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1、2010干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议广西医科大学感染科广西医科大学感染科 江建宁教授江建宁教授干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议撰写及更新背景撰写及更新背景2007年年中华传染病杂志中华传染病杂志发布了发布了干扰素治疗慢性乙型干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议肝炎专家建议 (简称简称专家建议专家建议)，得到了临床医师的欢，得到了临床医师的欢迎和认可，广大医师热切期望迎和认可，广大医师热切期望专家建议专家建议能够定期更新，能够定期更新，积极指导干扰素的合理应用积极指导干扰素的合理应用2009年年10月月6日，日，中华传染病杂志中华传染病杂志总
2、编翁心华教授和编总编翁心华教授和编辑部召集全国有关专家举行了专题研讨会。对当前干扰素治辑部召集全国有关专家举行了专题研讨会。对当前干扰素治疗慢性乙型肝炎的热点问题进行了专门研讨，达成了更新疗慢性乙型肝炎的热点问题进行了专门研讨，达成了更新2007年版年版专家建议专家建议的共识的共识 2010年年1月更新的月更新的专家建议专家建议经大范围的专家研讨会审议经大范围的专家研讨会审议和修改，最终根据多数专家意见形成和修改，最终根据多数专家意见形成2010年更新版年更新版一、对干扰素作用的基本认识二、干扰素应用中的个体化治疗问题三、治疗对象选择四、治疗时机把握五、基本剂量和疗程及个体化调整六、治疗过程中
3、的监测、随访和处理七、疗效预测指标及时间节点八、八、HBeAg和和HBsAg定量或半定量检测定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题及疗效预测和疗程调整问题九、根据治疗应答指导治疗九、根据治疗应答指导治疗(RGT)及联及联合治疗问题合治疗问题十、主要不良反应及认识、预防和处理一、对干扰素作用的基本认识二、个体化治疗问题三、治疗对象的选择四、治疗时机的把握五、基本剂量和疗程及个体化调整六、治疗过程中的监测、随访和处理七、疗效预测及指标和时间节点八、主要不良反应及认识、预防和处理2007年版年版2010年更新版年更新版个体化治疗的相关内容是个体化治疗的相关内容是2010版版专家建议专家建议的更新重
4、点的更新重点建议一、对干扰素作用的基本认识建议一、对干扰素作用的基本认识对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应当首先考虑对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先推荐选择追求更高的治疗目标，优先推荐选择持续应答率持续应答率较高的干较高的干扰素治疗。扰素治疗。2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议二、干扰素应用中的个体化治疗问题建议二、干扰素应用中的个体化治疗问题在使用干扰素治疗时在使用干扰素治疗时应当实施个体化治疗方案应当实施个体化治疗方案根根据据患患者者对对药药物物的的耐耐受受情情况况、起起效效与与否否或或起起效效时时间间等等，在在指指南南基基本本
5、治治疗疗方方案案基基础础上上适适当当调调整整监监测测和和随随访访时时间间、用用药药剂剂量量、疗疗程程，必必要要时时可可根根据据患患者者早早期期应应答答考考虑虑是是否否改改变变治治疗方案疗方案 2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议三、治疗对象选择建议三、治疗对象选择l在有抗病毒指征的患者中在有抗病毒指征的患者中相对年轻的患者（包括青少年患者）相对年轻的患者（包括青少年患者）希望近年内生育的患者希望近年内生育的患者期望短期完成治疗的患者期望短期完成治疗的患者初次接受抗病毒治疗的患者初次接受抗病毒治疗的患者机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、A
6、LT水平水平较高、肝脏炎症程度较重）等较高、肝脏炎症程度较重）等2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议四、建议四、治疗时机把握治疗时机把握关关于于ALT 1-2ULN或或ALT10ULN患患者者考考虑虑干干扰扰素素治治疗疗时时,建建议：议：对对于于反反复复出出现现轻轻度度ALT水水平平升升高高（1-2ULN）或或ALT正正常常的的患患者者，如如果果患患者者年年龄龄较较大大（40岁岁以以上上）、有有慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎或或肝肝癌癌家家族族史史、HBeAg阴阴性性、B型型超超声声或或CT检检查查提提示示肝肝脏脏有有慢慢性性病病变变，建建议议肝肝活活检检。对对G2或或以以上上患患者者，
