. 要点：a.涉及到的工艺用水为，饮用水、纯水、注射用水，具体用途见下表：b.验证报告和日常监控记录应能展示工艺用水符合质量标准； 类 别用 途水 质 要 求饮用水 1非无菌药品的设备、器具和包装材料的初洗2制备纯水的水源应符合卫生部生活饮用水标准GB575085纯化水 1 非无菌药品的配料、洗瓶 2 注射刑、无菌冲洗剂瓶子的初洗 3非无菌
123、原料药的精制 4制备注射用水的水源 (用于配料和原料药精制时，应控制杂菌数) 应符合中国药典标准注射用水 1注射剂、无菌冲洗剂配料 2注射剂、无菌冲洗剂最后洗瓶水(经孔径为0.45m的滤膜过滤后使用3无菌原料药精制、直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤 应符合中国药典标准 71017101条款工艺用水的水质要求和用途条款工艺用水的水质要求和用途 相关的检查条款剖析-质量管理*7401条款：条款：药品生产企业的质量管理部门药品生产企业的质量管理部门应负应负责药品生产全过程的质量管理和检验，责药品生产全过程的质量管理和检验，应受应受企业负责人直接领导，企业负责人直接领导，并能独立履行其职责。并能独
124、立履行其职责。要点：要点：a.组织机构和职责描述应对此有所定义；b.系统应能保证除质量部门外，任何部门或个人均无权对物料或产品作出发放使用或投放市场的决定；c.应关注由生产和质量管理共同承担的质量责任；d.一但关键人物离开，应有明确的授权机制； 相关的检查条款剖析-质量管理7402条款条款：质量管理部门应配备一定数量的质量管理和：质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，应有与药品生产规模、品种、检验要求相检验人员，应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。适应的场所、仪器、设备。要点：要点：a.应当有专门的应当有专门的QC 试验室；试验室；b.人员应当有足够的能力；人
125、员应当有足够的能力；c.基本检测能力与设备应：基本检测能力与设备应：确保与产品放行相关的试验，可在厂内独立完成；确保与产品放行相关的试验，可在厂内独立完成；取保所有中控检测项目可在厂内独立完成；取保所有中控检测项目可在厂内独立完成；确保与环境监测相关的试验，与水系统监测的相关试确保与环境监测相关的试验，与水系统监测的相关试验，与无菌验证相关的试验可在厂内独立完成；验，与无菌验证相关的试验可在厂内独立完成；确保所有物料的鉴别试验可在厂内独立完成；确保所有物料的鉴别试验可在厂内独立完成；如有检测项目在公司内不可进行，应确保有合同试验如有检测项目在公司内不可进行，应确保有合同试验室可满足要求；室可满
126、足要求； 相关的检查条款剖析-质量管理*7501条款：质量管理部门应制定和修订物料、中间产条款：质量管理部门应制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程，应制定取样品和产品的内控标准和检验操作规程，应制定取样和留样制度。和留样制度。 要点：要点：a.相关职责要在部门管理职责中明确，如：质量标准、取样计划、测试程序、变更管理等文件，应由有相关部门起草，并由质量管理部门审核、批准；b.质量标准和测试方法应与国家批准的标准一致，当药典更新时应有一相对应的针对药典更新的符合性审批程序；c.企业应有制订物料（起始原料、溶剂、辅料、包装材料）、药品内控标准的管理程序，变更记录要能与其相对应；d
127、.应确保变更及内部开发的方法得以验证，引进的方法得以合理的交接；相关的检查条款剖析-质量管理*7501条款：条款：要点（续）：要点（续）：e. 每批产品的留样要保存至有效期后一年；f. 产品的留样要以最终包装或模拟包装形式在标签注明的条件下保存；g. 物料或药品的留样量要能满足两次复检的全项检验量；h. 要有取样和留样样品的管理规程；i. 要有检查留样观察记录；相关的检查条款剖析-质量管理*7505条款：质量管理部门应有物料和中条款：质量管理部门应有物料和中间产品使用、间产品使用、成品放行的决定权。成品放行的决定权。要点：要点：a.部门职责中应给以明确，计算机系统的放行授权人名单应能对此说明；
