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1、先导化合物的优化与先导化合物的优化与候选药物确实定候选药物确实定郭宗儒郭宗儒2006-04-23 药物设计：三个层面药物设计：三个层面分子设计分子设计剂型设计剂型设计剂量设计剂量设计构建化学结构，以药物构建化学结构，以药物化学为中心化学为中心构建化学结构，药物化学构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学设定剂量疗程，药理学根底根底形式形式应用应用 平安、有效、稳定、可控是药平安、有效、稳定、可控是药物的根本属性物的根本属性 四种性质寓于药物的化学结构四种性质寓于药物的化学结构之中之中新药研究与开发的历程新药研究与开发的历程确定候选药物确定候选药物研究阶
2、段开发阶段00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物候选化合物候选化合物候选化合物候选化合物候选化合物药代药代药代药代药代药代/ /平安性平安性平安性平安性平安性平安性 批准批准批准批准批准批准 II IIII期临床期临床期临床 注册注册注册注册注册注册 I II期临床期临床期临床期临床期临床期临床 发现与优化发现与优化发现与优化发现与优化发现与优化发现与优化 51015价价值值奉奉献献度度时间：年时间：年新药研究与开发各个阶段的价值奉献新药研究与开发各个阶段的价值奉献III IIIIII期临床期临床期临床 假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评
3、价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元 候选药物一旦确定，化合物的药学物理化学性质、药代动力学性质、药效学和平安性，乃至临床效果，皆成定数 10的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤In CerebroIn SilicoIn Vivo优化过程交互使用优化过程交互使用离体、在体、计算机离体、在体、计算机等方等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预的干预(in cerebro)是决定性的是决定性的In Vitro药物的可开发性药物的可开发性药学性质的可开
4、发性药学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药效学的可开发性药效学的可开发性可开发性的物理化学性质可开发性的物理化学性质分子量分子量10g/mL分配系数分配系数clogP3.0分布系数分布系数logD3.0极性外表积：极性外表积：902氢键给体，氢键接受体氢键给体，氢键接受体10%t1/2：大鼠：大鼠0.5h血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率0.5L/kg大鼠静注去除率大鼠静注去除率35mL/min/kg大鼠肝细胞去除率大鼠肝细胞去除率 30M治疗肥胖症药物神经肽治疗肥胖症药物神经肽Y5受体拮抗剂的结构优化受体拮抗剂的结构优化源自源自Shering-Plough氨丁苯酞失于
5、氨丁苯酞失于P450的诱导作用的诱导作用抗癫痫药物抗癫痫药物ABP的研制的研制诱导诱导P450活化活化为控制发作，患者服药量增加为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药不适合于长期用药被羟基化被羟基化被葡醛酸化被葡醛酸化邻醌与蛋白共价结合产邻醌与蛋白共价结合产生毒性和异体质反响生毒性和异体质反响体外广泛代谢，体外广泛代谢，体内半衰期短体内半衰期短 t1/2(大鼠、犬、猴大鼠、犬、猴) 48h豚鼠豚鼠1 mg/kg4和和58疗效疗效雪貂雪貂(呕吐呕吐)30 mg/kg优化：引入甲基优化：引入甲基Chauret N et al. BMCL, 2002, 12:2149PDE4抑制剂代谢稳定性优化
6、抑制剂代谢稳定性优化过乙酸过乙酸IC50 = 0.051mol/L Cmax = 1008 ng/ml AUC0-t = 6860 ngh/mlIC50 = 0.060mol/L Cmax = 3058 ng/ml AUC0-t = 50503 ngh/mlN-氧化物为代谢产物，氧化物为代谢产物，PD和和PK均优于原药均优于原药Billah M et al. BMCL, 2002, 12:1621PDE4抑制剂的代谢稳定性优化抑制剂的代谢稳定性优化 phase I结构优化找到药效与药代的交集结构优化找到药效与药代的交集活性空间活性空间选择性选择性 空间空间ADME空间空间有可能成为候选药物的空
7、间有可能成为候选药物的空间活性空间活性空间ADME空间空间选择性选择性 空间空间药代只与活性空间有交集得到非选择性药物药代只与活性空间有交集得到非选择性药物活性空间活性空间ADME空间空间选择性选择性 空间空间药代与活性空间无交集达不到候选药物的要求药代与活性空间无交集达不到候选药物的要求吸收分布代谢排泄强度选择性药效、药代和分子结构的关系药效、药代和分子结构的关系浓浓度度时间时间浓度浓度效效应应效效应应时间时间药代动力学药代动力学(PK)药效学药效学(PD)机体对药物的作用机体对药物的作用 药物对机体的作用药物对机体的作用 药代药代/药效模型药效模型给药方案给药方案 = 药代药代 药效药效
8、作用持续时间作用持续时间最低有效浓度最低有效浓度最大耐受浓度治治疗疗窗窗口口血药浓度(ng/mL)时间时间毒性毒性药代、药效和给药方案的关系药代、药效和给药方案的关系作作用用强强度度2002-2004畅销的药物畅销的药物均为一天一次用药均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是提示：药效和药代的合理配置是患者的最正确选择患者的最正确选择阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奥氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞来昔布文拉法辛兰索拉唑缬沙坦阿伦膦酸利哌酮化学结构化学结构体外性质体外性质生物功能生物功能共性 物化性质 ADME个性 靶标结合 细胞功能小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质药代动力学
