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1、乳腺癌的内分泌治疗 许晓洲许晓洲乳腺癌内分泌治疗依据激素与受体:ER PR激素受体与治疗乳腺癌内分泌治疗的适应症ER状态: ER+有效率50%,ER-有效率 10%月经状态:受侵器官:软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳。内分泌治疗的分类非药物治疗:手术 切除卵巢、肾上腺、垂 体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗:抗雌激素类药物 促黄体激素释放激素类似物 芳香化酶抑制剂 孕酮类药物 卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态,减低内源性雌激素水平。态,减低内源性雌激素水平。EBCTOGEBCTOG对年龄对年龄5050岁的绝经前的早期乳癌的病岁的绝经前
2、的早期乳癌的病人行去势治疗的随机对照研究表明:人行去势治疗的随机对照研究表明: 1515生存率生存率 无病生存率无病生存率 试验组试验组 52.4% 46.1%52.4% 46.1% 对照组对照组 45.0% 39.0% P=0.00145.0% 39.0% P=0.001受体阳性绝经前的早期乳癌病人无论淋巴结阳性与受体阳性绝经前的早期乳癌病人无论淋巴结阳性与否,卵巢去势均可提高长期生存率否,卵巢去势均可提高长期生存率。1.1.抗雌激素类药物抗雌激素类药物 l选择性雌激素受体调变剂选择性雌激素受体调变剂SERMsSERMs与雌激素与雌激素竞争激素受体竞争激素受体, ,阻断雌激素相关基因的表达阻
3、断雌激素相关基因的表达, ,使癌使癌细胞维持在细胞维持在 G1 G1 期期, ,从而减慢细胞的分裂和生长从而减慢细胞的分裂和生长. .lSERMs SERMs 分为三类分为三类: : (1) (1)雌激素衍生物雌激素衍生物, ,如三苯氧胺如三苯氧胺; ; (2) (2)其他非甾体复合物其他非甾体复合物, ,如雷洛昔如雷洛昔( raloxifene )( raloxifene )、屈洛昔芬屈洛昔芬; ;因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺, ,故不常用故不常用. . (3) (3) 甾体类复合物甾体类复合物, ,具有极高的抗雌激素作用具有极高的抗雌激素作用, ,如氟维
4、司群如氟维司群抗雌激素类药物:三苯氧胺SERMsSERMs最常用的是最常用的是TAM(TAM(三苯氧胺)三苯氧胺)TAMTAM能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡, ,如蛋白如蛋白激酶激酶 C C 、钙调节蛋白、转化生长因子、钙调节蛋白、转化生长因子 、原癌基因、原癌基因 c-myc c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等、胱门蛋白酶、细胞分裂素等. . TAMTAM不仅能与雌激素竞争激素受体不仅能与雌激素竞争激素受体, ,还具有类似雌还具有类似雌激素作用激素作用. .对对ERER阳性患者有效率可达阳性患者有效率可达60%,60%,对对ERER阴阴性患者有效率低于性
5、患者有效率低于10%. 10%. 抗雌激素类药物:三苯氧胺三苯氧胺与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用,使肿瘤细胞停止于G1期,减少S期比例。促进白介素2的生成,提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理。抗雌激素类药物:三苯氧胺适应症:适用于各种年龄受体阳性的乳癌病人。适应症:适用于各种年龄受体阳性的乳癌病人。对对ERER阳性患者有效率可达阳性患者有效率可达60%,60%,对对ERER阴性患者有阴性患者有效率低于效率低于10%10%。绝经后着可作为一线药物。疗效。绝经后着可作为一线药物。疗效有一定器
