现代心力衰竭治疗

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1、现代心力衰竭治疗现代心力衰竭治疗民大附院蒙心内科民大附院蒙心内科 佟玉清佟玉清2010.11.122010.11.12概概 述述 心力衰竭是由心脏疾患所致血流动力学、肾脏、神经心力衰竭是由心脏疾患所致血流动力学、肾脏、神经内分泌系统异常变化的临床综合症，根据临床特点可分内分泌系统异常变化的临床综合症，根据临床特点可分为收缩期功能不全和舒张期功能不全。虽然现代心衰的为收缩期功能不全和舒张期功能不全。虽然现代心衰的诊治水平有了很大的进步，但其发病率和死亡率仍居高诊治水平有了很大的进步，但其发病率和死亡率仍居高不下，已成为严重威胁人类健康的主要疾患之一。不下，已成为严重威胁人类健康的主要疾患之一。

2、据Framinghan调查美国心衰患病率50-59岁年龄组0.8%,60-69岁为2.3%,70-79岁为4.9%; 左室舒张功能不全心衰占25-40%(中年者15%,老年者41-45%); Framinghan40年研究发现:发生CHF后, 平均生存期男性仅1.7年,女性3.2年;1年生存率男性57%,女性64%;5年生存率男性25%,女性38%. SOLVD试验显示心衰患者LVEF10ug/Kg.min）主要影响受体，其净作用是提高心输出量，外周阻力增大，血压升高。 常用量：开始剂量：1-2ug/Kg.min，视血液动力学情况每15-30分钟调整一次剂量，直至血压、尿量、心率达到满意水平，

3、通常5-7ug/Kg.min。 当高浓度10ug/Kg.min发现明显血管收缩作用时，可加用阻滞剂或硝普钠，尤其是心源性休克时。多巴酚丁胺多巴酚丁胺 多巴酚丁胺为选择性1受体兴奋剂 ，对2、 受体兴奋性较弱，增加心肌收缩力及心输出量，降低左室充盈压、肺动脉楔嵌压及外周阻力，但不明显增快心率。 常用剂量：2.5-10ug/Kg.min，开始剂量为2-3ug/Kg.min，间隔10-30分钟可增加1-2ug/Kg.min，直到达到理想的血液动力学效应。 适应症同多巴胺，但对低心排综合症伴缺血性心脏病者更为适宜。对低心排综合症伴血压偏低者，多巴胺的缩血管作用优于多巴酚丁胺，此时二者合用可达到良好的血

4、液动力学效应。临床应用拟交感胺药物应注意的问题：临床应用拟交感胺药物应注意的问题： 勿用碱性液体稀释； 可致室性早博或心动过速； 可致胸闷憋气； 勿突然停药，长时间使用可产生依耐现象。四、钙离子拮抗剂在CHF的应用钙离子拮抗剂治疗心衰的理论依据：钙离子拮抗剂治疗心衰的理论依据：1、扩张血管，降低心脏后负荷；2、抗心肌缺血，增加侧枝循环血流；3、防止细胞外钙离子内流造成的细胞内钙负荷过度，改善心室的舒张功能；4、减慢心率，降低心肌氧耗量；5、抑制自由基对内皮细胞膜的损害及毒性作用（第三代钙拮抗剂：氨氯地平）；6、抑制T型钙通道上调介导的心肌肥厚和心律失常，可能改善心室重构，有益于心衰病人（新型钙

5、离子拮抗剂：米贝地尔）。钙离子拮抗剂临床应用评价：钙离子拮抗剂临床应用评价：第一代钙离子拮抗剂： 心痛定增加收缩期心衰患者心衰恶化发生率、住院率和利尿剂的使用，同时反射性激活交感神经系统（肾素活性明显升高）； 硫氮唑酮对心肌梗死后心功能不全者亦可增加心血管事件的发生率。对扩张性心肌病患者在常规使用洋地黄、利尿剂的基础上加用地尔硫唑，可改善心功能和临床症状，降低死亡率。但有报道心肌梗死后患者长期服用后射血分数减低，心功能恶化。 异博定有促进心力衰竭发展的可能，尽管有试验认为长期应用异博定后血流动力学改善，但全身情况恶化。第二代钙离子拮抗剂：（尼索地平、尼卡地平、尼群地平、依拉地平、非洛地平等）