7、建议实施抗病毒治疗建议实施抗病毒治疗(包括干扰素包括干扰素)对对于于ALT水水平平明明显显升升高高（10ULN）应应当当实实施施抗抗病病毒毒治治疗疗。如如考考虑虑使使用用干干扰扰素素则则应应先先密密切切观观察察病病情情变变化化，同同时时适适当当给给予予护护肝肝等等对对症症和和支支持持治治疗疗。一一旦旦ALT水水平平开开始始下下降降，或或已已下下降降至至10倍倍正正常常值值上上限限以以下下，不不伴伴有有明明显显胆胆红红素素升升高高则则可可启启动动干干扰扰素素治治疗疗。可可根根据据患患者者具具体体情情况况按按正正规规剂剂量量或或先先从从小小剂量开始剂量开始对对于于ALT水水平平明明显显升升高高（1
8、0ULN）的的患患者者考考虑虑干干扰扰素素治治疗疗时时，应应当当由由具具有有丰丰富富干干扰扰素素临临床床应应用用经经验验的的专专家家实实施施或或指指导导下下实实施施。治治疗疗过过程程中中应应当当密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议五、基本剂量和疗程及个体化调整建议五、基本剂量和疗程及个体化调整(1)治治疗疗后后患患者者外外周周血血白白细细胞胞总总数数1.5109/L、或或中中性性粒粒细细胞胞计计数数0.75109/L、或或血血小小板板计计数数50109/L，应应当当下下调调剂剂量量至至135g继继续
9、续治疗，并加强监测；治疗，并加强监测； 如如外外周周血血白白细细胞胞总总数数1.0109/L、或或中中性性粒粒细细胞胞计计数数0.5109/L、或或血血小小板板计计数数2.5109/L，应应当当暂暂停停使使用用1次次，1周周后后复复查查。如如指指标标回回升升后后可可恢恢复复常常规规剂剂量量治治疗疗或或从从小小剂剂量量开开始始治治疗疗。对对于于中中性性粒粒细细胞胞或或血血小小板板计计数数下下降降明明显显患患者者可可试试用用重重组组粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子 (G-CSF) 或或粒粒细细胞胞巨巨噬噬细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子 (GM-CSF)，或或重重组组血血小小板板生生成成因因子
10、子等对症治疗等对症治疗2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议五、基本剂量和疗程及个体化调整建议五、基本剂量和疗程及个体化调整(2)对对于于治治疗疗达达到到我我国国指指南南完完全全应应答答标标准准的的患患者者，至至少少维维持持巩巩固固治治疗疗6个月，必要时可适当延长疗程；个月，必要时可适当延长疗程； 对对于于部部分分应应答答患患者者即即使使已已满满1年年基基本本疗疗程程仍仍应应当当继继续续治治疗疗，直直至至达达到到完全应答，并至少维持巩固治疗完全应答，并至少维持巩固治疗6个月。个月。(3)对对于于治治疗疗3个个月月尚尚未未出出现现治治疗疗应应答答的的患患者者可可以以在在继继续续治治疗疗
11、的的情情况况下下加加强强随随访访观观察。察。 如如果果治治疗疗6个个月月仍仍未未出出现现治治疗疗应应答答，应应当当加加强强与与患患者者的的沟沟通通，根根据据患患者者意意愿愿和和配合程度来决定下一步治疗。配合程度来决定下一步治疗。 对对于于HBV DNA或或HBeAg定定量量有有一一定定程程度度下下降降，且且配配合合良良好好的的患患者者，可可以以继继续观察治疗续观察治疗13个月个月，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议六、治疗过程中的监测、随访和处理建议六、治疗过程中的监测、随访和处理(
12、1)治治 疗疗 前前 作作 重重 要要 指指 标标 的的 基基 线线 水水 平平 测测 定定 ， 包包 括括 HBV DNA定定 量量 、HBeAg/HBsAg定定量量或或半半定定量量、ALT/AST、TBiL/DBiL、血血常常规规等等，应应当当进进行行肝肝脏脏超超声声或或CT检检查查，检检测测空空腹腹血血糖糖、甲甲状状腺腺功功能能或或甲甲状状腺腺自自身抗体（身抗体（TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb）等指标等指标(2)开开始始治治疗疗后后每每周周监监测测1次次血血常常规规，并并根根据据变变化化适适当当处处理理（见见建建议议10中中不不良良反反应应的的认认识识和和处处理理）。指指标
