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1、药品检验标准操作规程（二）药品检验标准操作规程（二）北京市药品检验所抗生素室北京市药品检验所抗生素室张洁萍张洁萍一、制剂一、制剂（一）片剂的重量差异1.简述在片剂生产中，由于颗粒的均匀度和流动性，以及工艺、设备和管理等原因，都会引起片剂重量差异，本项检查的目的在于控制各片重量的一致性，保证用药剂量的准确。凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行该项检查。2. 仪器与器具2.1 分析天平 感量0.1mg（适用于平均片 重0.30g以下的片剂）或感量1mg（适 用于平均片重0.30g或0.30g以上的片 剂）。2.2 扁形称量瓶。2.3 弯头或平头手术镊。3. 操作方法3.1 取空称量瓶，精密称定
2、重量，再取供试品20片，置此称量瓶中，精密称定，两次称量值之差即为20片供试品的总重量，除以20，得到平均片重。3.2 从已称定总重量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得出各片重量。4. 注意事项4.1 在称量前后，均应仔细查对供试品片数。 称量过程中，应避免用手直接接触供试品。已经取出的药片，不得再放回供试品原包装容器中。4.2 遇有检出超出重量差异限度的药片，宜另器保存，供必要时复检使用。4.3 糖衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。包衣后不再检查重量差异。4.4 薄膜衣片在包衣后也应检查重量差异。（二）胶囊剂1. 简述在生产过程中，由于空胶囊溶剂、
3、粉末的流动性以及工艺设备等原因，可引起胶囊剂内容物装量的差异，本项检查的目的在于控制各粒胶囊装量的一致性，保证用药剂量的准确。本法适用于胶囊剂的装量差异检查，凡规定检查含量均匀度的胶囊剂可不进行装量差异检查。2.仪器与用具2.1 分析天平 感量0.1mg（适用于平均装量0.30g以下的胶囊剂）或感量1mg（适用于平均装量0.30g或0.30g以上的胶囊剂）。2.2 扁形称量瓶2.3 小毛刷和棉签2.4 弯头或平头手术镊4. 注意事项4.1 每粒胶囊的两次称量中，应注意编号顺序，不得混淆。4.2 在称量前后，均应仔细查对胶囊数。称量过程中，应避免用手直接接触供试品，已取出的胶囊不得再放回供试品原
4、包装容器中。（三）注射用无菌粉末1.简述注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的共注入人体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。本法适用于橡皮塞铝盖玻璃瓶装或安瓿装的注射用无菌粉末的装量差异检查。2. 仪器与器具2.1 分析天平 感量0.1mg（适用于平均片 重0.30g以下的片剂）或感量1mg（适 用于平均片重0.30g或0.30g以上的片 剂）。3.操作方法3.1 取供试品5瓶（支），除去瓶签（若为纸标签，用水润湿后除去纸屑；若为直接在玻璃上印字标签，用适当有机溶剂擦去字迹），容器外壁用乙醇擦净，置干燥器内放置12小时，待干燥后，除去铝盖
5、，分别编号，依次放于固定位置。3.2轻叩橡皮塞或安瓿颈，使其上附着的粉末全部落下，开启容器盖后立即盖上，分别迅速精密称定每瓶（支）的重量，倾出内容物，容器用水、乙醇洗净，依次放回原固定位置，在适当的条件下干燥后，再分别精密称定每一个容器的重量，即可求出每1瓶（支）的装量和平均装量。4.注意事项4.1 开启安瓿装粉针时，应避免玻璃屑落入或溅失；开启橡皮塞铝盖玻璃瓶装粉针时，应先稍稍打开橡皮塞使瓶内外气压平衡，再盖紧盖后称重。4.2用水、乙醇洗涤倾去内容物后的容器时，慎勿将瓶外的编号字迹擦掉，以免影响称重结果。4.3空容器的干燥，一般可用6070加热12小时，也可在干燥器内干燥较长时间。3. 操作