6、尼索地平对NYHAII-III级者，短期可降低全身血管阻力，降低左室舒张末压，增加左室射血分数。长期使用则激活交感神经系统，导致心衰恶化。 尼卡地平对慢性心衰有较好的短期疗效，降低全身血管阻力及PCWP，增加运动时的心脏指数。对缺血性心衰者可提高左室射血分数，但长期应用60%的患者交感神经激活，临床症状恶化。 尼群地平降低全身血管阻力，增加心脏指数，可减弱去甲肾上腺素的升压效应。 依拉地平减少全身血管阻力，增加心脏指数，但PCWP及心率无变化。 非洛地平降低全身血管阻力和血压，心脏指数增加，长期应用降低左室舒张末压，改善左室收缩功能，但可激活交感神经系统，与利尿剂和ACEI合用不影响死亡率。个

7、别病人心衰恶化，有增加死亡的危险。 第三代钙离子拮抗剂： 氨氯地平降低外周阻力，无负性肌力作用，不激活交感神经系统。 Smith研究142例稳定性心衰，氨氯地平治疗组（10mg/d）心脏指数提高，肺血管阻力下降，生活质量改善。 Packer研究186例轻-中度心衰者，氨氯地平组运动时间增加，55%的患者心衰症状改善（对照组仅有29%），去甲肾上腺素水平下降。 PRAISE试验研究1153例中-重度心衰患者，结果证实氨氯地平和安慰剂对缺血性心脏病者联合终点的作用相近，对扩张性心肌病者明显降低联合终点（36.8%vs27.8%)，长期使用对中-重度心衰患者的死亡率和心血管事件并发症无明显影响。新型

8、钙离子通道阻滞剂: 米贝地尔阻滞L及T型通道，扩张冠脉，减慢心率。MACHI选择2400例，心功能II-III级，EF40%，左室舒张末期径60mm。治疗组总死亡率12%（略低于预测值），心衰加重10%，缺血性心肌病加重不到10%。提示米贝地尔可安全地应用于心衰病人，短期服用米贝地尔不会使轻-中度慢性心衰病人的心功能恶化。第二部分第二部分现代心力衰竭药物治疗现代心力衰竭药物治疗 现代观点认为：现代观点认为：心力衰竭的病理生理过程中有两个重要改变，即心脏与外周循环异常的血液动力学改变及神经内分泌系统的激活，二者共同作用的结果是心室（心肌）重构，从而促进心衰的发生与发展。 神经内分泌激素拮抗剂通过

9、阻断或拮抗RAS系统、去甲肾上腺素系统、内皮素等改善心衰患者的异常血流动力学变化、心肌细胞和间质重构，从而逆转心室重构，改善心功能，延长生存期，降低死亡率。 心衰致病因素心衰致病因素 神经内分泌激素激活神经内分泌激素激活 儿茶酚胺，肾素、血管紧张素儿茶酚胺，肾素、血管紧张素 醛固酮，内皮素；醛固酮，内皮素； 神经内分泌激素拮抗剂神经内分泌激素拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 -受体阻滞剂受体阻滞剂 左室重构左室重构 心肌能量代谢异常心肌能量代谢异常 ATP不足不足-心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡 心力衰竭心力衰竭