128、b.要有规程确保不合格的物料和中间产品不在生产中使用；c.不合格物料、中间品的处理记录应符合相关的管理规程；相关的检查条款剖析-质量管理*7507条款：药品放行前应由质量管理部门对有关记录进条款：药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括：配料、称重过程中的复行审核。审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。应品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。应符合要求并有审核人员签字后方可放行。符合要求并有审核人员签字后方可放行。 要点：要点：a.质量管理部门
129、职责应对此明确；质量管理部门职责应对此明确；b.应有规程规定中间控制的设置、监控项目、方法、应有规程规定中间控制的设置、监控项目、方法、标准和频次，监控情况的确认及记录；标准和频次，监控情况的确认及记录；c.应有与批生产记录的审核及相关的管理文件，以应有与批生产记录的审核及相关的管理文件，以确保工序得以正确操作、任何质量影响偏差得以确保工序得以正确操作、任何质量影响偏差得以鉴别和调查，并有相关记录佐证；鉴别和调查，并有相关记录佐证；相关的检查条款剖析-质量管理*7507条款：条款：要点（续）：要点（续）：d. 批记录应包括，但不限于：批记录应包括，但不限于：批生产、包装和分析记录；批生产、包装
130、和分析记录；物料记录；物料记录；相关的可追溯记录，如：环境监测记相关的可追溯记录，如：环境监测记录等；录等；相关的检查条款剖析-质量管理*7507条款：条款：要点（续）：要点（续）：e. 批审核应包括：批审核应包括：批生产、包装和分析记录；批生产、包装和分析记录；物料记录；物料记录；相关的可追溯记录，如：环境监测记相关的可追溯记录，如：环境监测记录等；录等；相关的检查条款剖析-质量管理*7507条款：条款：要点（续）：要点（续）：f.应确证以下记录正确：应确证以下记录正确：计算；计算；收率相符性；收率相符性；辨明所有偏差，纠偏适当，关键偏差辨明所有偏差，纠偏适当，关键偏差的报告得到批准和存档；
131、的报告得到批准和存档；相关的检查条款剖析-质量管理*7507条款：条款：要点（续）：要点（续）：g.以下为关键控制点：以下为关键控制点：所用物料的状态和有效期；所投物料的效价；中控样品；环境监测数据；设备和厂房清洗；关键仪器和仪表；清场管理；设备的灭菌和消毒；相关的检查条款剖析-质量管理*7508条款：质量管理部门应审核不合格品处理程序，并条款：质量管理部门应审核不合格品处理程序，并有有对不合格产品最终处理的决定权对不合格产品最终处理的决定权要点：要点：a.质量管理部门职责中应对此明确并有记录佐证；质量管理部门职责中应对此明确并有记录佐证；b.不符合设定质量标准或其他有关质量要求的药品不符合设
132、定质量标准或其他有关质量要求的药品应作不合格品处理；应作不合格品处理；c.如需返工，返工后的药品应完全符合质量标准和如需返工，返工后的药品应完全符合质量标准和其他有关质量要求，应有历史数据佐证；其他有关质量要求，应有历史数据佐证；d.不合格品处理程序有关返工处理的规定，如：对不合格品处理程序有关返工处理的规定，如：对于无菌制剂来说，什么情况允许返工，返工产品于无菌制剂来说，什么情况允许返工，返工产品需做什么补充试验；返工是否有返工记录；需做什么补充试验；返工是否有返工记录；相关的检查条款剖析-质量管理*7508条款：质量管理部门应审核不合格品处理条款：质量管理部门应审核不合格品处理程序，并有程