9、 剂型, 剂量 给药频度药效学 药效不良反响新药创制的内涵新药创制的内涵 结构结构 性质性质 功能功能 新药创制是在多维空间中的分子操作新药创制是在多维空间中的分子操作 平安性毒性平安性毒性治疗窗口潜在毒性治疗窗口潜在毒性药效学药效学作用强度作用强度选择性选择性代谢稳定性药物代谢药动学代谢稳定性药物代谢药动学生物转化特异分布生物转化特异分布药学性质药学性质类药性过膜性类药性过膜性水溶性离解性水溶性离解性分配系数分布系数分配系数分布系数极性外表积极性外表积化学稳定性化学稳定性抗炎药物抗炎药物COX-2抑制剂的研制抑制剂的研制两种环氧合酶两种环氧合酶：COX-2和和COX-1扩张血管扩张血管收缩血
10、管收缩血管TXA2正常机体处于平衡状态正常机体处于平衡状态PGI2收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成 长时间大剂量服用高选择性长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高水平血栓素的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件导致心血管事件 罗非昔布是高选择性抑制剂罗非昔布是高选择性抑制剂(100) 塞来昔布为中等强度的抑制剂塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的适度选择性是非常重要的环氧合酶环氧合酶1 1和和2 2处于平衡状态处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变
11、化也不影响血栓形成和血管变化引起心肌堵塞或卒中引起心肌堵塞或卒中引起胃肠道损伤引起胃肠道损伤过分抑制作用的后果过分抑制作用的后果理想的抗炎药物理想的抗炎药物-适度抑制概适度抑制概念念本品适度抑制本品适度抑制药学学报，2005，40: 967佐证：非甾体抗炎药的选择性佐证：非甾体抗炎药的选择性对白细胞对白细胞COX1/COX-2抑制抑制IC80的比值的比值酮咯酸酮咯酸(ketorolac)0.0034非诺洛芬非诺洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬酮基布洛芬(ketoprofen)0.17双氯
12、芬酸双氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛吲哚美辛(indomethacin)0.23塞来昔布塞来昔布(celecoxib)9.1萘普生萘普生(naproxen)0.33美洛昔康美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬布洛芬(ibuprofen)0.38依托度酸依托度酸(etodolac)20托美丁托美丁(tolmetin)0.38罗非昔布罗非昔布(rofecoxib)20有消化道毒性的药物对有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制有强选择性抑制对对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件强选择性抑制可能引起心血管事件根据Warner TD等. PNAS USA, 1999,
13、96:7563报导的数据计算而得对对COX1的抑制作用的抑制作用对对COX2的抑制作用的抑制作用大大大大大小小小小小SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH310-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH310-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH310-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH310-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH310-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH310-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH31
14、0-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH310-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH310-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH210-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH210-510-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH210-51.69E-6化合物对化合物对COX2COX2和和COX1COX1的抑制活性的抑制活性36Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95
15、E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH310-51.03E-8-Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911
