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1、第第19章章经皮给药制剂经皮给药制剂19.1概述概述透皮药物传递系统（透皮药物传递系统（Transdermal drug delivery systems，简称，简称TDDS）或透）或透皮治疗系统（皮治疗系统（Transdermal therapeutic systems，简称，简称TTS），），系指药物从特殊设计的装置释放，经过皮肤系指药物从特殊设计的装置释放，经过皮肤吸收进入全身血液循环的控释剂型。吸收进入全身血液循环的控释剂型。 1981年年 第一个经皮给药系统上市第一个经皮给药系统上市11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或可乐定、雌
2、二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因丁和利多卡因 4050种正进行评价、试验种正进行评价、试验可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃肠道因素的干扰和破坏；肠道因素的干扰和破坏；维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒副作用；副作用；延长作用时间，减少给药次数；延长作用时间，减少给药次数；使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人顺应性，更适合于不宜口服的病人；顺应性，更适合于不宜口服的病人；个体差异小。个体差异小。
3、19.1.1经皮吸收制剂的特点经皮吸收制剂的特点由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的药物；药物；对皮肤可能有刺激性、过敏性等；对皮肤可能有刺激性、过敏性等；TDDS的生产工艺和条件也较复杂。的生产工艺和条件也较复杂。 透皮给药系统的局限性透皮给药系统的局限性19.1.2 经皮吸收制剂的组成与分类透皮贴剂有背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏胶层及临用前需除去的防粘层。 1. 膜控释型2骨架扩散型3黏胶分散型1. 膜控释型组成：背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防粘层（保护层）五部分。2骨架扩散型组成：背衬层、药物骨架层、黏胶层和防粘层（保护层）。Ni
4、tro-Dur（硝酸甘油）为该种类型的TDDS，其骨架为聚乙烯醇、聚维酮和羟丙基纤维素等形成的亲水性凝胶。3 黏胶分散型组成：背衬层、含药黏胶层和防粘层（保护层）19.1.3 药物经皮吸收过程1皮肤的结构与生理表皮层、真皮层、皮下脂肪组织表皮由外向内可分五层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，附属器：毛发、汗腺和皮脂腺等。药物通过皮肤的途径药物通过皮肤的途径2药物在皮肤内的转运（1）药物在皮肤内的扩散 表皮途径 皮肤附属器途径 （2）皮肤的贮库作用与代谢作用皮肤的贮库作用 皮肤的代谢作用 19.1.4 影响药物经皮吸收的因素1药物的理化性质（1）药物的溶解度和分配系数 1gP 辛醇/水：1
5、4 （2）分子大小 （3）熔点 （4）分子形式 2给药系统的理化性质 （1）剂型 （2）pH：分子型离子型（3）TDDS中药物的浓度 3生理因素的影响（1）种族与个体差异 家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等 （2）部位差异 足底和手掌腹部前臂背部前额耳后和阴囊 （3）皮肤的水合作用 （4）皮肤的状况 19.2 促进药物经皮吸收的方法促进药物经皮吸收的方法： 经皮吸收促进剂、前体药物、物理学方法和微粒载体 19.2.1 吸收促进剂 经皮吸收促进剂（Penetration enhancers）是指能够加速药物穿透皮肤的物质。 理想的渗透促进剂：理想的渗透促进
6、剂： 对皮肤及机体没有药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性；使用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的功能；不会引起体内水分和营养物质通过皮肤损失；不与药物及其它附加剂发生作用；无臭、无色。醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；二甲基亚砜及其类似物，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等；脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；月桂氮酮及其同系物；表面活性剂；吡咯酮类；胺类，如尿素；萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等；环糊精类，如-环糊精、羟丙基-环糊精等吸收促吸收促进剂一一览表表类 型举 例药 物作 用 机 制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜氢化可的松，水杨酸，溴乙啡啶，茶碱，氟灭酸，丙
