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1、第十八章第十八章第十八章第十八章 气雾剂、喷雾剂与粉雾剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂1u掌握气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的定义、特点,气雾剂的制备工艺掌握气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的定义、特点,气雾剂的制备工艺u熟悉气雾剂的处方组成;药物经肺吸收的机理熟悉气雾剂的处方组成;药物经肺吸收的机理u了解气雾剂和喷雾剂的质量要求了解气雾剂和喷雾剂的质量要求知识目标知识目标2345第一第一节 气气雾剂一、定一、定义u指一种或几种指一种或几种药物物经特殊装置特殊装置给药后,后,药物物经呼吸道深部、腔道黏膜或呼吸道深部、腔道黏膜或皮肤等体表皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种全身或
2、局部作用的一种给药体系体系u气气雾剂(aerosols)借助抛射借助抛射剂产生的生的压力将力将药物物喷出出u喷雾剂(spays)借助手借助手动机械机械泵将将药物物喷出出u粉粉雾剂(power aerosols)由患者自主吸入或借助适宜装置由患者自主吸入或借助适宜装置喷出出6二、气雾剂发展二、气雾剂发展u最早最早应用于用于杀虫用气虫用气雾剂,1947年上市;年上市;u50年代用于皮肤病、年代用于皮肤病、创伤、烧伤、局部感染等、局部感染等u1955年开始用于呼吸道年开始用于呼吸道给药。u近年来比近年来比较注目的是用于注目的是用于多多肽与蛋白与蛋白质类给药7快快,定位,定位,生物利用生物利用度高度高
3、清清洁,无菌无菌,稳定定药物可避免胃物可避免胃肠道的道的破坏和首破坏和首过准确控量准确控量成本高成本高致冷,刺激性致冷,刺激性抛射抛射剂(氟(氟氯烷烃类)对心心脏有作用有作用遇热易爆炸,渗漏失遇热易爆炸,渗漏失效、肺部干扰因素多效、肺部干扰因素多三、气雾剂的特点三、气雾剂的特点8四、分四、分类 按分散系按分散系统分分 溶液型:溶液型:药物溶解在抛射物溶解在抛射剂中中 混混悬型:型:药物分散在抛射物分散在抛射剂中中 乳乳剂型:型:药物水溶液与抛射物水溶液与抛射剂制成乳制成乳剂按用途分按用途分 呼吸道吸入用气呼吸道吸入用气雾剂肺部肺部 皮肤和黏膜用气皮肤和黏膜用气雾剂 空空间消毒用气消毒用气雾剂
4、按按组成分成分 二相气二相气雾剂溶液型(气液两相)溶液型(气液两相) 三相气三相气雾剂混混悬型(气型(气-液液-固)和乳固)和乳剂型(气型(气-液液-液)液)9五、五、药物肺部的吸收药物肺部的吸收肺肺泡泡:3-4亿亿个个,40m大大,肺肺总表表面面积达达70-100m2肺肺泡泡上上的的毛毛细细血血管管:致致密密、肺肺泡泡表表面面到到毛细血管内距离大约为毛细血管内距离大约为0.5-1m(快速吸收(快速吸收速效、有注射效果)速效、有注射效果)药物吸收途径:药物吸收途径: 药物药物口(鼻)口(鼻)咽咽气管气管支气管支气管细支气管细支气管 肺泡肺泡血循环血循环10 喷出物到达肺部的路线 气管 支气管肺