16、n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-832.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91Bap-915cyclopropylp-FCH310-56.64E-8CodeNo.R1R2R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH210-51.87E-8RofecoxibCH310-
17、50.96E-837由研究向开发的过渡由研究向开发的过渡对对1212个体外活性与阳性对照药个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当塞来昔布相当( (在在1 1个数量级内个数量级内) )的化合物进一步做体内筛选试的化合物进一步做体内筛选试验验compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.812.961.211.660.214.5Bap-80110844.16.446.213.7(24.5)48.616.5(19.3)B
18、ap-80210831.017.937.29.6(39.2)31.210.7(48.2)Bap-80510838.89.838.911.9(36.4)34.012.4(43.5)Bap-80710840.88.845.419.4(25.8)38.112.4(36.7)Bap-90210846.47.047.213.3(22.8)43.814.5(27.2)Bap-90410822.95.931.713.9(48.2)24.57.9(59.3)Bap-90610833.817.131.810.8(48.0)30.210.9(49.8)Bap-90710828.99.637.220.0(39.2)
19、44.421.5(26.2)Bap-90910833.214.226.29.8*(57.2)24.514.8*(59.3)Bap-91010829.514.830.99.9(49.6)29.99.4(50.3)Bap-91110832.511.437.112.7(39.4)40.55.4(32.7)Bap-91210835.520.040.318.5(34.1)41.512.5(31.1)Celecoxib10842.716.933.15.2(45.9)30.01.8(50.2)角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用39由研究向开发的过渡由研究向开发的过渡对对5个
20、体内活性与塞来昔布相当个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃大鼠连续灌胃28天，剂量天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出察。从中优选出2个候选物个候选物COX-2抑制剂的开发研究抑制剂的开发研究选出化合物选出化合物909和和910两个化合物作两个化合物作开发性研究开发性研究两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性的抑制活性EDED5050BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg罗非昔布
21、：罗非昔布：1.2mg/kg两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性第第2121天的天的ED50ED50BAP909BAP909：2.5 mg/kg2.5 mg/kgBAP910BAP910： 1.1 mg/kg 1.1 mg/kg 罗非昔布：罗非昔布：0.5 mg/kg/day0.5 mg/kg/day两个候选物的药代动力学两个候选物的药代动力学Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.
22、0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.6
23、9L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910Vd:male:2.14L/kg;bioavailability:male:24.5%female:41.3%female:2.60L/kg候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用909与COX1和COX2结合能量变化BAP909-COX1BAP909-COX2E-52.86kcal/mol-54.91kcal/molG=-2.303RTlgKi选择性计算值选择性计算值=32.4倍倍选择性实测值选择性实测值=6.1倍倍必要和适度的选择性必要和适度的选
24、择性909：COX1IC50/COX2IC50=6.1910：COX1IC50/COX2IC50=17.6CeleCOX1IC50/COX2IC50=305Rofe:COX1IC50/COX2IC50=400Valde:COX1IC50/COX2IC50=2800综合药效学、药代动力学、平安性、综合药效学、药代动力学、平安性、合成和原料考虑，决定开发合成和原料考虑，决定开发909909，定，定名为名为Imrecoxib(Imrecoxib(艾瑞昔布艾瑞昔布I期临床研究一年前结束期临床研究一年前结束1.给药：口服每日给药：口服每日2100mg，连续连续10天天2.血尿常规未见异常血尿常规未见异常3.心脑电图未见异常心脑电图未见异常4.肝肾功能未见异常肝肾功能未见异常5.凝血时间未见变化凝血时间未见变化II期临床研究即将结束期临床研究即将结束作为作为back-up药物的氯吲昔布药物的氯吲昔布 是从50余个化合物中按照上述模式优选出的 其IC50COX-1/COX23- 4 已申报SFDA临床研究和辩论，待批研究与开发的程式研究与开发的程式frombenchtobedside后续药物在申请临床研究请请 指指 正正谢谢 谢谢