7、炎松等角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲灭酸低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮艹卓酮及其类似物月桂氮艹卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素钠，氟尿嘧啶，丙缩羟强龙，地塞米松，醋酸环戊酮缩去炎松渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水杨酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油
8、，肝素，吲哚美辛渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引进角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆氟灭酸，水杨酸使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛醇水杨酸，雌二醇，纳洛酮，左旋-18-甲基炔诺酮作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇水杨酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配萜烯类桉树脑，d-苎烯，橙花叔醇普鲁卡因
9、，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，肝素促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氢化可的松低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精Liavozolel将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面氨基酸及其酯L-异亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔诺酮，茶碱松弛皮肤的角蛋白，影响角质层脂质排列的有序性
10、大环化合物十五烷酮氢化可的松增加药物在角质层中的溶解度有机溶剂类醋酸乙酯水杨酸破坏角质层脂质排列的密实性磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氢麦角胺，异山梨醇硝酸酯，茶碱吲哚美辛促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性19.2.3 物理方法1离子导入法离子导入法（Iontophoresis）是通过在皮肤上施加适当的电场，使离子型药物通过皮肤进入机体的一种经皮给药的物理促透方法。在电场作用下，阳离子型药物在阳极处透过皮肤，阴离子型药物在阴极处透过皮肤，中性分子则可通过电渗作用透过皮肤。影响离子导入有效性的因素 （1）电学因素（2）药物因素（3
11、）药物贮库因素2电致孔导入法3超声波导入法4微粉超音速经皮给药法5微针法19.2.4 微粒载体脂质体传递体醇质体非离子型表面活性剂囊泡微乳等 19.3 药物经皮渗透的研究方法19.3.1 体外经皮渗透的研究方法1实验装置 基本的结构： 一个供应室（Donor cell） 装药液 一个接受室（Receptor cell）装接受介质。 皮肤样品、TDDS或其它膜材料固定在两个室之间（1）立式扩散池 （2）水平式扩散池 2皮肤模型（1）皮肤的选择：聚合物薄膜动物皮肤（2）皮肤的处理 （3）皮肤的保存 皮肤的选择皮肤的选择人常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于
12、人的皮肤 小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩 无毛小鼠、大鼠猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。 3扩散介质（1）接受介质 接受介质：生理盐水和pH7.4的磷酸盐缓冲液 （2）供应液 对于大多数药物，可选择其饱和水溶液4温度控制渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度32，直立式的扩散池水浴温度维持在37，水平式扩散池夹层水浴温度应为32。 5体外经皮渗透实验（1）方法：将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质。样品用0.45m的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量
