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1、功能性胃肠病研究新进展功能性胃肠病研究新进展功能性胃肠病研究新进展功能性胃肠病研究新进展 Rome IIIRome III 新点新点新点新点发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展 药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展功能性胃肠病功能性胃肠病功能性胃肠病功能性胃肠病RomeRome诊断标准的发展诊断标准的发展诊断标准的发展诊断标准的发展Rome 1988Rome II 1996-1999Rome III 2003-2006Gastroenterology 2006Rome III 标准修正标准修正时间设定时间设定 诊断前诊断前6个月有症状，近个月有症状，近3
2、个月病情个月病情活动活动分类种类分类种类 从从7类增加到类增加到8类（类（28+17）分类改变分类改变 FD（2个亚型）个亚型） IBS（4个亚型）个亚型）标准更严标准更严 功能性胆囊和功能性胆囊和OS病病A.功能性食管病（功能性食管病（6）A1. 癔球感癔球感A2. 反刍综合症反刍综合症A3. 食管源性功能性胸痛食管源性功能性胸痛A4. 功能性烧心功能性烧心A5. 功能性吞咽困难功能性吞咽困难A6. 非特异性食管疾病非特异性食管疾病B. 功能性胃十二指肠病功能性胃十二指肠病 （3）B1. 功能性消化不良功能性消化不良B2. 吞气症吞气症 B3. 功能性呕吐功能性呕吐C. 功能性肠病功能性肠病
3、 （5）C1. 肠易激综合征肠易激综合征C2. 功能性腹胀功能性腹胀C3. 功能性便秘功能性便秘C4. 功能性腹泻功能性腹泻C5. 非特异性功能性肠病非特异性功能性肠病D. 功能性腹痛功能性腹痛 （2）D1.功能性腹痛综合征功能性腹痛综合征D2.非特异性腹痛非特异性腹痛 E. 胰胆功能性病（胰胆功能性病（2）E1. 胆囊功能障碍胆囊功能障碍E2. Oddi括约肌功能障碍括约肌功能障碍F. 功能性肛门直肠病（功能性肛门直肠病（3）F1. 功能性大便失禁功能性大便失禁F2. 功能性肛门直肠疼痛功能性肛门直肠疼痛F3. 盆底功能障碍盆底功能障碍FGID罗马罗马II-1999 7类类G. 儿童的功能性
4、胃肠病（儿童的功能性胃肠病（13）A.功能性食管病（功能性食管病（4）A1.功能性烧心A2.功能性食管源性胸痛A3.功能性吞咽困难A4.癔球症B. 功能性胃十二指肠病功能性胃十二指肠病 （8）B1.功能性消化不良-餐后、上腹痛B2.功能性嗳气症-吞气症非特异性B3.功能性恶心和呕吐症-特发性、功能性、周期性B4.成人反刍综合征C. 功能性肠病功能性肠病 （5）C1.肠易激综合征C2.功能性腹胀C3.功能性便秘C4.功能性腹泻C5.非特异性功能性肠病D.功能性腹痛综合征功能性腹痛综合征 （1）E. 胆囊和胆囊和SO功能障碍（功能障碍（3）E1.胆囊功能障碍E2.胆道SO功能障碍E3.胰管SO功能
5、障碍F. 功能性肛门直肠病功能性肛门直肠病 （7）F1.功能性大便失禁F2.功能性肛门直肠疼痛F3.功能性排便障碍FGIDs新分类新分类 罗马罗马III 2006 成人成人 6类类ROME III 2006 DDWG.新生儿和婴幼儿功能性疾病（新生儿和婴幼儿功能性疾病（7）G1.婴儿反胃G2.婴儿反刍综合征G3.周期性呕吐综合征G4.婴儿腹痛G5.功能性腹泻G6.婴儿排便困难G7.功能性便秘H. 儿童和青少年功能性疾病儿童和青少年功能性疾病 （10）H1.呕吐和吞气症H1a.青少年反刍综合征H1b.周期性呕吐综合征H1c.吞气症H2.功能性胃肠病相关的腹痛H2a.功能性消化不良H2b.肠易激综
6、合征H2c.腹型偏头痛H2d.儿童功能性腹痛H2d1.儿童功能性儿童功能性腹痛腹痛综合征H3.便秘和失禁H3a.功能性便秘H3b.非潴留性粪便失禁FGIDs新分类新分类 罗马罗马III 2006 （儿童（儿童 2类）类）ROME III 2006 DDW0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240 长时间长时间餐后时间（分钟）餐后时间（分钟）1.61.41.210.80.60.40.20饱满饱满嗳气嗳气恶心恶心疼痛疼痛灼热灼热胃胀胃胀N=346症状出现的时间症状出现的时间症状计分症状计分shops et al, Gast