6、官特异性,软组织和淋巴结转移最高,有一定器官特异性,软组织和淋巴结转移最高,肺转移、肝转移次之,骨转移疗效最低。肺转移、肝转移次之,骨转移疗效最低。 TAMTAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用还有减少对侧乳腺癌发生的作用. .另外另外,TAM,TAM还有其还有其他一些有益作用他一些有益作用, ,因为其具有选择性雌激素样作用因为其具有选择性雌激素样作用, ,从从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生; ;还可调节还可调节血脂血脂, ,从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率. .抗雌激素类药物:三苯氧胺起效时间:412周有效率:
7、ER+ 5070%,ER- 510%.副作用:血栓形成 约3% 子宫内膜癌 约0.5% 短时间恶心和潮热,一过性血小 板减少抗雌激素类药物:三苯氧胺TAM除了在正常组织和肿瘤组织竞争性抑制雌二醇与ER结合外,还是ER的部分激动剂。 约0.5%的病人发生了子宫内膜癌。TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的,动物实验也证实停用TAM后50%的乳癌又有复发。 主张服用35年。芳香化酶与乳腺癌芳香化酶:是细胞色素芳香化酶:是细胞色素P-450P-450的一种,是绝经后妇的一种,是绝经后妇女产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、女产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中,
8、催化雄烯二醇和肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中,催化雄烯二醇和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素绝经后妇女的雌激素70%70%以上来至肾上腺产生的以上来至肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。雄激素前体经芳香化酶作用而生成。约约70%70%病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于肿病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于肿瘤组织,说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有瘤组织,说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。区域发生的。芳香化酶抑制剂l芳香化酶抑制剂作用机制:
9、芳香化酶抑制剂临床效果有两方面,一是抑制雄激素转化成雌激素,从而降低雌激素水平,减少对细胞的刺激;二是抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性有助于抑制肿瘤细胞的生长. l芳香化酶抑制剂的分类:可逆的非甾体类:氨鲁米特(第一代);来曲唑、阿那曲唑(瑞宁得)(第三代).不可逆的甾体类:福美司坦(兰他隆)(第二代);依西美坦(第三代). 芳香化酶抑制剂l第三代芳香化抑制剂:包括非甾体类的来曲唑(letrozoie)、阿那曲唑(anastrozole,即瑞宁得arimidex), 和甾体类的依西美坦。其作用机制与AG相似.但其具有高选择性的特点,尤其是不影响糖皮质激素、盐皮质激素的功能,故应用时不需加肾上腺皮质激
10、素.芳香化酶抑制剂:来曲唑【适应症适应症】治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性, ,或受体或受体状况不明的晚期乳腺癌患者状况不明的晚期乳腺癌患者, ,这些患者应为自然绝经或人这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经工诱导绝经. . 【用法用量用法用量】弗隆推荐剂量为每日弗隆推荐剂量为每日2.5mg,2.5mg,每日一次每日一次. .服用服用时可不考虑进食时间时可不考虑进食时间( (见药代动力学见药代动力学- -吸收吸收). ).弗隆治疗应持弗隆治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止续到证实肿瘤出现进展时为止. .肝功能和肝功能和/ /或肾功能不全或肾功能不全( (肌酐清除率肌