10、 ATP耗竭耗竭-心肌细胞死亡心肌细胞死亡 细胞内细胞内CP减少减少-心肌收缩力下降心肌收缩力下降 死亡死亡 补充补充 外源性磷酸肌酸外源性磷酸肌酸 一、血管紧张素转换酶抑制剂（一、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 心衰早期肾素-血管紧张素-醛固酮系统即已激活，其中血管紧张素II具有强烈的血管收缩、促醛固酮释放作用，同时还能与神经末梢突触前血管紧张素受体结合，促进去甲肾上腺素释放。而肾素-血管紧张素系统的活化又主要来自肾上腺素能神经系统的刺激，这两个系统相互调节，共同活化或被抑制。也只有当这两个系统同时被活化时才能影响心衰患者心脏的神经激素受体-G蛋白信号传递功能。 血管紧张素II通过两类受

11、体起作用，I型受体（AT1）发挥血管收缩和促增生作用；II型受体可能与抑制细胞增生、减慢细胞凋亡和心室重构有关。 ACEI不仅阻滞Angio-II的生成，也增强激肽介导的血管效应，从而产生有益的血液动力学效应。 ACEI短期治疗降低外周血管阻力，但不增加心输出量和射血分数；降低休息和运动时左室充盈压；减少由于醛固酮增加造成的水钠潴留，有益于心衰症状的缓解。其近期疗效不如直接血管扩张剂和地高辛，远期疗效优于近期疗效。 ACEI远期效应可减轻心室重构，降低死亡率，提高长期生存率。此效应明显优于直接血管扩张剂。 ACEI可通过减少心肌细胞凋亡逆转左室重构而改善心脏血液动力学。 多中心研究表明，ACE

12、I可延长轻、中、重度心衰患者的生存时间，其心功能III-IV级，LVEF25%者，其死亡率降低25-30%；在症状较轻的左室功能受损组，其死亡率降低10-15%。ACEI应用提示：应用提示：适应症：适应症： 慢性轻、中、重度心力衰竭患者，LVEF35-40%，加利尿剂并可与洋地黄或B-阻滞剂合用者；左室功能障碍虽无心衰症状但有可能发生心衰危险者。禁忌症：禁忌症： ACEI曾发生血管性水肿或无尿肾衰或妊娠；SBP90mmHg；血肌苷3mg/dl；双侧肾动脉狭窄；血钾增高5.5mmol/L。不用于急性心衰或重症顽固心衰需静脉扩容的病人。注意：注意： 对液体潴留的病人应ACEI与利尿剂联合应用；告之

13、病人ACEI即刻不会见症状改善，需治疗几周或几月方可见效；即使未见良好反应也应坚持，因为ACEI会降低疾病进展。ACEI的使用方法：的使用方法：ACEI的处方原则： 小剂量开始（如依那普利2.5mg，2/日），开始用药前确保利尿剂量最合适。 逐渐加倍增量，如能耐受且无副作用，可隔周加倍剂量。 滴至目标（靶）剂量，如在逐渐加倍剂量过程中无不良反应，则可滴定法逐渐加量至目标（靶）剂量，剂量不由临床反应而定。 大剂量维持，临床研究证实，大剂量较小剂量血液动力学、神经内分泌激素及预后益处更多。 长期治疗，达目标剂量后如能耐受应长期维持治疗，如不能耐受可略减量维持，不宜轻易停药，避免病情恶化。ACEI常

14、用制剂推荐剂量常用制剂推荐剂量药名 开始剂量 常用剂量 目标剂量 维持剂量开博通 6.25mg 25-50mg/d 150mg/d 150mg/d依那普利 2.5mg 5-10mg/d 20- 40mg/d 40mg/d赖若普利 2.5mg 5-10mg/d 20mg/d 20mg/d ACEI治疗的危险性治疗的危险性主要副作用来自：主要副作用来自： 血管紧张素抑制效应（低血压、肾功能恶化及高血钾） 缓激肽增加效应（咳嗽、血管性水肿） 其他：皮疹、味觉异常临床表现：临床表现： 低血压：多于治疗开始时或加量过程中，可伴肾功能恶化，RAS系统激活越明显越易发生，低钠或大量利尿后也易出现。此时应停用