13、标稳稳定定或或改改善善后后可可逐逐渐渐延延长长检检测测间间隔隔时时间，直至每月监测间，直至每月监测1次次(3) 治治疗疗开开始始后后的的前前3个个月月，应应每每月月1次次监监测测ALT和和HBV DNA，明明显显下下降降后后或或复复常常后后可可延延长长监监测测间间隔隔时时间间，直直至至每每3个个月月1次次。HBeAg阳阳性性患患者者应应同同时时监监测测HBeAg/抗抗-HBe的的定定量量或或半半定定量量变变化化，必必要要时时还还可可检检测测HBsAg/抗抗-HBs的定量变化的定量变化(4) 对对于于达达到到治治疗疗终终点点后后结结束束治治疗疗的的患患者者，应应当当密密切切随随访访，起起初初每每
14、月月1次次，3个个月月后后逐逐渐渐延延长长随随访访间间隔隔时时间间。维维持持应应答答和和病病情情稳稳定定的的患患者者可可每每36个月随访个月随访1次次2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议七、疗效预测指标及时间节点建议七、疗效预测指标及时间节点在对在对IFN和和PEG-IFN治疗患者作疗效预测时，建议：治疗患者作疗效预测时，建议：(1)不不应应根根据据IFN和和PEG-IFN治治疗疗慢慢性性丙丙型型肝肝炎炎的的疗疗效效预预测测规规律律来来进进行行慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎的的疗疗效效预预测测，也也不不宜宜根根据据核核苷苷类类似似物物治治疗疗慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎的的疗疗效效预预测测规
15、规律律来来预预测测IFN和和PEG-IFN治治疗慢性乙型肝炎的疗效疗慢性乙型肝炎的疗效(2)在在预预测测或或判判断断IFN和和PEG-IFN治治疗疗慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎患患者者是是否否发发生生持持续续应应答答时时，观观察察时时间间不不宜宜过过短短，应应当当在在6个个月月甚甚至至更更长长治疗时间后治疗时间后(3)可可根根据据治治疗疗过过程程中中患患者者HBeAg或或HBsAg定定量量或或半半定定量量检检测测的动态变化的动态变化，结合，结合HBV DNA变化，进行综合判断变化，进行综合判断2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议八、建议八、HBeAg和和HBsAg定量或半定量检测定量或
16、半定量检测及疗效预测和疗程调整问题及疗效预测和疗程调整问题(1) IFN和和PEG-IFN 治疗中治疗中，HBeAg阳性患者阳性患者24周时，周时，如如HBeAg效价下降至效价下降至10 PEIU/mL，继续治疗至，继续治疗至48周。对其中经周。对其中经48周治疗仍未发生周治疗仍未发生HBeAg血清转换，血清转换，但但HBeAg效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；周；如如24周时患者周时患者HBeAg效价下降至效价下降至10100 PEIU/mL，可继续延长治疗至可继续延长治疗至72周；周；如如24周时患者周时患者HBeAg效价效价100 PEIU/
17、mL，且，且HBV DNA5.0 log10拷贝拷贝/mL，建议联合或改用核苷，建议联合或改用核苷(酸酸)类似物治疗。类似物治疗。2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点所有患者所有患者(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)72周时周时HBeAg血清转换血清转换24周时周时HBeAg (PEIU/ml)52%(71/137)20%(11/54)100 1010-100 4%(3/72)NPV=96%Fried et al, Hepatology 2008.治疗治疗24周周HBeAg定量预测定量预测72周周HBeAg血清学转换血清学转换2010版版专家建议专家
18、建议更新要点更新要点建议八、建议八、HBeAg和和HBsAg定量检测及疗效预定量检测及疗效预测和疗程调整问题测和疗程调整问题(2)HBeAg阳性患者治疗阳性患者治疗24周时，周时，如如HBsAg定量下降至定量下降至1500 IU/mL，继续治疗至，继续治疗至48周。对其中治疗周。对其中治疗48周仍未发生周仍未发生HBeAg血清转换的血清转换的患者继续延长治疗至患者继续延长治疗至72周；周；如治疗如治疗24周时患者周时患者HBsAg定量下降至定量下降至150020000 IU/mL，可继续延长治疗至，可继续延长治疗至72周；周；如治疗如治疗24周时患者周时患者HBsAg定量定量20000 IU/