5、泡管肺泡嚢 粒子 由大到小顺序60m - 6m -2m以下 0.5m 粒子过小会随呼气而排出 吸入气雾剂0.5-5 m肺部吸收特点肺部吸收特点小大大中小注注注注60m 6m 2m1112影响肺部吸收的因素:影响肺部吸收的因素:1) 药物:物: 分子量分子量吸收速度吸收速度 Ko/w吸收速度吸收速度 吸湿性大,通吸湿性大,通过湿度很高的呼吸道湿度很高的呼吸道时会聚集增大,妨碍吸收会聚集增大,妨碍吸收 粒径:粒径:0.55m 药典典规定:三相定:三相10m,大部分,大部分应 5m 132)雾化器压力大,药液粘度低雾化器压力大,药液粘度低雾粒小,有利于吸收。雾粒小,有利于吸收。3)呼吸量、呼吸频率:
6、深而长的呼吸有利。呼吸量、呼吸频率:深而长的呼吸有利。14给药器给药器1516六、基本六、基本组成成u抛射抛射剂(喷射射药物的物的动力,有力,有时兼溶兼溶剂)u药物与附加物与附加剂u耐耐压容器和容器和阀门系系统17(一)(一) 抛射剂抛射剂Propellents 喷射药物的喷射药物的动力动力,有时兼作药物,有时兼作药物溶剂溶剂或稀释剂。或稀释剂。多为多为液化气体液化气体,在常压下沸点,在常压下沸点低于低于室温(室温(40.6)。)。 在常压下的蒸气压应大于大气压;在常压下的蒸气压应大于大气压; 应无毒、无致敏反应和刺激性;应无毒、无致敏反应和刺激性; 惰性、不与药物等发生反应;惰性、不与药物等
7、发生反应; 不易燃、不易爆炸;不易燃、不易爆炸; 无色、无臭、无味;无色、无臭、无味; 廉价易得。廉价易得。抛射剂质量要求:抛射剂质量要求:18(一)抛射(一)抛射剂(propellants) 1.分分类u氟氟氯烷烃类(氟利昂(氟利昂Freon,沸点低,性,沸点低,性质稳定,国内常用定,国内常用F11, F12, F114)u氢氟氟烷烃类(HFA-134a,HFA-227,用于吸入型气,用于吸入型气雾剂,如沙丁胺醇,如沙丁胺醇)u碳碳氢化合物化合物(丙丙烷,正丁,正丁烷等,等,稳定、毒性小,但易燃易爆,故常合用)定、毒性小,但易燃易爆,故常合用)u压缩气体(二氧化碳、氮气、一氧化氮等,性气体(
8、二氧化碳、氮气、一氧化氮等,性质稳定,不燃定,不燃烧,较安全,常安全,常用于用于喷雾剂)破坏臭氧层,已逐破坏臭氧层,已逐渐被渐被禁用禁用目前合适的氟里昂替代品,它不含氯,不破坏大气臭氧目前合适的氟里昂替代品,它不含氯,不破坏大气臭氧层,且其在人体内残留少,毒性小。层,且其在人体内残留少,毒性小。四氟乙烷(四氟乙烷(HFA-134aHFA-134a)、七氟丙烷()、七氟丙烷(HFA-227eaHFA-227ea) 192.抛射抛射剂用量用量u溶液型溶液型:20-70,根据所需粒径,根据所需粒径调节用量(用量(1-5m, 用量多;用量多;50-200m,6-10%)u混混悬型型:腔道腔道给药(30
9、-45%);吸入);吸入给药(99)u乳乳剂型:型:8-10,甚至,甚至25喷射能力取决于喷射能力取决于抛射剂用量抛射剂用量及及自身蒸汽压自身蒸汽压20RaoultRaoult定律、定律、DaltonDalton气体分压定律气体分压定律 抛射剂的用量抛射剂的用量气雾剂的喷射能力取决于抛射剂的用量气雾剂的喷射能力取决于抛射剂的用量和自身的蒸汽压和自身的蒸汽压21例题:例题:u已知已知F12的分子量的分子量为120.9,蒸汽,蒸汽压(21.1)为585KPa,F11的分子量的分子量为137.4,蒸汽,蒸汽压(21.1)为92.1KPa,试计算混合抛射算混合抛射剂F12/F11(30:70)在在21