13、、稳态经皮渗透速率及渗透系数。（2）数据收集及结果处理以累积经皮渗透量对时间作图当皮肤（或膜）两侧的浓度差不变或很接近时，药物透过皮肤（或膜）进入接受室的速率达到稳态(或伪稳态)，只要皮肤内药物累积量不大，则该稳态速率与渗透系数存在如下关系： Js =dM/dt=PC0 式中，Js是稳态经皮渗透速率，单位为g/(cm2h)；M是累积经皮渗透量，单位为g/cm2； C0为药物的饱和浓度，单位是g/ml；P为渗透系数，单位是cm/h J就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即可估算滞后时间（Lag time，TL） 。 简单均匀膜或假设皮肤
14、为均匀膜，滞后时间TL与药物在膜（或皮肤）内的扩散系数有以下关系 TL=h2/6D 式中，TL为滞后时间，单位是h；h是皮肤厚度，单位为cm；D是药物在膜（或皮肤）内的扩散系数，单位为cm2/h。药物的渗透系数可由稳态速率求得, P= Js/C0 P=DK/h K为分配系数 19.3.2 体内经皮吸收的研究方法1生物利用度测定2微透析法 19.4 经皮吸收制剂的制备19.4.1 经皮吸收制剂常用材料1骨架材料对药物扩散的阻力不应太大，使药物具有适当的释放速率；骨架应稳定，且能稳定地吸留药物；对皮肤应没有刺激性，最好能黏附于皮肤上；在高温高湿条件下，仍能保持完整的结构与形态。 聚硅氧烷(疏水性)
15、、聚乙烯醇(亲水性)2控释膜材料（1）乙烯-醋酸乙烯共聚物： 乙 烯 -醋 酸 乙 烯 共 聚 物 （ Ethylene vinylacetat，EVA）最常用的高分子材料， （均质膜） 具有较好的亲水性，生物相容性好，无毒、无刺激性，柔软性好，性质稳定，易于加工成型，机械性能好，但耐油性差。（2）聚丙烯（微孔膜）：聚丙烯拉伸微孔膜，醋酸纤维素膜，核径迹微孔膜（核孔膜）3压敏胶压敏胶压压 敏敏 胶胶 （ Pressure sensitive adhesive，PSA）是是压压敏敏性性胶胶黏黏剂剂的的简简称称，系系指指在在轻轻微微压压力力下下即可实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶黏材料。即可实现粘
16、贴，同时又容易剥离的一类胶黏材料。 PSA是TDDS的关键材料， PSA使给药系统与皮肤紧密贴合，又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。作为药用压敏胶材料，应适合用于柔软、伸缩性强以及多皱褶的皮肤表面，应无刺激性、无致敏性，与药物相容，具防水性能等。（1）聚异丁烯类压敏胶）聚异丁烯类压敏胶 有各种聚合度的产品，从无色透明、分子有各种聚合度的产品，从无色透明、分子量只有几万的粘稠液体到分子量高达几百量只有几万的粘稠液体到分子量高达几百万的浅色透明弹性体。万的浅色透明弹性体。它们能溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等它们能溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于水和醇等极性溶剂。烃类溶
17、剂中，不溶于水和醇等极性溶剂。性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。有较强的耐受性。对极性基材的粘性弱，可以加入树脂或其对极性基材的粘性弱，可以加入树脂或其它增粘剂予力以克服。它增粘剂予力以克服。 聚异丁烯类压敏胶的粘性与分子量、聚异丁烯类压敏胶的粘性与分子量、交联度与卷曲程度有关。交联度与卷曲程度有关。低分子量低分子量的聚异丁烯是粘稠流体，的聚异丁烯是粘稠流体， 在压敏胶中主要起在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层增粘及改善胶粘层的柔软性的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。性和韧性。高分子高分子的聚异丁烯为弹性固体，
18、可的聚异丁烯为弹性固体，可增增加压敏胶剥离强度和内聚力加压敏胶剥离强度和内聚力。 聚异丁烯类压敏胶常用不同分子量的聚异丁烯类压敏胶常用不同分子量的聚合物配合，加入适当的增粘剂、增聚合物配合，加入适当的增粘剂、增塑剂和填充剂组成，使用时以适当溶塑剂和填充剂组成，使用时以适当溶剂溶解涂布。剂溶解涂布。 （2）丙烯酸酯类压敏胶）丙烯酸酯类压敏胶 常用的单体有常用的单体有2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等。采丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等。采用不同的单体和各单体间的配比，可以改变用不同的单体和各单体间的配比，可以改变玻