7、roenterology 2004; 126(Suppl.2):Abstract M1646符合以下一项或多项符合以下一项或多项餐后饱胀餐后饱胀早饱早饱上腹痛上腹痛上腹部烧灼感上腹部烧灼感无可能解释症状的器质性疾病证据无可能解释症状的器质性疾病证据且过去且过去3 3个月内出现症状，且诊断之前症状应出现个月内出现症状，且诊断之前症状应出现至少至少6 6个月个月功能性消化不良功能性消化不良定义定义Tack et al, Gastroenterology 2004; 136: 1466罗马III标准Functional Dyspepsia FDlFD定义保持了临床实用性定义保持了临床实用性PDSPo
8、stprandial Distress SyndromeEPSEpigastric Pain SyndromelPDS和和EPS用于研究时应以因子分析和专家意见为基础用于研究时应以因子分析和专家意见为基础Rome分型Tack et al, Gastroenterology 2004; 136: 1466Tack et al, Gastroenterology 2004; 136: 1466标准标准: 就诊前至少就诊前至少6个月中症状至少持续个月中症状至少持续3月月ROMEIII餐后不适综合征餐后不适综合征 (PDS) 的诊断标准的诊断标准 必须包括以下之一必须包括以下之一餐后饱胀不适餐后饱胀不
9、适 进食普通餐量后进食普通餐量后 一周至少发作数次一周至少发作数次或或 过早饱足过早饱足 影响正常进餐量影响正常进餐量 一周至少发作数次一周至少发作数次上腹痛综合征上腹痛综合征( (EPS)诊断标准诊断标准必须包括以下条件：必须包括以下条件：疼痛或烧灼疼痛或烧灼间断性间断性上腹部，至少中等程度，至少一周上腹部，至少中等程度，至少一周1次次并且无：并且无：泛发性的或位于其他腹部或胸部等区域排便或排气后可缓解符合胆结石或Oddi括约肌功能紊乱的标准必须满足至少在必须满足至少在6个月中近个月中近3个月症状持续的诊断标准个月症状持续的诊断标准ROME 进食相关的胃功能进食相关的胃功能感觉感觉禁食禁食胃
10、调节胃调节排空排空胃排空延迟胃排空延迟23%23%胃扩张的高敏感性胃扩张的高敏感性35%35%容受性舒张受损容受性舒张受损40%40%消化不良相关症状和进食消化不良相关症状和进食 相相关病生理机制关病生理机制伴恶心，呕吐及餐后饱胀感伴恶心，呕吐及餐后饱胀感伴腹痛，嗳气及体重下降伴腹痛，嗳气及体重下降早饱，及体重下降早饱，及体重下降Tack et al,Gastroenterology 2004;127:1239非进食相关功能性消化非进食相关功能性消化不良的病不良的病理理生理生理?Samsom et al, Gastroenterology 1999; 116: 515Feinle et al,
11、 Gut 2001; 48: 347Tack et al, Gastroenterology 2004; 127: 1239Tack et al, Gut 2005; 2005: 54:1370 非酸性反流非酸性反流非典型非糜烂性反流病非典型非糜烂性反流病中枢神经系统功能异常中枢神经系统功能异常幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染小肠动力异常小肠动力异常十二指肠对酸或脂质高敏感性十二指肠对酸或脂质高敏感性胃节律紊乱胃节律紊乱?进食相关和非进食相关消化不进食相关和非进食相关消化不良的良的GN3多态性多态性非进食相关非进食相关FD进食相关进食相关FDCCTTCCTT337.291.1P0.005P0.00
12、5NSNS0 10 20 30 40比值比比值比 (95% 置信区间置信区间)Camillerl et al,Am J Gastroenterol 2006;101:581内脏高敏感性内脏高敏感性0102030405060708090100健康对照健康对照(n=15)器质性消器质性消化不良化不良(n=10)功能性消功能性消化不良化不良(n=15)患病率患病率(患者患者%)敏感性正常敏感性正常高敏感性高敏感性Mertz et al, Gut 1998; 42(6): 814变形计变形计压力选择器压力选择器 IBS的诊断标准的诊断标准反复发作腹痛或腹部不适，在最近反复发作腹痛或腹部不适，在最近3