10、.1时的蒸汽的蒸汽压? 22根据根据Dalton气体分压定律气体分压定律绝对压绝对压=大气压大气压+表压表压表压表压=253.33-101.3=152.03kPa23(二)(二)药物与附加物与附加剂u药物物呼吸道、心血管、解呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用用药、多、多肽类等等u附加附加剂潜溶潜溶剂、润湿湿剂、乳化、乳化剂、稳定定剂、防腐、防腐剂等等 二相型气雾剂二相型气雾剂溶液型溶液型:可加乙醇、丙二醇等作可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂潜溶剂 三相型气雾剂三相型气雾剂混悬型:可加固体润湿剂如滑石粉混悬型:可加固体润湿剂如滑石粉乳剂型:应加乳化剂乳剂型:应加乳化剂24(三)气(三)气雾剂的装置的装置u
11、耐耐压容器容器u玻璃容器:性玻璃容器:性质稳定,但耐定,但耐压和耐撞和耐撞击性差。性差。u金属容器:耐金属容器:耐压性性强,但,但对药液不液不稳定。定。 要求:不与药物和抛射剂起作用,要求:不与药物和抛射剂起作用,耐压,轻便,价廉等。耐压,轻便,价廉等。2526 分类:分类: (四)(四) 阀门系统阀门系统 一般阀门系统一般阀门系统 定量阀门系统(定量阀门系统(吸入吸入) 泡沫阀门系统(泡沫阀门系统(腔道、皮肤外用腔道、皮肤外用)定量定量阀门系系统的的结构与构与组成成:u 封帽封帽u 阀门杆杆(轴芯芯) 内孔内孔(出出药孔孔) 膨膨胀室室 u 橡胶封圈橡胶封圈u 弹簧簧u 定量杯定量杯(室室)
12、 u 浸入管浸入管 u 推推动钮2728气雾剂定量阀29气雾剂无浸入管的定量阀开关示意图气雾剂无浸入管的定量阀开关示意图30各类定量阀门示意图各类定量阀门示意图313233。七、七、处方方设计(一)气雾剂的处方(一)气雾剂的处方:选择合适的抛射合适的抛射剂;再根据;再根据药物性物性质选择适当的附加适当的附加剂溶液型溶液型均相均相 药物可溶于药物可溶于抛射剂抛射剂及及潜溶剂潜溶剂者,常配成溶液型气雾剂,者,常配成溶液型气雾剂,均相体系均相体系。喷射后抛射剂汽化,药物成为极细的雾滴形成气雾,主要用于吸入治疗喷射后抛射剂汽化,药物成为极细的雾滴形成气雾,主要用于吸入治疗 u关关键:潜溶:潜溶剂的的选
13、择u常用潜溶常用潜溶剂:乙醇、甘油、:乙醇、甘油、PEG,丙二醇等。,丙二醇等。34溶液型气雾剂处方一般组成:溶液型气雾剂处方一般组成: 药物药物 溶剂于系统中溶剂于系统中 溶剂溶剂 乙醇、甘油、水、增溶剂(表面活性剂)乙醇、甘油、水、增溶剂(表面活性剂) 抗氧剂抗氧剂 维生素维生素C 香料香料 芳香油芳香油 抛射剂抛射剂 HFA等等 局局部部应应用用的的溶溶液液型型气气雾雾剂剂除除上上述述组组成成外外, ,还还可可加加入入防防腐腐剂剂,如羟苯甲酯、丙酯等。如羟苯甲酯、丙酯等。3536 2. 混悬型气雾剂混悬型气雾剂 药药物物不不溶溶于于抛抛射射剂剂及及潜潜溶溶剂剂者者,常常以以细细微微状状颗