15、利尿剂1-2天。 肾功能恶化：GFR取决于Angio-II介导出球小动脉收缩，若依赖RAS系统保持肾血流动力学稳定者（NYHA IV级或低钠），用ACEI易致氮质血症。严重心衰时15-30%的病人血肌苷升高。 钾潴留：尤在肾功能恶化、补钾或有糖尿病时明显。 咳嗽：发生率5-15%，如不能耐受改用AII受体拮抗剂。 血管性水肿：发生率1%，但可致命。 二、血管紧张素受体（二、血管紧张素受体（AT1-R）拮抗剂拮抗剂Ang II的生理效应由的生理效应由AT1受体介导受体介导 AT1受体拮抗剂阻断了Angio II 与受体结合，从而阻断A II 的生物学效应。AT1受体拮抗剂与受体拮抗剂与ACEI的

16、区别：的区别： 抑制RAS系统比ACEI更具有特异性和有效性，A II 在心血管中组织中15-30%由ACE催化而来，而70-85%由糜酶催化而来，即糜酶通路。体循环的RAS由ACE的催化为主，组织中的RAS则以糜酶催化为主，ACEI只能抑制经典通路，不能抑制糜酶通路。三、抗醛固酮治疗三、抗醛固酮治疗 左室重构是心力衰竭的病理学基础。醛固酮通过促进I、型胶原纤维增生而引起间质胶原增殖，造成心肌纤维化，是左室重构的重要原因。 ACEI及血管紧张素受体（AT1-R）阻断剂治疗虽可使血浆醛固酮水平下降，但长期治疗则可见醛固酮“逃逸”现像，因此，对抗醛固酮的药物（如意争性醛固酮受体拮抗剂安体舒通）可以

17、逆转心肌及血管间质胶原网状支架过度增生所形成的纤维化。 RALES试验证实安体舒通可使严重充血性心衰病人死亡率下降30%。 Consensus研究显示严重充血性心衰病人血浆醛固酮水平高者死亡率明显升高，当醛固酮下降时其死亡有所下降。四、四、 -受体阻滞剂受体阻滞剂（一）（一） -受体阻滞剂治疗心力衰竭的应用基础受体阻滞剂治疗心力衰竭的应用基础 30年前认为，交感神经系统为衰竭心脏提供了重要支持， -阻滞剂对衰竭心脏有害。近20年研究认为长时间的交感神经系统激活对衰竭心肌有害， -阻滞剂对心力衰竭病人将产生有利影响。1、心衰时交感神经系统活性 研究发现：（1）心衰时伴随循环中去甲肾上腺素活性进行

18、性升高；（2）血浆去甲肾上腺素水平升高与该病的严重程度成正比；（3）血浆去甲肾上腺素水平越高的患者远期预后越差。2、心衰时长时间激活交感神经系统导致血液循环不良影响、心衰时长时间激活交感神经系统导致血液循环不良影响（1）去甲肾上腺素导致心肌细胞的机能减退和死亡；（2）通过升高cAMP，去甲肾上腺素可增加细胞内钙浓度，导致钙超载状态和细胞死亡；（3）去甲肾上腺素可刺激终末分化细胞生长，引起氧化应激反应，造成细胞凋亡；（4）衰竭心脏介导异常生长反应方面， 、受体都起作用，因此二者在细胞凋亡方面都很重要；（5）交感神经系统激活可致衰竭心脏心肌缺血，这主要是由于增加心室容积和压力，从而增加心肌耗氧量。

19、同时，去甲肾上腺素可引起心脏肥厚，却限制了冠状动脉向肥厚心肌的供血；（6）去甲肾上腺素可增加心肌自律性而引起室性心律失常，心肌缺血时，可引起晚期后除极和触发活动；（7）交感神经系统激活可增加心率或引起心动过速，后者恶化衰竭心脏已存在的收缩-频率关系异常。3、心衰时心肌、血管、心衰时心肌、血管 、 受体功能变化受体功能变化（1）非衰竭心脏约80%的心肌受体是1亚型，其余20% 为2受体。儿茶酚胺激动心肌细胞1、 2受体，修饰调节性G蛋白，然后依次改变腺苷酸环化酶的活性和cAMP的浓度；（2）衰竭心脏1受体数目和密度明显降低（下调）， 2受体数目和密度虽不变，但相对比例上升到40%，功能亦发生改变