133、序，并有对不合格产品最终处理的决定权对不合格产品最终处理的决定权要点：要点：e.失效药品不得进行返工；失效药品不得进行返工；f.不合格品的销毁应有记录佐证符合相关标不合格品的销毁应有记录佐证符合相关标准操作规程（准操作规程（SOP）要求；）要求；g.药品最初无菌检查失败的样品不得以重新药品最初无菌检查失败的样品不得以重新抽样复检的方法放行，应对无菌检查不合抽样复检的方法放行，应对无菌检查不合格原因进行深入调查，经评估后决定处理格原因进行深入调查，经评估后决定处理方法；方法；相关的检查条款剖析-质量管理*7509条款：质量管理部门应对物料、中间产品条款：质量管理部门应对物料、中间产品和成品进行取
134、样、检验、留样，并按试验原和成品进行取样、检验、留样，并按试验原始数据如实出具检验报告。始数据如实出具检验报告。如对物料进行部如对物料进行部分检验的，应要求物料供应商提供全检报告分检验的，应要求物料供应商提供全检报告并确认检验报告的真实性。并确认检验报告的真实性。 要点：a.质量管理部门职责及相关的管理文件和操作规程应对此有规定；b.质量检验原始记录应规范、完整，含量测试应为双份，重要计算有第二人复核，OOS 有调查报告等等；相关的检查条款剖析-质量管理*7509条款：条款：要点要点(续）：续）： c.检验原始记录和报告应能展示符合规定的检测方法和质量标准；d.每批产品的留样应当保存到有效期后
135、的一年，或该批产品分发后的三年；以保留时间长的日期为准；e.检验报告纳入批生产记录；f.如物料进行部分检验，应有规程规定部分检验的前提条件，和定期全检及对供应商再评估的规定，并有相应的数据与记录支持；相关的检查条款剖析-质量管理*7510条款：条款：如有委托检验，其被委托方的资质、如有委托检验，其被委托方的资质、协议应符合规定协议应符合规定要点：要点：a.被委托方应有生产许可证和产品注册证；被委托方应有生产许可证和产品注册证；b.协议应包括：产品工艺规程，物料成品质量协议应包括：产品工艺规程，物料成品质量标准、包装标识要求，生产计划和变更通知标准、包装标识要求，生产计划和变更通知等等；等等；c
136、.国家明令禁止的委托加工范围有：国家明令禁止的委托加工范围有：原料药、原料药、血液制品、菌疫苗制品；血液制品、菌疫苗制品；d.其他要求包括：其他要求包括：委托生产的药品不得低于原委托生产的药品不得低于原质量标准，产品处方等主要项目要与原药品质量标准，产品处方等主要项目要与原药品保持一致；规定委托生产药品其包装及标签保持一致；规定委托生产药品其包装及标签上应标明委托双方单位名称、生产地点；上应标明委托双方单位名称、生产地点； 相关的检查条款剖析-质量管理*7511条款：条款：无菌药品成品的无菌检查应按灭菌无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验。柜次取样检验。要点： 应从批产品中抽取具有代表性
137、的样品作无菌检查，尤其应从该批中污染风险最大的那部分产品中抽取样品，例如：（a）对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初灌装的产品、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品。（b）对在最终容器中灭菌的产品而言，应考虑从可能的冷点取样。 (c) 应按灭菌柜次取样检验；相关的检查条款剖析-产品销售和收回*7701条款：条款：批药品应有销售记录。根据销售批药品应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况，必要记录应能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容是否时应能及时全部追回。销售记录内容是否包括品名、剂型、批号、规格、数量、收包括品名、剂型、批号、规格、数量