19、mL，且，且HBV DNA5.0 log10拷贝拷贝/mL，建议联合或改用核，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。苷（酸）类似物治疗。2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点治疗治疗24周周HBsAg水平水平与治疗后与治疗后6个月对个月对干扰素干扰素的应答相关的应答相关第第24周，周，51%的的HBsAg 1500 IU/mL的患者的患者达到治疗后达到治疗后6个月个月HBeAg血清转换血清转换51%32%19%0102030405060 1500150020,00020,000HBsAg (IU/mL)HBeAg血清转换血清转换（%患者）患者）Lau et al. Hepatology 2
20、009 .其中其中20%达到达到 HBsAg清除清除建议八、建议八、HBeAg和和HBsAg定量检测及疗效预定量检测及疗效预测和疗程调整问题测和疗程调整问题(3)HBeAg阴性患者治疗阴性患者治疗24周时，周时，如如HBsAg定量下降定量下降1 log10 IU/mL，继续治疗至，继续治疗至48周。对其中治疗周。对其中治疗48周周HBsAg定量仍定量仍10 IU/mL、但、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至至72周；周；如治疗如治疗24周患者周患者HBsAg效价下降效价下降1 log10 IU/mL，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。建
21、议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点干扰素治疗干扰素治疗12周与周与24周周HBsAg预测预测HBeAg阴性患者持续病毒应答阴性患者持续病毒应答 HBeAg阴性患者的回顾性分析阴性患者的回顾性分析治疗中治疗中HBsAg自基线的下降与治疗后自基线的下降与治疗后1年持续应答年持续应答*显著相关显著相关 HBsAg降低在降低在治疗治疗12周和周和24周对于持续病毒学应答周对于持续病毒学应答具有较高的预测价值具有较高的预测价值:第第12周下降周下降0.5 log10 IU/mL: NPV 90%, PPV 89%第第24周下降周下降1 log10 IU/mL:
22、 NPV 97%NPV 97%, PPV 92%Moucari R et al. Hepatology 2009.*应答定义为HBV DNA不可测 (100 1010-100 4%(3/72)NPV=96%Fried et al, Hepatology 2008.治疗治疗24周周HBeAg定量预测定量预测72周周HBeAg血清学转换血清学转换建议九、根据治疗应答指导治疗建议九、根据治疗应答指导治疗(RGT)及及联合治疗问题联合治疗问题关于干扰素治疗过程中根据关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗：原则联合治疗：HBeAg阴性患者经阴性患者经IFN和和PEG-IFN治疗治疗24周时，如周时，
23、如HBsAg定量下降定量下降 1 log10 IU/mLl，建议联合核，建议联合核苷（酸）类似物治疗苷（酸）类似物治疗2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点Moucari R et al. Hepatology 2009建议九、根据治疗应答指导治疗建议九、根据治疗应答指导治疗(RGT)及及联合治疗问题联合治疗问题关于干扰素治疗过程中根据关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗：原则联合治疗：(3)经联合治疗经联合治疗24周后，根据患者周后，根据患者HBeAg或或HBsAg水平水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗单药
24、继续治疗如果如果HBV DNA下降至检测水平以下，且下降至检测水平以下，且HBeAg出现出现血清转换或血清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸）类似物继续苷（酸）类似物继续IFN和和PEG-IFN治疗至治疗至72周；周；如果如果HBV DNA下降至检测水平以下，但下降至检测水平以下，但HBeAg或或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用水平下降不明显，则可考虑停用IFN和和PEG-IFN,继续核苷（酸）类似物长期治疗继续核苷（酸）类似物长期治疗2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点建议十、主要不良反应及认识、预防和处理建议十、主要不良反应及认