20、；（3）心衰时外周受体反应性可能增强；（4）心脏存在1受体，它们的刺激导致磷酸酯酰肌醇水解，生成三磷酸肌醇酯，释放细胞内贮存的钙离子；（5）正常状态，心脏总肾上腺素受体中受体所占比例很小。 但在衰竭心脏， 受体比例升高， 1受体能介导心肌肥厚和增加心脏的兴奋性。（二）二） -受体阻滞剂的临床应用受体阻滞剂的临床应用 -受体阻滞剂改善心功能的可能机制：受体阻滞剂改善心功能的可能机制：1、减慢心率：减慢心率可以提高衰竭心脏的工作效率，亦有利于心肌灌注；2、改善心室舒张期充盈：CHF患者心率增快，早期舒张充盈受限，左室压力曲线出现早期低谷-晚期高台现象， -受体阻滞剂使心率减慢延长舒张期，增加减速时

21、间和舒张晚期充盈，从而改善心功能；3、减轻交感神经和儿茶酚胺的刺激：降低血循环中去甲肾上腺素水平，阻止交感神经过度激活对心肌的损伤。促进 -受体密度上调，提高心肌对儿茶酚胺的反应性。4、调节心肌代谢：抑制脂肪分解可预防异丙肾上腺素引起的心肌耗氧量增加。长期美托洛尔治疗可使心肌乳酸碳水化合物代谢的效率提高，耗氧减少。5、增强免疫功能：重度心衰患者多伴有免疫功能异常， -阻滞剂通过阻断交感神经引起的免疫功能异常，能增加T抑制细胞和自然杀伤细胞。 -受体阻滞剂的类型：受体阻滞剂的类型：（1）选择性1受体阻滞剂：美多心安、比索洛尔（2）抑制1、 2受体：心得安、Bucindolol（3）抑制1、 2及

22、-受体：卡洛维地 新型新型-受体阻滞剂：卡维地洛受体阻滞剂：卡维地洛 卡维地洛为第三代非选择性-受体阻滞剂，能高效地阻断1、2-受体及受体，其阻断l受体的强度是l受体强度的10100倍，无内源性拟交感活性。除此之外尚具有独特的清除自由基，抗氧化，抗脂质过氧化，防止心肌细胞进行性死亡的作用。 -受体阻滞剂的临床适应症和禁忌症受体阻滞剂的临床适应症和禁忌症1 1、适应症：、适应症：（1）缺血性心脏病、原发性心肌病、高血压病心力衰竭者，所有病人均符合NYHA心功能23级，或既往心功能4级；但目前已稳定在3级者；(2）心衰经利尿剂、扩血管（血管紧张素转换酶抑制剂）、硝酸酯或地高辛等常规治疗，病情相对稳

23、定；（3）左室射血分数（LVEF） 0.4 5。心率偏快、基础血压偏高或血浆去甲肾上腺素水平明显增高者近、远期疗效尤为明显。2 2、禁忌症：、禁忌症： （1）瓣膜性心脏病者；（2）活动性心肌炎；（3）NYHA心功能4级者；（4）准备再血管化者；（5）病态窦房结综合症未行起搏器治疗者； (6）心率60次/分；（7）血压：收缩压 90mmHg或 160mmHg、舒张压 100mmHg；（8）23度房室传导阻滞、或进展性心脏传导阻滞未治愈者；（9） 6分钟步行距离 100米者；（10）持续性室性心动过速未被控制者；（11）正在服用钙拮抗剂（硫氮唑酮、异搏定）、-受体阻滞剂或IC、III类抗心律失常药