138、、收货单位和地址、发货日期。货单位和地址、发货日期。 要点：a.相关销售记录应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期；b.确保经销商符合GSP 要求；c.企业应有规程规定定期进行模拟召回，并有记录表明，定期演练；本阶段讲座结束现在是休息时间请在XX：XX之前回到座位制药项目的变更控制及管理必成咨询武学斌课程内容变更控制的法规的要求变更控制的标准程序及流程建立变更控制的管理及总结变更控制管理的目的及意义变更控制及管理的法规要求中国中国GMP-变更控制变更控制应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、规
139、程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。药品生产企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断一项变更需进行何种验证、何种额外的检验、是否需做稳定性考察应有科学依据。任何与GMP有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响产品质量的主要因素时，还应对变更实施后
140、最初至少三个批次的产品质量进行评估（包括额外的检验）和稳定性考察。变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。国内企业普遍做得较差，产品出口要足够重视！ 应根据ICH的Q7a制定变更控制及管理的法规要求欧美欧美GMP-原则原则设施和设备的选址、设计、建造、改造和维护，必须适应预期的运行的需要。布置和设计必须立足于最大限度地减少差错的风险，保证有效的清洁和维护，以防止交差污染、粉尘和污物的累积，广义上讲，任何对产品质量的负面影响。设施设施-一般要求/生产区/质量控制区等工厂要建在合适的环境、采取适当的措施保护生产操作，将对原料和产品的污染程度，降低到最低限
141、度。对设施必须进行认真维护，保证维修和维护操作不会给产品质量带来任何影响。必须按照详细的书面规程对设施进行清洁或必要时消毒。必须有适当的照明、温度、湿度和通风，保证其无论直接地或间接地，都不会对产品的生产和储存带来负面影响，或设备的正常功能。设施在设计上和在措施上，都能最大限度地防止昆虫或其他动物进入。应该有适当的措施防止未经批准人员的进入。对生产区、储存区和质量控制区，非在此工作的人员不得穿过。变更控制及管理中外合资企业GMP-西安杨森 变更审批程序 CHANGE CONTROL PROCESS 一.目的 ： 1. 严格管理与产品质量和生产条件有关的任何变更。非计划的变更不在此程序范围内，如
142、有发生，按不符合事件管理程序SMP-QMP083 执行。 2. 任何变更都必须经过评估并制定实施计划，任何变更都必须经过质量部门的批准，QA 要确认实施计划的完成情况，以确保变更实施之前制定的计划均已完成。 二. 适用范围 ： 本程序适用于西安工厂内对生产工艺、过程控制、BOM、物料编码、标准及检验方法、原辅包装材料及其供应商、厂房设施、公用设施、设备仪器（包括硬件及软件）等的计划性改变;来自于法规的要求。 变更控制及管理中美史克变更控制及管理程序一、目的：为变更设定程序，包括：预申请，支持性文件准备，审核/评价变更的内容以及支持性数据，批准程序。使变更符合中国政府及GSK的要求。二、范围：适
143、用于TSK&F所有与产品生产，质量，注册，标准，供应商，计算机系统相关的变更。三、定义：变更控制-对工艺、设备/设施、供应商、程序文件、分析方法或规范的变更进行的正式审查,评价和批准 法律法规设备 厂房 费用/时间承包商材料、材质 质量标准建造工艺技术设施空调，纯水等变更控制系统变更控制系统 CHANGE CONTROL SYSTEM INFRASTRUCTURE管理制度/标准操作规程厂厂房房设设施施设备设备工工艺技术艺技术 材料材料物物料料变更举例方法方法/标准标准设计设计和变更相关的规程标准操作规程/生产管理制度承包商管理规程材料变改程序设计变更程序不合格及返工处理标准操作规程承包商资格评