6、方法除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称定每粒重量后，取开囊帽，倾出内容物（不得损失囊壳），用小毛刷或棉签将囊壳内外拭净，并依次精密称定每一粒囊壳的重量，即可求出每粒胶囊的装量和平均装量。（四）溶出度1.简述溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。它是评价药物口服固体制剂质量的一个指标。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。2. 仪器与用具2.1 仪器的组成溶出仪主要由电动机、恒温装置、蓝体、蓝轴、搅拌桨、溶出杯及杯盖组成。2.2 仪器的调试检查转蓝旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，检查转蓝旋转时摆动幅度不
7、得偏离轴心的1.0mm；或检查桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，或检查搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。蓝轴运转时整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或震动（包括仪器装置所放置的环境）。检测仪器的实际转速与其显示的数据是否一致，稳速误差不得超过4%。3. 溶出度测定前的准备对仪器进行必要的调试 第一法使转蓝底部距溶出杯的内底部25mm2mm；第二法使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm2mm；第三法使桨叶底部距溶出杯的内底部15mm2mm溶出介质的制备 溶出介质要求经脱气处理。可采用的脱气方法：取溶出介质，在缓慢搅拌下加热至约41，并在真空条件下不断搅
8、拌5分钟以上；或采用煮沸、超声、抽滤等其他有效的除气方法。如果溶出介质为缓冲液，当需要调节pH值时，一般调节pH值至规定pH值的0.05之内。将该品种项下所规定的溶出介质经脱气，并按规定量置于溶出杯中，开启仪器预置温度，一般应根据室温情况，可稍高于37，以使溶出杯中溶出介质的温度保持在370.5，并应使用0.1分度的温度计，逐一检查6个溶出杯中溶出介质的温度，其间差异应在0.5之内。对滤过和滤材的要求自取样至滤过应在30秒内完成，滤液应澄清。所用滤器和滤膜均应是惰性的，不能明显吸附溶液中的有效成分，也不能含有能被溶出介质提取的物质而是规定的分析方法受到干扰。滤膜吸附的检查用对照品溶液按规定的方
9、法测定吸光度或响应值，然后用滤膜滤过后再测定吸光度或响应值，滤膜吸附应在2%以下，如果滤膜吸附较大，可以将滤膜在水中煮沸1小时以上，如果吸附仍然很大，应改用其他滤膜或滤材，必要时可将微孔滤膜滤过改为离心操作，取上清液进行测定。空胶囊的干扰试验进行胶囊剂溶出度检查时，应取6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物（起草标准时最好使用未使用过的同批号的胶囊壳），置同一容器中用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按照规定的分析方法测定，做必要的校正，如果校正值不大于标示量的2%，可忽略不计，如校正值低于标示量的25%，可进行校正，如校正值大于标示量的25%，试验无效。4. 取样位置第一法 应在转蓝的顶
10、端至液面的中点，并距溶出杯内壁不小于10mm处。第二法 应在桨叶的顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁不小于10mm处。第三法 应在桨叶的顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁不小于6mm处。5.注意事项5.1 在达到该品种规定的溶出时间内，应在仪器开动的情况下取样。自6个杯中完成取样，时间一般在1分钟之内。5.2 实验结束后，应用水冲洗蓝轴、蓝体或搅拌桨。转蓝必要时可用水或其他溶剂超声处理洗净。5.3 溶出介质必须经过脱气处理，气体的存在可产生干扰，尤其是对第一法(蓝法）的测定结果。尚应注意测定时如转蓝放置不当，也会产生气体附在转蓝的下面，形成气泡致使片剂浮在上面，使溶出度大幅度下降。5.4 在多次取