11、酐清除率 10ml/min)10ml/min)患者无须调整剂量患者无须调整剂量. . 【不良反应不良反应】少少. .很多不良反应都是由于雌激素减少引起很多不良反应都是由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用的疾病或正常的药理作用( (如热潮红、毛发稀薄如热潮红、毛发稀薄). ).头痛、头痛、恶心、外周水肿、疲劳、热性潮红、脱发、皮疹、呕吐、恶心、外周水肿、疲劳、热性潮红、脱发、皮疹、呕吐、消化不良、体重增加、肌肉及骨骼痛、厌食、阴道出血、消化不良、体重增加、肌肉及骨骼痛、厌食、阴道出血、白带增加、便秘、头晕、食欲增加、多汗、呼吸困难、血白带增加、便秘、头晕、食欲增加、多汗、呼吸困难、血栓性静、
12、脉炎、阴道点状出血、高血压、瘙痒栓性静、脉炎、阴道点状出血、高血压、瘙痒. . 芳香化酶抑制剂【禁忌症】对活性物质和/或任意辅料过敏,处于绝经前雌激素正常分泌状态;妊娠期;哺乳期. 【注意事项】肾功能不全:没有肌酐清除率10ml/min 的女性中使用过来曲唑,在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性. 肝功能不全:严重肝功能不全的患者中,其全身药物浓度和药物终末半衰期接近健康志愿者的2倍,因此应对这些患者严密观察.(二)阿那曲唑(瑞宁得) 适应证:适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗.对雌激素受体阴性的病人,若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品.用法用量:成年人(包括老
13、年人):每日一次,每次1片.肾功障碍:轻度至中度肾损害不用调整剂量;肝功障碍:轻度肝损害不用调整剂量.(二)阿那曲唑(瑞宁得) 不良反应不良反应:副作用通常为轻度或中度副作用通常为轻度或中度. .包括皮肤包括皮肤潮红潮红, ,阴道干涩和头发油脂过度分泌阴道干涩和头发油脂过度分泌. .本品还可引本品还可引起胃肠功能紊乱起胃肠功能紊乱( (厌食恶心呕吐和腹泻厌食恶心呕吐和腹泻) )、乏力、乏力、忧郁、头痛或皮疹忧郁、头痛或皮疹. . 阴道出血现象偶见报告阴道出血现象偶见报告, ,主要主要出现在患者从现有的激素疗法改为阿那曲唑治疗出现在患者从现有的激素疗法改为阿那曲唑治疗的前几周的前几周. .如有持
14、续出血现象如有持续出血现象, ,需进行一步的评价需进行一步的评价. . 阿那曲唑与血栓栓塞的发生无因果关系阿那曲唑与血栓栓塞的发生无因果关系, ,在临床试在临床试验中用阿那曲唑验中用阿那曲唑1mg1mg时血栓栓塞的发生率和醋酸甲时血栓栓塞的发生率和醋酸甲地孕酮无明显差异地孕酮无明显差异, ,而用阿那曲唑而用阿那曲唑10mg10mg时血栓栓塞时血栓栓塞的发生率较醋酸甲地孕酮低的发生率较醋酸甲地孕酮低. . 禁用禁用: : 绝经前妇女绝经前妇女; ;有严重肾损害的病人有严重肾损害的病人( (肌酐肌酐清除率小于清除率小于20ml/min) ;20ml/min) ;有中到重度肝损害的病人有中到重度肝损
15、害的病人; ;与其它含有雌激素的疗法伍用与其它含有雌激素的疗法伍用, ,可降低本品之药可降低本品之药效效, ,所以禁止与其伍用所以禁止与其伍用促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa):与与LHRHLHRH竞争腺垂体的竞争腺垂体的LHRHLHRH受体,减少促黄体激素受体,减少促黄体激素(LHLH)和促卵泡素()和促卵泡素(FSH)FSH)的分泌的分泌, ,从而使体内雌从而使体内雌激素水平降低。激素水平降低。适应症:绝经前和围绝经期的病人适应症:绝经前和围绝经期的病人有效率:绝经前有效率:绝经前323235%35%(ER+ER+疗效较好)疗效较好) 绝经后绝经后10%10%,不如其他内分泌药物,不
16、如其他内分泌药物戈舍瑞林:戈舍瑞林:3.6mg3.6mg每月一次,皮下注射每月一次,皮下注射 2525届届EMSOEMSO大会报告:淋巴结阳性,受体阳性绝经大会报告:淋巴结阳性,受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMFCMF化疗效果相似化疗效果相似孕激素类药物(progestogen)抑制下丘脑促性腺激素释放激素分泌,从而抑制抑制下丘脑促性腺激素释放激素分泌,从而抑制促卵泡激素及促黄体激素的分泌,减少雌激素的促卵泡激素及促黄体激素的分泌,减少雌激素的生成。生成。诱导肝诱导肝a a还原酶,加速体内雄激素降解,雌激素合还原酶,加速体内雄激素降解,雌激素合成减少。成减少