25、识、预防和处理关于干扰素的主要不良反应的认识和处理：关于干扰素的主要不良反应的认识和处理：(1)应应密密切切监监测测外外周周血血象象变变化化，对对明明显显异异常常患患者者按按建建议议5. 中的方法处理中的方法处理(2)要要高高度度关关注注干干扰扰素素治治疗疗期期间间患患者者可可能能出出现现的的精精神神异异常常。对对于于出出现现轻轻度度抑抑郁郁患患者者，可可适适当当对对症症处处理理；对对症症状状明明显显患患者者应应会会同同精精神神科科医医生生共共同同诊诊治治；对对严严重重精精神神异异常常患者应及时中断干扰素治疗患者应及时中断干扰素治疗2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点(3)应应定定期期
26、监监测测甲甲状状腺腺功功能能或或甲甲状状腺腺自自身身抗抗体体等等相相关关指指标标（TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb）及与甲状腺疾病相关症状。）及与甲状腺疾病相关症状。对对于于TSH正正常常和和甲甲状状腺腺自自身身抗抗体体阴阴性性患患者者应应每每3个个月月监监测测1次次，直直至干扰素治疗结束；至干扰素治疗结束；对对于于TSH正正常常和和甲甲状状腺腺自自身身抗抗体体阳阳性性患患者者应应每每2个个月月监监测测1次次，直直至干扰素治疗结束；至干扰素治疗结束；对于对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。异常患者应查明原因，及时处理。 一一般般来来说说，对对于于甲甲状状腺腺功功能能减减退退患患
27、者者可可在在甲甲状状腺腺素素治治疗疗同同时时继继续续干干扰扰素素治治疗疗，对对于于Grave病病轻轻症症患患者者可可在在抗抗甲甲状状腺腺素素治治疗疗同同时时继继续续干干扰扰素素治治疗疗，但但均均应应密密切切监测。监测。 治治疗疗中中出出现现的的严严重重甲甲状状腺腺疾疾病病患患者者应应会会同同相相关关专专科科医医生生共共同同诊诊治治，必必要要时时可可停停止干扰素治疗。止干扰素治疗。建议十、主要不良反应及认识、预防和处理建议十、主要不良反应及认识、预防和处理2010版版专家建议专家建议更新要点更新要点干扰素治疗慢性乙肝的干扰素治疗慢性乙肝的RGT策略策略HBeAg阳性阳性CHB延长治疗至延长治疗至
28、72周周HBeAg下降至下降至100 PEIU/mL，或或HBsAg下降至下降至20000IU/mL，且且HBV DNA5.0log10拷贝拷贝/mLHBeAg下降至下降至10 PEIU/mL或或HBsAg下降至下降至1500IU/mLHBeAg下降至下降至10-100PE IU/Ml或或HBsAg下降至下降至1500- 20000IU/mL 24周应答：周应答：HBeAg或或HBsAg下降水平下降水平HBeAg阳性阳性CHB患者患者48周仍未发生周仍未发生HBeAg血清学转血清学转换，但换，但HBeAg效价仍稳定下降效价仍稳定下降*见应答指导的联合治疗见应答指导的联合治疗联合联合* /改用改
29、用NA干扰素治疗慢性乙肝的干扰素治疗慢性乙肝的RGT策略策略HBeAg阴性阴性CHB下降下降10 IU/Ml,但持续稳定下降但持续稳定下降延长治疗至延长治疗至72周周*见应答指导的联合治疗见应答指导的联合治疗联合联合*/改用改用NAIFN或或PEG-IFN治疗慢性乙肝的治疗慢性乙肝的RGT策略策略应答指导的干扰素联合应答指导的干扰素联合NA的治疗的治疗HBV DNA转阴，但转阴，但HBeAg或或HBsAg下降不明显下降不明显HBV DNA转阴，且转阴，且HBeAg转换或转换或HBsAg消失消失IFN或或PEG-IFN干扰素联合干扰素联合NA*停用干扰素，继续停用干扰素，继续NA长长期治疗期治疗停用停用NA，继续采用干扰素治疗继续采用干扰素治疗至至72周周联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗2424周周周周*干扰素治疗干扰素治疗24周，周，HBeAg下降至下降至100PE IU/Ml或或HBsAg下降至下降至20000IU/mL,且且HBV DNA5log10拷贝拷贝/mL的的HBeAg阳性患者，以及阳性患者，以及HBsAg下降下降1log10 IU/mL的的HBeAg阴阴性患者，建议联合性患者，建议联合NA治疗治疗