11、样时，所量取的体积之和应在溶出介质的1%之内，如超过总体积的1%，应及时补充相同体积相同温度的溶出介质，或在计算时加以校正。5.5 由于0.1mol/L的盐酸溶液对转蓝或搅拌桨可能有一定的腐蚀作用，尤其当采用低波长的紫外法测定时易产生干扰，应加以注意。5.6 沉降蓝的使用 加沉降蓝的目的是为了防止供试品上浮或贴壁，致使溶出液的浓度不均匀，或因贴壁致使部分样品的活性成分难以溶出，但是只有在品种各论中规定要求使用沉降蓝时，方可使用。5.7 测定时，除另有规定外，每个溶出杯只允许投入供试品1片（粒、袋），不得多投，并应注意投入杯底中心位置。5.8 测定 紫外法测定时，应选择规定波长的2nm，即5个波
12、长的测定值中的最大值；如使用吸收系数测定时，应在最大吸收波长测定吸光度。（五）水分测定n卡氏水分测定法1.标化 平行测定三次，取其平均值，RSD1.0%。2.验证 取水作为供试品进行测定，水分含量应在99.0%101.0%之间，方可进行供试品的测定。3.片剂 每一次测定时，均应新鲜制备供试品的细粉，平行测定两份供试品。水分在1%以上的，两次测定结果不得大于0.3%；水分在1%以下的，两次测定结果不得大于0.2%。4.胶囊剂 每一次测定均应打开新的一粒胶囊取其内容物进行测定，平行测定两份供试品。n干燥失重法1.干燥器中常用的干燥剂为硅胶、五氧化二磷或无水氯化钙。恒温减压干燥箱中常用的干燥剂为五氧
13、化二磷。干燥剂应保持在有效状态，硅胶应显蓝色，五氧化二磷应成粉末状，如果表面呈结皮现象应除去结皮物。无水氯化钙呈块状。2.取样：混合均匀（如为较大结晶，应先迅速捣碎使成2mm以下的小粒）。称取约1g或各品种项下规定的重量。供试品的平铺厚度不可超过5mm，如果是疏松物质，厚度不可超过10mm。3.干燥后取出置干燥器中放冷至室温（一般需要3060分钟）。每次放置的时间应基本相同，无论是空瓶还是含有供试品的恒重。4.称定扁形称量瓶和供试品以及干燥后的恒重，均应准确至0.1mg。5.干燥至恒重，除另有规定外，系指在规定条件下连续两次干燥后称重的差异在0.3mg以下的重量；干燥过程中的第一次时间一般为3
14、小时，第二次以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行。n炽灼残渣1.空坩埚的恒重：取洁净的坩埚（必要时用铬酸洗液浸泡后用蒸馏水冲洗干净）经700800炽灼3060分钟，停止加热，待温度降至300 ，取出坩埚置适宜的干燥器中，放至室温（一般需要60分钟），精密称定坩埚重量（准确至0.1mg），再以同样条件重复操作，直至恒重（两次结果相差小于0.3mg）。2.取样：除非另有规定，一般取样约1g。3.碳化：在电炉上缓缓炽灼，应避免供试品受热骤然膨胀或燃烧而溢出，炽灼至供试品全部炭化呈黑色，并不再冒烟，放冷至室温。4.灰化：滴加硫酸0.51ml，使炭化物全部湿润，继续加热至硫酸蒸汽除尽，白烟完
15、全消失，置高温炉中于700800炽灼60分钟，停止加热，待温度降至300 ，取出坩埚置适宜的干燥器中，放至室温（一般需要60分钟），精密称定。5.如果还要做重金属，则炽灼温度为600。硫酸蒸汽挥尽后，可以再加硝酸，待挥尽后再炽灼。残渣可以用于做重金属检查。n比旋度1.仪器预热至少20分钟。2.温度对物质的旋光度有一定影响，因此一般来讲测定温度应为20。3.测定时应使用规定的溶剂，供试品溶液如不澄清，应滤清后再用，加入测定管时，应冲洗数次，并排除气泡。4.取连续测定三次结果的平均值。npH值的测定1.测定之前，按各品种项下的规定，选择两种标准缓冲液（pH值相差约3个单位），使供试品溶液的pH值处
16、于二者之间。2.选择与供试品溶液pH值接近的标准缓冲液进行校正（定位），使仪器读数与标示pH值一致，再用另外一种标准缓冲液进行核对，误差应不大于0.02pH单位。3.供试品溶液的测定：pH值的读数在1分钟之内变化不超过0.05pH单位时，即可读数。4.配制标准缓冲液和供试品溶液的水，应是新沸放冷除去二氧化碳的蒸馏水或纯化水（pH值5.57.0），并应尽快使用。以免二氧化碳重新溶入，造成测定误差。5.配制好的标准缓冲液在密闭的容器中，一般可以保持23个月，如发现浑浊、发霉和沉淀，则不能继续使用。6.电极一般浸泡在3mol/L的氯化钾溶液中。n可见异物1.简述可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中，在
