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1、艾滋病抗病毒药物毒副反应及其处理艾滋病抗病毒药物毒副反应及其处理广州市第八人民医院广州市第八人民医院 蔡卫平蔡卫平2011-4-15 2011-4-15 成都成都成都成都风险风险风险风险短期和长期的毒副作用短期和长期的毒副作用短期和长期的毒副作用短期和长期的毒副作用效益效益效益效益提高提高提高提高生存率生存率生存率生存率减少临床症状减少临床症状减少临床症状减少临床症状提高生活质量提高生活质量提高生活质量提高生活质量降低机会感染降低机会感染降低机会感染降低机会感染ARTARTHAART-风险风险/ /效益效益 并存并存副作用是换药的主要原因ISIS 2003b Source: HIV in th
2、e USA Therapy Monitor %胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应几乎所有抗病毒药物几乎所有抗病毒药物几乎所有抗病毒药物几乎所有抗病毒药物核苷类药物、非核苷类药物物、特核苷类药物、非核苷类药物物、特核苷类药物、非核苷类药物物、特核苷类药物、非核苷类药物物、特别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在治疗早期别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在治疗早期别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在治疗早期别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在治疗早期 腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧心、腹痛、腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧心、腹痛、腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧心、腹
3、痛、腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧心、腹痛、腹胀、便秘腹胀、便秘腹胀、便秘腹胀、便秘 影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随后体重下影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随后体重下影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随后体重下影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险 通常在治疗通常在治疗通常在治疗通常在治疗4 4 4 4到到到到6 6 6 6周后缓解周后缓解周后缓解周后缓解 胃肠道反应的应对胃肠道反应的应
4、对与餐同服 、对症药物应用、恶心持续两个月以上，应该考虑更换治疗方案 燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效而廉价 钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻恶心、呕吐给予抗呕吐剂和充足的水分胃炎或返酸给予抑酸药或H2-受体拮抗剂少量多餐摄入食物液体避免高脂肪、辣或很甜的食物，以及奶制品清汤、淡茶、未经深加工的米可能有益处 肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性NNRTIsNNRTIs经常在治疗的前经常在治疗的前1212周内导致超敏反应周内导致超敏反应 NRTIsNRTIs导致肝脂肪变性导致肝脂肪变性 ，通常出现在治疗，通常出现在治疗6 6个月以上个月以上 PIsPIs在治疗过程的任何阶段都可发生肝毒性在治疗过程的任何阶段
5、都可发生肝毒性注意合并HBV和HCV感染的活动抗病毒治疗过程中肝功能异常原因抗病毒治疗过程中肝功能异常原因在治疗过程中HBV复制活跃，出现耐药，肝脏疾病进展HCV活动药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的疾病进展其他原因如合并其他肝炎病毒、代谢失调、乳酸酸中毒等抗病毒药物的肝毒性抗病毒药物的肝毒性Soriano AIDS 2008 抗病毒治疗后出现肝功能异常抗病毒治疗后出现肝功能异常 肝毒性分级肝毒性分级肝毒性分级肝毒性分级1 1级（轻级（轻级（轻级（轻度）度）度）度）2 2级（中级（中级（中级（中度）度）度）度）3 3（重（重（重（重度）度）度）度）4 4级（潜级（潜级（潜级（潜在生命威在生命威在生
6、命威在生命威胁）胁）胁）胁）ALTALT或或或或ASTAST（正常值上限的倍数）（正常值上限的倍数）（正常值上限的倍数）（正常值上限的倍数）1 12.52.52.52.55 55 510101010TBILTBIL（正常值上限的倍数）正常值上限的倍数）正常值上限的倍数）正常值上限的倍数）1 11.51.51.51.52.52.52.52.55 555抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性1 1级级级级或或或或2 2级级级级查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如HAVHAV、HBVHBV、HCVH