14、颗粒粒分分散散于抛射剂中于抛射剂中非均相体系非均相体系 为为使使分分散散均均匀匀并并稳稳定定,常常加加入入表表面面活活性性剂剂作作为为润润湿湿剂剂,分散剂和助悬剂。分散剂和助悬剂。37混悬剂处方一般组成:混悬剂处方一般组成: 药物药物 微粉化微粉化 分散剂或表面活性剂分散剂或表面活性剂 三油酸山梨坦等三油酸山梨坦等 抛射剂抛射剂 HFA等等38注意:混悬分散系统的稳定性注意:混悬分散系统的稳定性水水分分含含量量要要极极低低,应应在在0.03%以以下下,通通常常控控制制在在0.005%以以下下,以以免免遇遇水药物聚结;水药物聚结;药物的粒度极小,应在药物的粒度极小,应在5m以下,不得超过以下,不
15、得超过10m;尽尽可可能能选选用用在在抛抛射射剂剂中中溶溶解解度度最最小小的的药药物物衍衍生生物物,以以免免在在储储存存过过程程中中药物微晶变粗;药物微晶变粗;调节抛射剂和混悬固体的密度,尽量使二者相等;调节抛射剂和混悬固体的密度,尽量使二者相等;添加适当的助悬剂添加适当的助悬剂39 3. 乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂 常常用用O/W型型(抛抛射射剂为内内相相,药液液为外外相相,另另需需加加入入乳乳化化剂)当当乳乳剂剂经经阀门喷出后,分散相中的抛射剂立即膨胀气化,使乳剂呈泡沫状态喷出阀门喷出后,分散相中的抛射剂立即膨胀气化,使乳剂呈泡沫状态喷出 乳乳化化剂剂乳乳化化性性能能好好坏坏的的指指标标:在
16、在振振摇摇时时应应完完全全乳乳化化成成很很细细的的乳乳滴滴,外外观观白白色色,较较稠稠厚厚,至至少少在在12min内内不不分分离离,并并能能保保证证抛抛射射剂剂与与药药液液同同时时喷出。喷出。 由由于于氟氟氯氯烷烷烃烃类类抛抛射射剂剂与与水水的的密密度度相相差差较较大大,单单独独应应用用时时难难以以获获得得稳定乳剂,通常采用稳定乳剂,通常采用混合抛射剂混合抛射剂。乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂处方一般组成:处方一般组成:药物药物溶解于脂肪酸、植物油、甘油溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化剂乳化剂脂肪酸皂等表面活性剂脂肪酸皂等表面活性剂其它附加剂其它附加剂柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料柔软剂、润滑剂、防腐剂
17、、香料抛射剂抛射剂HFA等等40(二)制备工艺(二)制备工艺容器、阀门容器、阀门处理与装配处理与装配药物配制药物配制与分装与分装抛射剂填充抛射剂填充411. 容器、阀门系统的处理与装配容器、阀门系统的处理与装配 洗涤洗涤干燥干燥玻瓶玻瓶搪塑搪塑灭菌消毒灭菌消毒阀门系统处理阀门系统处理装配装配以防万一爆瓶不致玻片飞溅以防万一爆瓶不致玻片飞溅玻瓶洗净,预热至玻瓶洗净,预热至120130 ,趁热浸入塑料粘浆中,使瓶颈以趁热浸入塑料粘浆中,使瓶颈以下粘附一层塑料浆液,倒置,在下粘附一层塑料浆液,倒置,在150170烘干烘干15min,备用,备用阀门系统中橡胶制品在阀门系统中橡胶制品在75%乙乙醇中浸泡