144、审规程计划管理规程项目主文件的更新技术指标的更新设备安装确认及运行确认变更书的分类及申请程序成本控制管理规程制药行业项目变更来源及特点外部：法律、法规及政策变化用户：工艺技术、质量指标、范围、 流程、产量、设备及进度等内部：经营、人员、设计、工艺技术 及材料 制药行业项目变更原则变更一定要控制并要有变更控制程序和批准变更如果太多并未加控制，就会导致项目失败或费时、费钱及影响质量。变更最好控制在设计阶段变更不可以影响质量和验收及验证变更的评估一定要包括：费用、时间及对法规的影响或对验收及验证的影响制药行业项目变更原则变更申请一定要项目经理批准并存档对承包商要有正式的变更手续，变更批准后方可实施。
145、变更不可以影响项目的进程对变更要快出反应及决定变更：是在符合相关法规、GMP、保证产品质量的前提下，与原先设定、设计的状况(规程、状态、操作、方法)不一样的行为或现象。什么是变更控制？变更控制是由包括质量机构在内的适应组织中的合格的代表，对可能会影响到已确认的状态、法规执行或公司产品标准执行的变更提议进行评估的正规体系。这些代表将明确和批准应采取的行动，以保证工厂和运作的验证状态保持受控状态。制药行业的变更特性变更控制及管理标准规程实例分析 II变更举例变更举例厂房：*生产场地的改变(但应在同一工厂内)。设施：*HVAC、水、压缩空气系统、水管道等的变更。设备：*更换设备关键部件例：包装机热合
146、板，包装机计量盘。*延长交货周期(如1个月改为3个月）*设备/仪器位置改变。*涉及影响质量的材料改变。*设备类型与设计文件不一致。*新增控制手段(如新增在线温度显示等)。变更控制及管理变更控制流程图提出变更申请实施变更未达预期重新确认 变更文件留档保存 评估变更需支持性文件批准变更申请变更资料记录确认变更等级（法规/用户）变更实施确认 填写变更批准表变更评估原则法律、法规符合性用户需求符合性对产品质量影响环保、安全及其它影响时间进度影响成本费用影响等变更控制及管理标准变更控制程序分级、分类管理变更要进行评估及批准变更完成后要确认追踪变更文件资料及记录变更控制的目的及益处：*持续地符合法律、法规
147、及用户的要求。*确保项目在有效管理的条件下进行。*使项目在生命周期中产生的变更有可追踪性。*保证变更得到评估和管理，以达到预想的结果和商业利益。*分享好的行为。变更控制及管理（事例）变更管理变更管理 一、设计变更的概述一、设计变更的概述设计变更是指设计部门对原施工图施工图纸和设计文件中所表达的设计标准状态的改变和修改。根据以上定义，设计变更仅包含由于设计工作本身的漏项、错误或其它原因而修改、补充原设计的技术资料。设计变更和现场签证两者的性质是截然不同的，凡属设计变更的范畴，必须按设计变更处理，而不能以现场签证处理。设计变更是工程变更的一部分内容，因而它也关系到进度、质量和投资控制。所以加强设计
148、变更的管理，对规范各参与单位的行为，确保工程质量和工期，控制工程造价造价，进面提高设计技师都具有十分重要的意义。变更控制及管理（事例）变更应尽量提前，变更发生得越早则损失越小，反之就越大。如在设计阶段变更，则只须修改图纸，其他费用尚未发生，损失有限；如果在采购阶段变更，不仅需要修改图纸，而且设备设备、材料还须重新采购；若在施工施工阶段变更，除上述费用外，已施工的工程还须拆除，势必造成重大变更损失。所以要加强设计变更管理，严格控制设计变更，尽可能把设计变更控制在设计阶段初期，特别是对工程造价造价影响较大的设计变更，要先算帐后变更。严禁通过设计变更扩大建设规模、增加建设内容、提高建设标准，使工程造
149、价得到有效控制。设计变更费用一般应控制在建安工程总造价的5%以内，由设计变更产生的新增投资额不得超过基本预备费的三分之一。本文着重讨论施工图施工图完成以后设计变更的管理变更控制及管理 （事例）变更产生的原因：变更产生的原因：1.修改工艺技术，包括设备的改变；2.增减工程内容；3.改变使用功能；4.设计错误、遗漏；5.施工中产生错误；6.使用的材料品种的改变；由于以上原因所提出变更的有可能是建设单位、设计单位、施工单位或监理监理单位中的任何一个单位，有些则是上述几个单位都会提出。设计变更的签发原则：设计变更的签发原则：设计变更无论是由哪方提出，均应由建设单位、设计单位、施工单位协商，经过确认后由