7、CV、HEVHEV、中、中、中、中医、草药，是否服用阿扎那韦（医、草药，是否服用阿扎那韦（医、草药，是否服用阿扎那韦（医、草药，是否服用阿扎那韦（ATVATV）以及其他药物相）以及其他药物相）以及其他药物相）以及其他药物相互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临床观察互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临床观察互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临床观察互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临床观察肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性3 3级级级级查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、HEVHEV、中、中、中、
8、中医、草药，是否服用阿扎那韦（医、草药，是否服用阿扎那韦（医、草药，是否服用阿扎那韦（医、草药，是否服用阿扎那韦（ATVATV）以及其他药物相）以及其他药物相）以及其他药物相）以及其他药物相互作用），可以考虑停用肝毒性大的抗病毒药物，保肝互作用），可以考虑停用肝毒性大的抗病毒药物，保肝互作用），可以考虑停用肝毒性大的抗病毒药物，保肝互作用），可以考虑停用肝毒性大的抗病毒药物，保肝治疗治疗治疗治疗肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性4 4级级级级停用所有抗病毒药物，并给予积极的保肝治疗停用所有抗病毒药物，并给予积极的保肝治疗停用所有抗病毒药物，并给予积极的保肝治疗停用所有抗病毒药物，并给予积极的保肝治疗n最
9、高最高风险期期 n需要密切需要密切监测药物安全性物安全性5.8%* (女性女性)2.2%* (男性男性)0.42%* (女性女性)0.08%* (男性男性)NVP相关相关风险 前前6周周n临界期界期n需要需要继续观测前前18 周周n肝肝脏毒副作用可能毒副作用可能发生生于治于治疗的任何的任何时期期任何任何时期期1-6 周周7-18周周18周以上周以上*治疗期间有症状的肝损事件发生率Viramune package insert. January 2005.不同阶段NVP导致肝损和皮疹的风险若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患者CD4 400 cells/mm3, 则不适合使
10、用NVP，除非NVP治疗对患者的利大于弊治疗开始时的CD4值NVP肝毒性与肝毒性与 CD4水平水平 和性别的关系和性别的关系400300200100500肝病症状1.2%6.3%男性0250肝病症状0.9%11.0%女性400300200100500Viramune package insert. January 2005 014使用使用NVPNVP的患者因为毒副作用的患者因为毒副作用而中止该治疗方案的比例而中止该治疗方案的比例 EuroSIDAEuroSIDA研究中入选的使用研究中入选的使用NVPNVP治疗的治疗的15711571例受试者例受试者 患者分层患者分层: : 按按CD4CD4计数
11、分层计数分层: : “高高” ” ( (男性男性 400 cells/mm3; 400 cells/mm3; 女性女性 250 cells/mm3 ) 250 cells/mm3 ) “低低” 按照初始治疗或者接受过按照初始治疗或者接受过ARTART治疗分层：治疗分层： 初治（未接受过初治（未接受过ART)ART) 经治（曾接受过经治（曾接受过ART)ART)患者分组患者分组患者分组患者分组中止中止中止中止NVPNVPNVPNVP方案的比例方案的比例方案的比例方案的比例P P P P 值值值值高初治高初治47.7% (31/65)47.7% (31/65)RefRef低初治低初治20.3% (
12、28/138)20.3% (28/138).008.008高经治高经治27.1% (195/720)27.1% (195/720).027.027低经治低经治27.3% (153/581)27.3% (153/581).045.045Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB010415过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应所有非核苷类逆转录酶抑制剂，及核苷类似物，所有非核苷类逆转录酶抑制剂，及核苷类似物，阿巴卡韦都可发生。阿巴卡韦都可发生。以非核苷类药物最明显，尤以非核苷类药物最明显，尤其是其是NVPNVP。蛋白酶抑制剂相对少见。蛋白酶抑制剂相对少
13、见。不推荐同时使用阿巴卡韦和不推荐同时使用阿巴卡韦和NNRTIsNNRTIs 皮疹分级皮疹分级1 12 2级级级级轻或中度轻或中度轻或中度轻或中度 3 34 4级级级级重度或可能危及生命重度或可能危及生命重度或可能危及生命重度或可能危及生命 皮疹皮疹皮疹皮疹 红斑红斑瘙痒瘙痒弥漫性斑丘疹弥漫性斑丘疹干性脱屑干性脱屑 起疱起疱湿性脱屑湿性脱屑溃疡溃疡严重瘙痒严重瘙痒黏膜受累黏膜受累疑似疑似S-JS-J综合征综合征毒性上皮坏死溶解毒性上皮坏死溶解多形性红斑多形性红斑坏疽坏疽脱落性皮炎脱落性皮炎 Hypersensitivity reaction- mildHypersensitivity reac
14、tion- moderateHypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome Stevens-Johnson syndrome ）皮疹的处理皮疹的处理EFVEFV导致的轻度皮疹，通常在导致的轻度皮疹，通常在3-53-5天之后自动消失。天之后自动消失。如果在如果在NVPNVP导入期出现因药物造成的轻、中度（导入期出现因药物造成的轻、中度（1 1或或2 2级）级）皮疹，应延长导入期（每日皮疹，应延长导入期（每日200mg200mg）直到皮疹改善，然后）直到皮疹改善，然后增加到全剂增加到全剂NVPNVP。如果在。如果在NVPNVP