13、3个月内每个月内每月至少月至少3 3天，且伴有以下两条或两条以上：天，且伴有以下两条或两条以上：排便后排便后改善改善发作时伴排便次数的改变发作时伴排便次数的改变发作时伴排便性状的改变发作时伴排便性状的改变目前的症状持续至少目前的症状持续至少3 3个月，且诊断前至少个月，且诊断前至少6 6个个月前有过一次发作月前有过一次发作研究或临床验证时，疼痛或腹部不适频率至少研究或临床验证时，疼痛或腹部不适频率至少一周一周2 2天作为进入筛选期的条件天作为进入筛选期的条件Longstrethetal,Gastroenterology2006;130:1480Rome IIIIBS按按排便性状分类排便性状分类
14、Longstrethetal,Gastroenterology2006;130:1480IBS-C 块状块状/硬便硬便25%，且稀，且稀/水样便水样便25%IBS-D稀稀/水样便水样便25%，且块状，且块状/硬便硬便25%IBS-M稀稀/水样便水样便25%，且块状，且块状/硬便硬便25%IBS-U排便习惯改变未达到排便习惯改变未达到IBS-C、D、M型的要求型的要求Rome IIIRome III 诊断标准诊断标准不包括不包括心理社会因素心理社会因素FGID患者的诊治患者的诊治- 建立一种建立一种治疗的治疗的医患关系医患关系以病人为中心 患者对疾病关注 费效比 合理解释疾病 对患者期望的反应
15、应激和症状可能关系 设置限度 使患者进入治疗 推荐应用某些治疗长期随诊FGIDs的治疗流程的治疗流程 ROME III 2006 DDW程度：程度： 轻度轻度 中度中度 重度重度 医患关系和对疾病的教育医患关系和对疾病的教育对症、运动、减负和放松对症、运动、减负和放松心理障碍药物心理障碍药物认知行为治疗认知行为治疗人际关系人际关系应激、放松、催眠应激、放松、催眠 小剂量小剂量TCA 或或SSRI、SNRI4-6W 剂量剂量4-6W联合药物联合药物换药或加药换药或加药精神心理会诊精神心理会诊胃肠症状胃肠症状 精神心理精神心理 功能损害功能损害 以往治疗以往治疗诊断诊断FGIDs Rome III
16、Rome III 标准新点标准新点标准新点标准新点发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展 药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展感觉与动力的互动感觉与动力的互动改变感觉改变感觉 动力异常动力异常感觉调控异常感觉调控异常接受异常接受异常感觉感觉运动调控异常运动调控异常异常的化学刺激异常的化学刺激感觉与动力的互动感觉与动力的互动外在性一级外在性一级传入神经元传入神经元肠细胞肠细胞ECsECs背根神经节背根神经节CNSECs=肠嗜铬细胞肠嗜铬细胞5-HT1PACh,VIP,PACAP, NO内在性一级内在性一级传入神经元传入神经元5-HT3浆膜浆膜纵形肌纵形肌肠肌
17、丛肠肌丛粘膜下层粘膜下层粘膜肌层粘膜肌层上皮细胞上皮细胞环形肌环形肌P 物质物质外在性信号通路外在性信号通路内源性感觉通路内源性感觉通路5-HT45-HT4IBS-D和和IBS-C患者患者 5-HT信号系统的改变信号系统的改变5-HT 浓度浓度(nmol/L)5-HIAA 浓度浓度(nmol/L)807060504030201006050403020100-120 60 0 30 60 90 120 150 180 210 240-120 60 0 30 60 90 120 150 180 210 240IBS-CIBS-C患者的餐后血浆患者的餐后血浆5-5-羟色胺浓度低于对照组及羟色胺浓度低
18、于对照组及IBS-DIBS-D组；组；IBS-CIBS-C患者的患者的5-HIAA5-HIAA降低但降低但5-HIAA/5-HT5-HIAA/5-HT比值正常，提示比值正常，提示5-HT5-HT释放障碍；释放障碍；IBS-CIBS-C为为5-HT5-HT释放障碍疾病，释放障碍疾病，IBS-DIBS-D为为5-HT5-HT再摄取减少造成的疾病。再摄取减少造成的疾病。Atkinson et al, Gastroenterology 2006; 130: 34Time relative to meal (minutes)Time relative to meal (minutes)IBS-D(n=5