19、璃化温玻璃化温度度； 增加共聚物中酯的侧链碳原子数，可提高聚合增加共聚物中酯的侧链碳原子数，可提高聚合物的无序程度，降低结晶度和玻璃化温度，增加粘性，物的无序程度，降低结晶度和玻璃化温度，增加粘性，改善压敏胶的柔软性和抗剪強度。改善压敏胶的柔软性和抗剪強度。丙烯酸类压敏胶具有优良的粘合性，耐老化性，耐光丙烯酸类压敏胶具有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。该类性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。该类压敏胶适合极性基材和皮肤的透气和透湿性较好。压敏胶适合极性基材和皮肤的透气和透湿性较好。（3）聚硅氧烷压敏胶）聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应
20、而成。增加硅聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成。增加硅树脂比例，制得的压敏胶粘性较低，化学稳定性提树脂比例，制得的压敏胶粘性较低，化学稳定性提高。增加聚二甲基硅氧烷的比例，使压敏胶的粘着高。增加聚二甲基硅氧烷的比例，使压敏胶的粘着力提高，而且比较柔软。压敏胶中硅树脂所占的比力提高，而且比较柔软。压敏胶中硅树脂所占的比例大，则粘性较低，但易于干燥，一般重量百分比例大，则粘性较低，但易于干燥，一般重量百分比为为50%70。聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。聚硅氧烷压材表面的涂布。水分及空气容易渗透。聚硅氧烷压
21、敏胶具有优异的生物性能，敏胶具有优异的生物性能， 如无毒、无过敏性、如无毒、无过敏性、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。 4其它材料其它材料（1）背衬材料：）背衬材料： 背衬材料起支持药库或压敏胶的作用，通常为厚度0.1mm0.3mm的薄膜，对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等应有较好的阻隔作用，且有一定强度。常用由铝箔、聚乙烯（或聚丙烯）等膜材复合而成的多层复合铝箔。（2）防粘材料：主要用于保护TDDS在使用前黏胶层不受破坏或污染。如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。（3）贮库材料：）贮库材料：贮库材料必须使药物能适当地扩散和释放，不与药贮库材料必须
22、使药物能适当地扩散和释放，不与药物发生化学反应，载药量大，与人体皮肤有相容物发生化学反应，载药量大，与人体皮肤有相容性。性。可选用天然或合成聚合物，可使用单一材料，也可可选用天然或合成聚合物，可使用单一材料，也可使用由多种材料配制而成的软膏、水凝胶、溶液使用由多种材料配制而成的软膏、水凝胶、溶液等，较为常用的有卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维等，较为常用的有卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇等；此外，压敏胶和骨架膜材也可素和聚乙烯醇等；此外，压敏胶和骨架膜材也可作为贮库材料。作为贮库材料。19.4.2 经皮吸收制剂制备经皮吸收制剂制备涂涂膜膜复复合合工工艺艺是是将将药药物物分分散散在在高高分分子
23、子材材料料如如压压敏敏胶胶溶溶液液中中，涂涂布布于于背背衬衬膜膜上上，加加热热烘烘干干使使溶溶解解高高分分子子材材料料的的有有机机溶溶剂剂蒸蒸发发，可可以以进进行行第第二二层层或或多多层层膜膜的的涂涂布布，最最后后覆覆盖盖上上保保护护膜膜，亦亦可可以以制制成成含含药药物物的的高高分分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。充填热合工艺充填热合工艺是在定型机械中，于背衬膜与控释膜之是在定型机械中，于背衬膜与控释膜之间定量充填药物贮库材料，热合封闭，覆盖上涂有间定量充填药物贮库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。胶粘层的保护膜。骨架粘合工艺骨架粘合工艺是在骨架材料溶液
24、中加入药物，浇铸冷是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，切割成小圆片，粘贴于背衬膜上，加保护却成型，切割成小圆片，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。膜而成。 19.4.3 经皮吸收制剂的质量评价经皮吸收制剂的质量评价体外评价： 体外释放度检查 体外经皮渗透性测定 黏附性能检查和微生物限度检查等体内评价：生物利用度测定体内外相关性研究基本要求基本要求（1）掌握透皮给药制剂的分类（2）熟悉皮肤的基本生理结构与吸收途径（3）熟悉影响药物透皮吸收的因素（4）熟悉 TDDS中常用的经皮吸收促进剂种类及其特性 （5）了解体外透皮渗透的研究（6）了解促进药物透皮吸收的新技术（7）了解透皮吸收制剂的质量控制（8）了解几种经皮制剂举例