18、醇中浸泡24小时;塑料、尼龙小时;塑料、尼龙洗净在洗净在95%乙醇中备用;不锈乙醇中备用;不锈钢弹簧在钢弹簧在13%碱液中煮沸碱液中煮沸1030分钟,水洗涤数次,浸分钟,水洗涤数次,浸泡在泡在95%乙醇中备用。乙醇中备用。422. 药物的配制与分装药物的配制与分装配制配制溶液型气雾剂:应制成溶液型气雾剂:应制成澄明澄明药液;药液;混悬型气雾剂:应将药物混悬型气雾剂:应将药物微粉化微粉化并保持并保持干燥干燥状态;状态;乳剂型气雾剂:应制成乳剂型气雾剂:应制成稳定稳定的乳剂。的乳剂。分装分装将配制好的合格的药物分散系统,定量分装在已准备好的容器内,将配制好的合格的药物分散系统,定量分装在已准备好的
19、容器内,安装阀门,扎紧封帽。安装阀门,扎紧封帽。433. 抛射剂的填充抛射剂的填充1) 压灌法:压灌法: 药药物物溶溶液液(水水溶溶液液或或醇醇溶溶液液) 室室温温下下灌灌入入容容器器 阀阀门门装装上上并并扎扎紧紧 压压装装机机压入压入定量的抛射剂。定量的抛射剂。 特点:特点:设备简单、不需低温操作,抛射剂损耗少,速度慢,成品压力不稳定设备简单、不需低温操作,抛射剂损耗少,速度慢,成品压力不稳定 压灌法压灌法 冷压法冷压法442) 冷灌法:冷灌法: 药液冷却至药液冷却至-20C左右左右 抛射剂冷却至抛射剂冷却至沸点以下沸点以下5C 特点:特点:速度快,成品压力稳定。但需致冷设备,抛射剂易损失,
20、含水不宜速度快,成品压力稳定。但需致冷设备,抛射剂易损失,含水不宜灌入容器灌入容器立即将阀门装上并扎紧立即将阀门装上并扎紧45薬薬液液充充灌灌的的方方法法46aerosol can filling machine47SPECIALTY PACKAGING481安全与漏气检查安全与漏气检查2装量与异物检查装量与异物检查 :3试喷:观察雾型、雾点、漏气、是否喷不出或揿压费力。试喷:观察雾型、雾点、漏气、是否喷不出或揿压费力。4非定量阀门气雾剂(外用)非定量阀门气雾剂(外用) 喷射速率:测定平均喷射速率喷射速率:测定平均喷射速率 g/秒。秒。 25恒温后测恒温后测5秒内喷射量秒内喷射量3次(减重法)
21、,计算。次(减重法),计算。 喷射总量:不得少于标示量的喷射总量:不得少于标示量的85%。495定量阀门气雾剂(吸入)定量阀门气雾剂(吸入)6喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 : 5m,大于大于10m者者10粒粒7水分:水分:300ppm以下以下。8. 有效部位的药物沉积量(体外)和药效(体内)的评价有效部位的药物沉积量(体外)和药效(体内)的评价 照药典有效部位检查法,药物沉积量应不少于每揿主药含量标示量的照药典有效部位检查法,药物沉积量应不少于每揿主药含量标示量的15%9微生物限度微生物限度 10无菌检查无菌检查 每揿喷射药物含量:标示喷量的每揿喷射药物含量:标
22、示喷量的80-120% 每瓶总揿次:不得少于标示揿次。每瓶总揿次:不得少于标示揿次。50【实例:例:盐酸异丙酸异丙肾上腺素气上腺素气雾剂】u处方:方:盐酸异丙酸异丙肾上腺素上腺素 2.5g APIu Vc 1g 抗氧抗氧剂u 乙醇乙醇 296.5g 潜溶潜溶剂u F12适量适量 制成制成1000g 抛射抛射剂注:溶液型气雾剂,用于治疗哮喘和支气管炎注:溶液型气雾剂,用于治疗哮喘和支气管炎51乳剂型气雾剂:乳剂型气雾剂:大蒜油大蒜油 10 10mlml吐温吐温80 3080 30g g司盘司盘80 3580 35g g甘油甘油 250 250mlml十二烷基磺酸钠十二烷基磺酸钠 20 20g g