19、5)Healthy controls(n=35)IBS-C(n=29)FGID的生的生物物- -心理心理- -社会发病模式社会发病模式生理生理 动力感觉动力感觉 炎症菌群炎症菌群FGIDFGID 症状症状 行为行为CNSENS心理社会心理社会因素因素 心理状态心理状态 竞争应激竞争应激 负性事件负性事件 社会支持社会支持 早年生活早年生活 遗传学遗传学 环境环境结果结果结果结果 用药用药 就诊就诊 每日的功能每日的功能 生活质量生活质量胃肠胃肠- -免疫轴免疫轴部分部分IBSIBS患者患者PI-IBSPI-IBS：肠神经内分泌细胞：肠神经内分泌细胞(EC)(EC)、淋巴细胞增多、淋巴细胞增多I
20、BSIBS：淋巴细胞、肥大细胞及血浆细胞素增多：淋巴细胞、肥大细胞及血浆细胞素增多与症状相关与症状相关致病因素（如应激）是致病因素（如应激）是PI-IBSPI-IBS的危险因素的危险因素肥大细胞的数量与腹痛及腹部不适相关肥大细胞的数量与腹痛及腹部不适相关细菌作用细菌作用抗生素和益生菌能缓解部分患者的症状抗生素和益生菌能缓解部分患者的症状Pimenteletal,AmJGastroenterol2003;98:412Shararaetal,AMJGastroenterol2006;101:326Atkinsonetal,Gut2004;53:1459OMahonyetal,Gastroenter
21、ology2005;128:541FGID的重叠现象的重叠现象FDCCGERDIBS腹痛腹痛便秘便秘嗳气嗳气腹胀腹胀不适不适烧心烧心反流反流Locke et al, Neurogastroenterol Motil 2004, 16Corazziari, Best Pract Res Clin. Gastroenterol 2004, 18: 613研究者研究者调查方式调查方式FGID发生率发生率常见的常见的FGID和重叠症和重叠症Drossman美国美国1998n = 8250邮件邮件应答率应答率 66%前三个月前三个月69.0%至少有至少有一种一种FGIDIBS、腹泻、消化不良和、腹泻、消
22、化不良和GERDNatasha A澳大利亚澳大利亚2002n=4500age 18 应答率应答率 72%34.6%FED 和和FBD重叠重叠 19.2%亚太地区亚太地区2001N=1353门诊门诊74.0%重叠重叠 60.0%FGID与重叠症与重叠症研究者研究者调查方式调查方式FGID发生率发生率常见的常见的FGID和和重叠症重叠症北京地区北京地区方秀才等方秀才等整群、分层、随整群、分层、随机机N= 248621.9%至少有至少有一种一种FGIDs6.2% 二种或以上二种或以上FD、CC常见常见广州广州李瑜元等李瑜元等人群调查人群调查N=1016 23.5% FDFD中伴心理障碍为中伴心理障碍
23、为 15.5%非非FD中心理障碍为中心理障碍为2.3%P 1 CSBM/1 CSBM/周）周）患者（患者（% %）安慰剂（安慰剂（n=863n=863）替加色罗（替加色罗（n=882n=882）单纯单纯CC CC+FD CC+GER CC+GER+FD*P0.01P0.01*P0.0001*P0.000123%慢性便秘的患者重叠有GERD或NUD。上消化道病史对慢性便秘患者中替加色罗的治疗效果没有影响。Lembo et al, Am J Gastroenterol 2005; 100(9 Suppl): S46Lembo et al, Am J Gastroenterol 2005; 100(
24、9 Suppl): S46*Rome IIIRome III标准新点标准新点标准新点标准新点发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展 药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展从从FGID的病理生理到治疗的病理生理到治疗精神因素精神因素内脏高敏内脏高敏遗传因素遗传因素食食 物物5-HT动力改变动力改变内脏高敏内脏高敏感染或炎症感染或炎症胃肠道的胃肠道的生理功能生理功能5-HT能同时改善能同时改善内脏敏感性、动力和分泌内脏敏感性、动力和分泌l5-HTl乙酰胆碱乙酰胆碱lNOlSPlVIP l缩胆囊素缩胆囊素Kim,etal.AmJGastroenterol2000;
