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1、二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源1. 生产过程中引入（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 1易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等例在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体
2、或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质 2三、三、 杂质限量的计算杂质限量的计算3例：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2mL(每1mL相当于1g的As)制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001%，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g已知：c1 g/ml1106 g/ml V2ml L0.0001%例：检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液(每1ml=0.
3、01mg的Pb)多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C2ml D. 1ml E. 20ml4例. 中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是（ ） A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D. 防止干扰 E. 便于观察、比较 5四、重金属检查法四、重金属检查法 以铅为代表以铅为代表中国药典（2005）共收载四法。 （一）第一法 硫代乙酰胺法1. 原理 对照法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 2. 测定条件 （1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释
4、而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为35ml溶液中含1020g的Pb2+。 6（2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。 (3) 显色剂：硫代乙酰胺 （二）第二法 炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。 1. 原理 对照法2. 操作方法7 含含钠钠及及氟氟的的有有机机药药物物应应用用铂铂坩坩埚埚、石石英英坩坩埚埚或或硬硬质质玻玻璃璃蒸蒸发发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属） （三）第三法 硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀
5、酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 对照法 2. 测定条件 （1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠 8（四）第四法 微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。 依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。 我国我国药品检验操作标准药品检验操作标准中规定，检查新产品中重金属时，中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。应用该法。 例：例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ ） A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液9五、砷盐检查法五、砷盐检查法 （一）古蔡法 Ch.P.（2005）、BP（
6、2000） 遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较1. 原理 对照法 2. 操作方法（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作3. 测定条件 （1）标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。 10（3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：A. 还原As5+为As3+，加快反应速度； B. 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； C. 氯化亚
7、锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生； D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在不干扰。 （4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。 （5）锌粒应无砷）锌粒应无砷（6）砷斑不稳定，应立即观察）砷斑不稳定，应立即观察114. 干扰及排除干扰及排除（1）供供试试品品若若为为硫硫化化物物、亚亚硫硫酸酸盐盐、硫硫代代硫硫酸酸盐盐时时，加加HNO3，使使氧氧化化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。 （2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将）供
8、试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为还原为Fe2+。如枸。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。橼酸铁铵中砷盐的检查。（3）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。 常用的有机破坏方法：常用的有机破坏方法：（4）本法适用于不含）本法适用于不含Sb或含或含Sb量小于量小于100 g的供试品。的供试品。 碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查12（二）Ag-DDC法 检查、含量测定 Ch.P(2005)、USP（24） 对照法对照法 砷化氢
9、与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。 用 有 机 碱 吸 收 反 应 产 生 的 HDDC有 利 于 反 应 的 进 行 。USP（24）用吡啶，Ch.P（2005）用三乙胺。 本法适用于含Sb量小于500g的供试品。13（三）白田道夫法 Ch.P（2005） 含Sb药物中砷盐的检查 如葡萄糖酸锑钠原理 对照法Q：古蔡氏法中，SnC12的作用有（ ）A. 使As5+As3+ B. 除去H2SC. 除去I2 D. 组成锌锡齐E. 除去其它杂质 14例：15 适用于 A. 古蔡氏（Gutzeit）法 B. 二乙基二硫代氨基甲酸银法
10、C. A和B均可 D. A和B均不可1在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（ ）2使用的标准砷溶液为2m1（ ）3测定结果要与标准砷斑相比较（ ）4要测定吸收度（ ）5要用酸碱滴定法（ ） 例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法： A. 先用硝酸或溴水氧化 B. 先加酸性氯化亚锑还原 C. 改用白田道夫法 D. 先加氰化钾掩蔽 E. 先加草酸生成沉淀 1. 硫化物（ ） 2. 亚硫酸盐（ ） 3. 硫代硫酸盐（ ） 4. 高铁盐（ ） 5. 锑盐（ ）15Q：葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（ ） APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花Q：
11、Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（ ）A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH316例15 杂质检查中所用的酸是A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液1. 氯化物检查法（ ）2. 硫酸盐检查法（ ）3. 铁盐检查法（ ）4. 重金属检查法（ ）5. 砷盐检查法（ ）17 中国药典和美国药典对炽灼残渣的定义是：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。英国药典称为硫酸灰分。 1. 原理 样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%0.2% 六、炽灼残渣检查法六、炽灼残渣检查法2. 操作方法18