17、规定条件下目视可以测到的任何不溶性物质，其粒径或长度通常大于50m。2.操作方法除另有规定外，置供试品于遮光板边缘处，在黑色和白色背景下分别目视检查。3.注意事项3.1光源调节：无色注射液或滴眼液的光照度应为10001500Lx;透明塑料容器或有色注射液的光照度应为20003000Lx；混悬型注射液或滴眼液在光照度4000Lx下检查色块或纤毛等外来污染物。3.2背景：正面不反光黑色背板检查无色或白色异物，白色背板检查有色异物。n紫外-可见分光光度法1.紫外光谱的测定：最大吸收和最小吸收的波长范围是2nm。2.吸收系数或含量测定：应先进行最大吸收波长的扫描，然后可单点测定；或直接测定规定波长2n
18、m的吸光度，取最大吸光度进行计算。注意：有偏离必须找到最大吸收。3.3检查人员的视力：4.9以上（矫正视力在5.0以上），应无色盲。3.4距离：供试品位于眼部的明视距离处（通常约为25cm）。（六）有关物质1.供试品取样 片剂 取重量差异项下的供试品或至少取10片，研细，取规定的均匀的细粉适量。胶囊剂 取装量差异项下的供试品或至少取10粒的内容物混合均匀，必要时研细，取规定的均匀的细粉适量。注射用粉针 取至少5个包装以上的内容物，混合均匀。2.供试品测定对照品和供试品均取一份测定即可。（七）残留溶剂（气相色谱法）1.对照品溶液制备1份，进样5次（要求计算RSD%，内标法不得过5%；外标法不得过
19、10%）。2.供试品溶液制备1份，进样1次。3.操作注意事项：n直接进样法：进样前后进样针的冲洗；有些品种容易污染衬管，则应注意及时更换衬管。空白溶液进样数次，以清洗色谱系统。n頂空测定法：空白溶液进样数次，以清洗色谱系统。如果出现杂峰，则可以将頂空温度设置为100，用水蒸汽冲洗整个系统，直至没有杂峰。n薄层色谱法1.薄层板的活化和保存：自制和市售薄层板在使用前均应在110活化30分钟，活化的薄层板应立即置于含有干燥剂的干燥器中保存，保存时间不宜过长，随用随制。2.点样：距底边2.0cm，点样直径为24mm，点间距应12cm。3.展开剂饱和一般需要1530分钟。展开剂加入量应使薄层板浸入展开剂
20、的深度为距原点0.51.0cm（切勿将点样点浸入展开剂中）。n滴定法:平行两份测定结果之间的差异不得过0.5%；n紫外法和液相色谱法：平行两份测定结果之间的差异不得过2.0%；3.液相色谱法的操作注意事项：n流动相的配制：pH值的调节（与有机相混合前或后）；如果流动相中有四氢呋喃，则配制的溶液在与四氢呋喃混合之前进行过滤，混合后，超声进行脱气。n色谱柱的冲洗：色谱柱使用前使用水冲洗应以30分钟为宜，然后换上流动相平衡系统；使用后使用水冲洗应以30分钟为宜，然后换上10%的甲醇或乙腈冲洗60分钟。（八）含量测定1.供试品取样 同有关物质2.供试品测定对照品平行制备2份，紫外法每份测定一次；液相色
21、谱法则第一份对照品溶液重复进样5次，计算峰面积的RSD%不得过2.0%；第二份重复进样2次。供试品平行制备2份，每一份测定一次。（八）计算1.计算过程中，数据多保留一位，结果保留的位数与标准规定相同。2.有效数字：n左侧第一位不为“0”的数字计起，首位数字为8或9的计为两位有效数字。n有效数字在运算中的位数取舍：乘除运算中，结果应与参与运算的数值中有效数位最少的位数取齐；加减运算中，有效数位以小数点为参照标准，结果应与参与运算的数值中小数点后最少位数取齐。n数值的保留：数值在取规定位数进行取舍保留时应一步到位，不得采用多次取舍保留数值。保留原则按照：计算过程中采用“四舍五入”原则，中间结果数值比最终结果有效位数多一位；最终结果采用“四舍六入五留双”的原则，即末位为5且后面均为0则前一位数值保留为双数，例如1.450与1.350保留为2位有效数字结果均应为1.4；熔点等项目的温度结果，采用“三、七入五，二、八归零”的原则进行取舍；标准偏差保留数位时采用“只取不舍”的原则，末位只要有不为零的数值，即应进位。