25、95:2698.Grideretal,Gastroenterology1998;115:370.AfterWood.GastroenterolEndoscNews2000;S1.Cooke.AnnNYAcadSci2001;915:77.3%: CNS95%:胃肠道胃肠道90% ECs10% 神经元神经元2%: PLT, etc.内脏敏感性内脏敏感性:l5-HTl速激肽速激肽lCGRP （降钙素基因相关肽）（降钙素基因相关肽）l神经激肽神经激肽 Al脑啡肽脑啡肽分泌分泌:l5-HTl乙酰胆碱乙酰胆碱lVIP 动力动力:替加色罗治疗替加色罗治疗IBS-C的双盲对照的双盲对照多中心临床试验（多中心
26、临床试验（2002）N= 510 符合罗马符合罗马II的的C-IBS诊断标准诊断标准为期为期 8 W 2W基线期，基线期，4W替加色罗替加色罗6mg，2/d或或安慰剂，安慰剂，2W停药随访停药随访结果结果 对便秘的程度、粪便性状、排空感、腹部不对便秘的程度、粪便性状、排空感、腹部不适、腹痛均有效适、腹痛均有效林三仁 周丽亚等 慢性便秘药物治疗有效性慢性便秘药物治疗有效性及安全性的系统回顾及安全性的系统回顾文献搜索文献搜索: : 在在MedlineMedline和和PubmedPubmed数据库里搜索从数据库里搜索从19661966年到年到20042004年的文献年的文献选择标准选择标准: :1
27、)1)随机开放性研究，安慰剂对照研究，平行研随机开放性研究，安慰剂对照研究，平行研究或交叉研究；是与安慰剂进行比较，还是究或交叉研究；是与安慰剂进行比较，还是两种药物之间进行比较以确定其有效性和安两种药物之间进行比较以确定其有效性和安全性全性2)2)受试者为成人受试者为成人3)3)以全文形式发表以全文形式发表RamkumarD,RaoS.C.:AmJGastroenterol2005;100(4):936-971结果PEG证据证据级，级，推荐意见推荐意见A级级乳果糖乳果糖证据证据级，级，推荐意见推荐意见B级级山梨醇山梨醇证据证据级，级，推荐意见推荐意见C级级刺激性泻剂刺激性泻剂证据证据级，级，
28、推荐意见推荐意见C级级甲基纤维素甲基纤维素证据证据级，级，推荐意见推荐意见C级级麦麸麦麸证据证据级，级，推荐意见推荐意见C级级欧车前欧车前证据证据级，级，推荐意见推荐意见B级级聚卡波非钙聚卡波非钙证据证据级，级，推荐意见推荐意见C级级秋水仙素秋水仙素证据证据级，级，推荐意见推荐意见C级级米索前列醇米索前列醇证据证据级，级，推荐意见推荐意见C级级替加色罗替加色罗证据证据级，级， 推荐意见推荐意见A级级没有有关草药治疗便秘的英文文献没有有关草药治疗便秘的英文文献RamkumarD,RaoS.C.:AmJGastroenterol2005;100(4):936-971治疗治疗FGID新药方向新药方向
29、5HT激动剂与拮抗剂激动剂与拮抗剂肠道受体活化剂（便秘、腹泻）肠道受体活化剂（便秘、腹泻）中枢神经系统调控药中枢神经系统调控药研发中的研发中的IBS治疗药物治疗药物临床前期临床前期 期期 期期 期期 FDAFDA许可许可 投入市场投入市场dextofisopamHT1A拮抗剂（拮抗剂（AZD7371）5HT3拮抗剂拮抗剂/5HT4激动剂（伦扎必利和激动剂（伦扎必利和E-3620）5HT3拮抗剂拮抗剂(那扎西隆那扎西隆/苏罗同苏罗同)胃动素激动剂（胃动素激动剂（Mitemcinal）GLP-1激动剂激动剂NK1拮抗剂拮抗剂NK2拮抗剂拮抗剂(Nepadutant和和SR46986)NK3拮抗剂（拮抗剂（NK3拮抗剂拮抗剂Talnetant）Kappa阿片拮抗剂（阿西马朵林）阿片拮抗剂（阿西马朵林）电压门控的电压门控的Ca+2 -2-亚基调节蛋白（亚基调节蛋白（PD17014）胃肠道药物的肠道选择性异构体胃肠道药物的肠道选择性异构体 Rome IIIRome III 标准新点标准新点标准新点标准新点 发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展发病机制研究进展 药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展药物治疗进展谢谢！谢谢！谢谢！谢谢！