24、物不能停药者；（12）肝脏疾患、转氨酶正常3倍者；（13）肾脏疾患、肌苷250umolL者；（14）哮喘发作者。 -阻滞剂临床应用中应注意的问题阻滞剂临床应用中应注意的问题:1、 -阻滞剂治疗心力衰竭应在洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗基础上病情相对稳定情况下开始使用。2、 -阻滞剂的剂量选择应掌握： 小剂量开始； 滴定法逐渐增加剂量（通常应间隔2周）； 最大可能达目标剂量； 长期大剂量维持。3、美托洛尔在应用早期可能出现心衰恶化，可加强其它抗心衰或适当减量渡过此期，卡维地洛无此现象。4 4、终止治疗指标、终止治疗指标（1）心力衰竭症状明显加重：NYHA分级由2级或3级增至4级；（2）心力衰竭症

25、状轻度加重：NYHA分级由1级或2级增至3级，可先增加洋地黄、血管扩张药或利尿剂剂量，并减少卡维地洛剂量至前一剂量水平，如仍未改善，则应停药；（3）心率 60次分，减少卡维地洛剂量至前一剂量水平，如仍未改善，则应停药；（4）出现新的2度以上房室传导阻滞或窦房阻滞、出现心脏意外而需停药者；出现其他非心脏意外而需停药者；（5）出现严重并发症。常用常用 -受体阻滞剂推荐剂量受体阻滞剂推荐剂量药名 开始剂量 常用剂量 目标剂量 (次) (日) (日)美托洛尔 6.25mg 12.5-25mg 50-100mg 比索洛尔 1.25mg 2.5-5mg 2.5-10mg卡维地洛 3.25-5mg 20-4

26、0mg 50-100mg_五、磷酸肌酸改善心肌能量代谢五、磷酸肌酸改善心肌能量代谢 研究发现，左室心肌细胞能量代量障碍不但通过影响细胞凋亡也通过心肌细胞能量代谢紊乱而影响左室重构。Martin A研究证实，细胞内ATP不足会使细胞发生凋亡，ATP耗竭则是致细胞坏死，磷酸肌酸为高能磷酸化合物，在ATP不足时，可直接转化为ATP、以维持细胞内ATP的水平，从而抑制心肌凋亡，改善心功能。但目前对于外源性磷酸肌酸是否能进入细胞内参与细胞内能量代谢，其作用机制是什么尚不清楚。 临床研究证实磷酸肌酸可改善心衰病人运动耐量、缓解心衰症状、提高左室射血分数。第三部分第三部分 心衰的非药物治疗心衰的非药物治疗一

27、、基因治疗顽固性心力衰竭一、基因治疗顽固性心力衰竭二、心脏起博治疗顽固性心力衰竭二、心脏起博治疗顽固性心力衰竭三、终末期心衰外科治疗进展三、终末期心衰外科治疗进展 1、骨骼肌动力性心肌成形术：、骨骼肌动力性心肌成形术： 2、心脏辅助装置 3、左心室减容成形术、左心室减容成形术（Batista手术）手术） 4、心脏和心肺移植、心脏和心肺移植 5、全人工心脏置换、全人工心脏置换小小 结结1、ACEI能降低无症状性左室功能障碍的发病率和死亡率；心肌梗死病人早期应用ACEI可显著降低心衰的发病率和死亡率；2、症状性心力衰竭病人，须给予利尿剂以缓解呼吸困难 ，单用ACEI不会取得满意疗效；3、心衰病人血压“偏低”不足以成为拒绝ACEI的理由；4、 -阻滞剂能显著改善心衰病人的运动耐量，缓解症状，减少心衰恶化或住院次数，降低死亡率和延长生存期；5、 -阻滞剂的应用应小心谨慎，宜小剂量开始，滴定法增量，尽量达目标剂量；6、严重心衰病人需“三重”治疗，即：利尿剂、ACEI和地高辛；7、终末期患者顽固性难治性心衰可行起博器、心室辅助或心脏移植治疗。谢谢 谢谢 ！