17、。与与PRPR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。互结合。降低降低IL-6IL-6的水平,从而改善晚期病人的恶病质状的水平,从而改善晚期病人的恶病质状况。况。孕激素类药物(progestogen) 资料显示,孕激素疗效与他莫昔芬相同,他莫昔芬治疗失败后孕激素仍有2660的有效率,但孕激素治疗失败再用他莫昔芬,则有效率仅0.5。故孕激素主要用于转移性乳腺癌的二线治疗,而少用于术后辅助治疗。对骨转移,其疗效和止痛作用优于他莫昔芬,应为首选。孕激素类药物(progestogen)药物:甲羟孕酮 前46周1000MG/日,然后减量为500mg/日适应症:
18、绝经后病人有效率:总缓解率28%(1456%),绝经10年以上50%,不足5年20%。副作用:体液潴留,肥胖,高血糖,高血压临床用药选择促黄体激素释放激素促黄体激素释放激素(LH-RH)(LH-RH)类似物对性腺有直接类似物对性腺有直接抑制作用,是比较理想的替代卵巢去势的方法。抑制作用,是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAMTAM疗效稳定,毒性低,失败后用其他药物仍有疗效稳定,毒性低,失败后用其他药物仍有252530%30%的疗效,而芳香化酶抑制剂和孕激素治的疗效,而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用疗失败后用TAMTAM有效率有效率10%10%。故常用。故常用TAMTAM作为一作为一线药物。
19、对于全身情况差,虚弱或食欲不振的骨线药物。对于全身情况差,虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人,孕激素可作为一线药物。转移为主的病人,孕激素可作为一线药物。TAMTAM与化疗的给药顺序:一般主张化疗结束后给与化疗的给药顺序:一般主张化疗结束后给予予TAMTAM。因为。因为TAMTAM使细胞阻滞于使细胞阻滞于G0G0或或G1G1期。期。靶向治疗c-erbB-2/neuc-erbB-2/neu基因基因(Her-2/neu)(neu)(Her-2/neu)(neu)是一种原癌基是一种原癌基因因,c-erbB-2/neuc-erbB-2/neu过度表达可导致肿瘤的发生。过度表达可导致肿瘤的发生。正常乳腺组
20、织低水平表达正常乳腺组织低水平表达c-erbB-2c-erbB-2膜蛋白,乳腺膜蛋白,乳腺癌组织该基因表达水平升高。癌组织该基因表达水平升高。临床研究证实:临床研究证实:ERER阳性、阳性、PRPR阳性而阳性而c-erbB-2c-erbB-2亦阳亦阳性的病例,三苯氧胺治疗效果差。性的病例,三苯氧胺治疗效果差。c-erbB-2c-erbB-2高表高表达的病人可能对胺甲蝶呤耐药,对阿霉素敏感。达的病人可能对胺甲蝶呤耐药,对阿霉素敏感。 靶向治疗 赫赛汀(赫赛汀(HerceptinHerceptin)是重组人源化的抗)是重组人源化的抗HER2HER2单克隆抗体,单克隆抗体,可以抑制细胞增殖,产生只针
21、对可以抑制细胞增殖,产生只针对HER2HER2过度表达细胞的抗过度表达细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。体依赖性细胞介导的细胞毒作用。适应症:适应症:HER2HER2过度表达的转移性乳腺癌。单作用于既往过度表达的转移性乳腺癌。单作用于既往治疗失败的患者。与泰素联合使用可作为治疗转移性乳腺治疗失败的患者。与泰素联合使用可作为治疗转移性乳腺癌的一线治疗。癌的一线治疗。毒副作用:典型的副作用为使用后出现发热、寒战,发生毒副作用:典型的副作用为使用后出现发热、寒战,发生率为率为4040左右,不良反应中心功能紊乱最明显,主要表现左右,不良反应中心功能紊乱最明显,主要表现为:心脏射血分数下降、奔马跳、活动后呼吸困难、端坐为:心脏射血分数下降、奔马跳、活动后呼吸困难、端坐呼吸困难、心脏扩大、咳嗽、心动过速。心功能紊乱多发呼吸困难、心脏扩大、咳嗽、心动过速。心功能紊乱多发生在使用柔红霉素累计量超过生在使用柔红霉素累计量超过360mg/m360mg/m的患者,与联合的患者,与联合应用赫赛汀和蒽环类药物治疗的患者相比,联合使用泰素应用赫赛汀和蒽环类药物治疗的患者相比,联合使用泰素治疗的患者,心功能紊乱发生率低,程度轻。因此,应严治疗的患者,心功能紊乱发生率低,程度轻。因此,应严格选择治疗的适应症,避免严重心脏毒性的发生。格选择治疗的适应症,避免严重心脏毒性的发生。 谢 谢