23、F F1212 962.5ml 962.5ml加蒸馏水至加蒸馏水至 1400 1400mlml52第二节第二节 喷雾剂(喷雾剂(spaysspays)一、概述一、概述u定定义:指将指将药液填充于特制装置中,使用液填充于特制装置中,使用时借助手借助手动泵压力、高力、高压气体或其他方法将内容物以气体或其他方法将内容物以雾状等形状等形态喷出的制出的制剂u特点特点:u局部治局部治疗为主、主、雾滴滴较大,制大,制备方便,成本方便,成本较低低u常常见以以鼻腔、体表鼻腔、体表喷雾给药u如抗如抗组胺胺药物(治物(治疗鼻腔充血、鼻腔充血、过敏等敏等 );抗菌);抗菌药等等(治(治疗烫伤或晒或晒伤 );含抗菌);
24、含抗菌剂、除臭、除臭剂的的喷雾剂(治(治疗口臭、喉炎口臭、喉炎) 53u分分类:u按分散系按分散系统:溶液型、乳:溶液型、乳剂型和混型和混悬型型545556压缩气体压缩气体CO2、N2、NO 特点:特点:化学性质稳定,不与药物发生反应,不燃烧化学性质稳定,不与药物发生反应,不燃烧 由由于于液液化化后后的的沸沸点点较较上上述述二二类类低低的的多多,常常温温时时蒸蒸气气压压过过高高,对容器要求较严(需对容器要求较严(需小钢瓶小钢瓶包装)。包装)。二、二、喷雾装置装置u喷雾用用阀门系系统(手(手动泵)u容器容器塑料瓶塑料瓶(白色不透明,(白色不透明,质轻但但强度高,便于携度高,便于携带)玻璃瓶玻璃瓶
25、(棕色透明,(棕色透明,强度差)度差)57三、制三、制备工工艺配液配液灌装灌装装上手装上手动泵u一般避菌一般避菌环境下配制,注意境下配制,注意污染;染;u烧伤等等创面用面用喷雾剂应无菌无菌环境下配制境下配制五、五、质量量评价价u总喷次次u装量装量u主主药含量含量u微生物限度等微生物限度等58【实例例】莫米松糠酸莫米松糠酸酯喷雾剂处方:方:u莫米松糠酸莫米松糠酸酯3gu Tween 80 适量适量u水(含防腐水(含防腐剂和增稠和增稠剂)适量适量适适应症:用于治症:用于治疗季季节性鼻炎和常年性鼻炎,性鼻炎和常年性鼻炎,对过敏性鼻炎有敏性鼻炎有预防作用。防作用。59特点气雾剂喷雾剂大气污染含抛射剂,
26、破坏大气臭氧层不含抛射剂,不污染大气动力源抛射剂借外力喷射,以惰性气体为动力,稳定性增加生产成本较高生产设备简化,成本降低,安全性提高气雾剂与喷雾剂的比较气雾剂与喷雾剂的比较气雾剂与喷雾剂的比较气雾剂与喷雾剂的比较6061微粉化药物与载体、润滑剂(改善粉末微粉化药物与载体、润滑剂(改善粉末流动性,可无)以胶囊、泡囊或多剂量流动性,可无)以胶囊、泡囊或多剂量储库形式,经储库形式,经干粉吸入装置干粉吸入装置,患者主动,患者主动吸入雾化药物至肺部。吸入雾化药物至肺部。药物粒度药物粒度10m10m,5m5m左右。左右。 吸入粉雾剂(吸入粉雾剂(aerosol of micropowders for inspiration) 非吸入粉雾剂非吸入粉雾剂 外用粉雾剂外用粉雾剂粉雾剂粉雾剂粉雾剂优点粉雾剂优点u不受不受定量定量阀门限制,最大剂量一般高于气雾剂阀门限制,最大剂量一般高于气雾剂u避免使用避免使用氟氯烷烃类氟氯烷烃类抛射剂造成的人体副作用和环境污染抛射剂造成的人体副作用和环境污染u不存在气雾剂给药时阀门不存在气雾剂给药时阀门揿压与吸入动作必须同步揿压与吸入动作必须同步的问题的问题62处方举例处方举例粉雾剂:粉雾剂:福莫特罗福莫特罗 12mg12mg乳糖乳糖 25mg25mg 混合装入囊泡混合装入囊泡63给药器给药器6465