150、设计部门发出相应图纸或说明，并由监理工程师办理签发手续，下发到有关部门付诸实施。变更控制及管理 (事例)变更的实施与费用结算：变更的实施与费用结算：设计变更的实施后，由监理签注实施意见，但应注明以下几点：1.本变更是否已全部实施，若原设计图已实施后，才发变更，则 应注明。因牵扯到原图制作加工、安装、材料费以及拆除费。 若原设计图没有实施，则要扣除变更前部分内容的费用。2.若发生拆除，已拆除的材料、设备、或已加工好但未安装的成 品、半成品，均应由监理人员负责组织建设单位回收。由施工单位编制结算单，经过造价工程师按照标书或合同中的有关规定审核后做为结算的依据，此时也应注意以下几点：1.由于施工不当
151、，或施工错误造成的，正常程序相同，但监理工程师 应注明原因，此变更费用不予处理，由施工单位自负，若对工期、 质量、投资效益造成影响的，还应进行反索赔。变更控制及管理 (事例)变更的实施与费用结算：变更的实施与费用结算：2.由设计部门的错误或缺陷造成的变更费用，以及采取的补救措施， 如返修、加固、拆除所生的费用，由监理单位协助业主与设计部 门协商是否索赔。3.设计变更应视作原施工图纸的一部分内容，所发生的费用计算应保 持一致，并根据合同条款按有关政策进行费用调整。4.属变更削减的内容，也应按上述程序办理费用削减，若施工单位拖 延，监理单位可督促其执行或采取措施直接发出的削减费用结算单。客户需求的
152、管理必成咨询必成咨询武学斌武学斌客户需求的重要性客户需求 (URS)运行确认 (OQ)功能指标 (FS)性能确认 (PQ)设计指标 (DS)安装确认 (IQ)项目/设备 相关连相关连相关连客户需求确认及暂时固化客户需求来源：法律法规及用户特有客户需求发展：初浅的概念-产品工艺-具体指标客户需求档案：文字、图纸、数据及影像等客户需求特性：模糊-清晰；绝对动态-相对静态客户需求确认及暂时固化客户需求档案内容（案例）：项目描述项目描述产品及工艺产品及工艺运行数据指标运行数据指标配套公用设施需求配套公用设施需求验证策略验证策略时间计划时间计划移交及需求移交及需求项目测量及评估项目测量及评估专业术语及附
153、录专业术语及附录客户需求确认及暂时固化实例分析 I客户需求的设计确认客户及授权代表收集客户需求初步信息客户需求文件设计及确认客户需求的完善客户需求的确认客户需求样本内容封面内容： 企业/项目名称/日期/起草人/批准人版本号目录： 项目介绍 产品及工艺流程 生产运行条件及参数 工艺用水/空调/气/汽等要求 公用设施系统要求 验证策略及计划 项目计划/时间计划 项目测试及计划 验收及移交需求 标准及参考资料 客户需求的设计OverviewProject Purpose and Justification Buildings and Utility RequirementsProduct and/o
154、r Process RequirementsOperational ConsiderationsEnvironmental & Energy AspectsMaintenance and Technical Support RequirementsCompliance Requirements Qualification and Validation StrategyGMS Policies, Standards & GuidesRequirements Specifications问卷什么是 GMP？国际互认的原料生产GMP是那一组织颁布的？那里可以找到对所生产剂型的洁净度要求？制药工程项目设计关注点?施工过程质量控制要点及原则？项目验收的关注要点？施工单位需提供主要资料？GMP项目竣工资料关注要点？什么是 URS ?什么是 DQ?什么是 IQ?什么是 OQ?在厂房/设施的验证工作中那一部分的验证工作最重要？文件管理要点举证？怎样界定设备及厂房与公用设施的确认范围？工厂验证的前提条件有那些？新旧检查条款有何显著不同？怎样理解“产尘量最大的洁净室，经捕尘处理不能避免交叉污染时，不得使用回风”？