15、导入期后出现轻中度（导入期后出现轻中度（1 1或或2 2级）级）皮疹，继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药。如果出现中度皮疹，继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药。如果出现中度皮疹，但不进展也不累及粘膜，不伴有系统症状，可考虑皮疹，但不进展也不累及粘膜，不伴有系统症状，可考虑单独换用一个单独换用一个NNRTINNRTI的药物（如使用的药物（如使用EFVEFV替换替换NVPNVP）。）。治疗中如果出现中度皮疹伴有发热或黏膜受累或使用治疗中如果出现中度皮疹伴有发热或黏膜受累或使用NNRTINNRTI的任何阶段出现的任何阶段出现3 3或或4 4级皮疹，均应停止所有抗病毒级皮疹，均应停止所有抗病毒治疗药物。待皮疹
16、问题解决后开始将治疗药物。待皮疹问题解决后开始将NNRTINNRTI替换为含有替换为含有PIPI的新的抗病毒治疗方案。的新的抗病毒治疗方案。 中枢神经系统不良反应中枢神经系统不良反应中枢神经系统反应中枢神经系统反应头晕、失眠、梦魇；甚至可出现情绪波动、抑郁、头晕、失眠、梦魇；甚至可出现情绪波动、抑郁、人格解体、妄想、思维混乱和自杀倾向人格解体、妄想、思维混乱和自杀倾向 ，患者诉，患者诉持续回忆梦境及晨起后不振；持续回忆梦境及晨起后不振； 治疗开始最初几天或几周出现；治疗开始最初几天或几周出现； 劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟哌啶劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟哌啶醇可用于恐慌发作
17、和梦魇，以上两种药物都禁用醇可用于恐慌发作和梦魇，以上两种药物都禁用于重症患者。于重症患者。因为中枢神经系统不良反应更换药物因为中枢神经系统不良反应更换药物主要发生于使用 EFV可以是长期也可以是长期的有时要确定是哪一个药物很困难需要更换吗?转换为同类的NVP,ETR转换为新一类的药物-PI/r,Integrase,CCR5因为CNS毒性用ETR替代EFV 主要主要观测观测结果：结果：1212周时患周时患有有2-42-4级级CNS CNS AEsAEs病人百分比的病人百分比的变化变化 次要观测次要观测结果：结果：1212周，周，2424周，及周，及1212周周ETRETR后两个群组合并的后两个
18、群组合并的CNSCNS分值变化；分值变化；1212周，周，2424周，及周，及1212周周ETRETR后两个群组合并的后两个群组合并的2-42-4级级CNS CNS AEsAEs中位数中位数Waters L, et al. AIDS 2010. 立即换药立即换药2 NRTIs + ETR 400 mg QD + EFV/安慰剂安慰剂(n = 20)推迟推迟换药换药2 NRTIs + EFV 600 mg QD + ETR/安慰剂安慰剂(n = 18)2 NRTIs + ETR 400 mg QD2 NRTIs + ETR 400 mg QD盲试验盲试验阶段阶段:基线基线到到12周周开放标记开放
19、标记阶段阶段:12到到24周周病人服用大于12周的EFV + 2 NRTIs，具有CNS症状, 可能与EFV有关(N = 38)发生发生2-4级级CNS毒性的中位数毒性的中位数P=0.003P=0.085P=0.508P=0.003基线 vs 12周12周 vs 24周012345立即换药12周换药基线12周24周n =20 20 19 1818 13主主要观测要观测结果结果：在立即换药群组中，CNS不良事件从基线时的90%降到60%（P = .041），而在推迟换药群组中，其从基线时的88.9%降到81.3%（P = ns）次次要观测结果要观测结果：12周依曲韦林后的CNS毒性（合并分析）使
20、用具有使用具有更好更好CNS效果的药物效果的药物STARTMRK 累积到8周时的CNS不良反应 8 8周时比较周时比较的的CNSCNS症状症状 抑郁抑郁 重度重度抑郁抑郁 恶梦恶梦 异常异常梦梦 自杀自杀 自杀尝试或自杀尝试或意图意图 累积差异累积差异持续持续4848周周RAL*RAL*EFV*EFV*P P值值患有患有CNSCNS不良反应的比例不良反应的比例%10.310.317.717.70.0150.015*和和TDF/FTC联联用用 神经系统异常神经系统异常 精神异常精神异常 急性精神病急性精神病 精神精神混乱混乱 谵妄谵妄 意识水平意识水平抑制抑制 幻觉幻觉 听力听力幻觉幻觉 因药物
21、毒副反应更换药物表因药物毒副反应更换药物表原使用药原使用药原使用药原使用药物物物物毒副反应毒副反应毒副反应毒副反应更换药物更换药物更换药物更换药物d4T d4T 乳酸酸中毒乳酸酸中毒TDFTDF（ABCABC儿童）停药儿童）停药AZTAZT 乳酸酸中毒乳酸酸中毒TDFTDF（ABCABC儿童）停药儿童）停药ddIddI 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 TDFTDF或或3TC 3TC 停药停药NVPNVP 超敏反应超敏反应 严重皮疹严重皮疹(3(3级以上皮疹级以上皮疹) ) 肝炎肝炎 (3-4(3-4级肝功能受损，除外合级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染并肝炎病毒感染) ) 停药后恢复，再次启动停药后恢复，再次启动HAARTHAART可以选用可以选用EFVEFV，更，更换换EFVEFV无效后可更换克力无效后可更换克力芝芝EFVEFV 超敏反应超敏反应 严重皮疹严重皮疹(3(3级以上皮疹级以上皮疹) ) 肝炎肝炎 (3-4(3-4级肝功能受损，除外合级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染并肝炎病毒感染) ) 持续而严重的中枢神经系统毒性持续而严重的中枢神经系统毒性停药后恢复，再次启动停药后恢复，再次启动HAARTHAART可以选用克力芝可以选用克力芝谢谢！谢谢！
