《第三章中药药动学PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第三章中药药动学PPT课件（36页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三章第三章 中药药动学中药药动学Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex(PCHC) Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokinetic
2、sPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime% of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散Drug Transport Drug Transport 胃肠道各部位的吸收面大小(m(m2) ) n n口腔口腔口腔口腔 0.5-l .00.5-l .0n n直肠直肠直肠直肠 0.020.02n n胃胃胃胃 0.1-0.20.1-0.2n n小肠小肠小肠小肠 1
3、00100n n大肠大肠大肠大肠 0.04-0.070.04-0.07Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数厚度口口服服吸吸收收GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution一般规律一般规律n大分子、脂溶度低、口服难吸收大分子、脂溶度低、口服难吸收n药材中有的成分可能是前药药材中有的成分可能是前药n难溶解难吸收难溶解难吸收n影响因素众多影响因素众多n大分子、脂溶
4、度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6细细胞胞色色素素P450单单氧氧化化酶酶系系时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射单次给药hrshrsPlasma conce
5、ntrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间, ,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂
6、量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关多次给药第一节第一节 中药药动学研究现状中药药动学研究现状n n1963196319631963年大黄蒽醌衍生物的年大黄蒽醌衍生物的年大黄蒽醌衍生物的年大黄蒽醌衍生物的PKPKPKPK研究，带动中药有效研究，带动中药有效研究，带动中药有效研究，带动中药有效成分经典药动学（成分经典药动学（成分经典药动学（成分经典药动学（C-TC-TC-TC-T）的研究）的研究）的研究）的研究 n n20202020世纪世纪世纪世纪80808080年代使用生物效应法（毒理效应法与药年代使用生物效应法（毒理效应法与药年代使用生物效应法（毒理效应法与药年代使用生物
7、效应法（毒理效应法与药理效应法）理效应法）理效应法）理效应法）n n90909090年代提出中药复方年代提出中药复方年代提出中药复方年代提出中药复方PKPKPKPK，产生许多假设，如，产生许多假设，如，产生许多假设，如，产生许多假设，如“ “证证证证治动力学治动力学治动力学治动力学” ”、“ “辨证动力学辨证动力学辨证动力学辨证动力学” ”、“ “复方散弹复方散弹复方散弹复方散弹” ”、“ “中药胃肠药动学中药胃肠药动学中药胃肠药动学中药胃肠药动学” ”、“ “脾主药动学脾主药动学脾主药动学脾主药动学” ”等。等。等。等。 n n中药药效物质研究促进中药药效物质研究促进PKPK研究研究 n n
8、药物代谢酶药物代谢酶(CYP450)(CYP450)研究研究n n细胞转运研究细胞转运研究n n化学化学- -PD-PKPD-PK三维体系三维体系n n房室模型、房室模型、Michaelis-MentenMichaelis-Menten非线性模型等非线性模型等 n n代谢物组学代谢物组学（metabonomemetabonome）：）：是反应机体状况的分子集合，是反应机体状况的分子集合，所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基因、所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基因、环境、营养、药物环境、营养、药物( (外源物外源物) )和时间和时间( (年龄年龄) )最终通过代谢物最终
9、通过代谢物组对表达施加影响组对表达施加影响 第二节第二节Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex(PCHC)作为单一成分药代动力学研究，合成药、作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及方法无大差异。生物药、中药等研究模式及方法无大差异。中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行，中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行，尤其是血药成分测定。尤其是血药成分测定。主要是在复杂体系中主要是在复杂体系中反应单一的规律。反应单一的规律。* *成分测定：成分测定：成分测定：成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到因并非所有成分都清
10、楚可测而受到因并非所有成分都清楚可测而受到因并非所有成分都清楚可测而受到限制。限制。限制。限制。 * * 药效动力学：药效动力学：药效动力学：药效动力学：因受所选测试指标特异性、灵敏因受所选测试指标特异性、灵敏因受所选测试指标特异性、灵敏因受所选测试指标特异性、灵敏性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影响结果准确性。个体差异，响结果准确性。个体差异，响结果准确性。个体差异，响结果准确性。个体差异，PCHCPCHC的药效多途径，的药效多途径，的药效多途径，的药效多途径
11、，多靶点作用问题。多靶点作用问题。多靶点作用问题。多靶点作用问题。* * 如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规律和特点，存在概率问题。律和特点，存在概率问题。律和特点，存在概率问题。律和特点，存在概率问题。 Approach to Question 1.PCHC1.PCHC能否进行研究？有多大理论和指导价值能否进行研究？有多大理论和指导价值能否进行研究？有多大理论和指导价值能否进行研究？有多大理论和指导价值2. 2.测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在测试成份及
12、其数量的选择与确定。测试多少个成分在测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取测试指标的原则是什么？测试指标的原则是什么？测试指标的原则是什么？测试指标的原则是什么？3. 3.在搞清每一成分困难的情况下，在搞清每一成分困难的情况下，在搞清每一成分困难的情况下，在搞清每一成分困难的情况下，PCHCPCHC能否做？能否做？能否做？能否做？ 4. 4.测测测测1 1个成
13、分和测个成分和测个成分和测个成分和测n n个成分有无区别？有何区别？个成分有无区别？有何区别？个成分有无区别？有何区别？个成分有无区别？有何区别？ * *有效成分为有效成分为有效成分为有效成分为1 1个，其它成分只是促进该成分的吸收或个，其它成分只是促进该成分的吸收或个，其它成分只是促进该成分的吸收或个，其它成分只是促进该成分的吸收或增强作用增强作用增强作用增强作用 * *多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强 Key and difficult point
14、 for this assay* * * *理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。* * * *单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体单一
15、成分好做，测试指标易定。多个成分进入体单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分与成分间影响，以及成分之间与机体影响。与成分间影响，以及成分之间与机体影响。与成分间影响，以及成分之间与机体影响。与成分间影响，以及成分之间与机体影响。* * * *中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每中药复方并非每一成
16、分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。DifficultDifficult：How to fit all kind of lines into one line How to fit all kind of lines into one line standing the herbal complex metabolic process in vivo standing the herbal complex metabolic process
17、 in vivo without any consideration of metabolism degradation without any consideration of metabolism degradation after the herb intakeafter the herb intakedCdt= -k CnCONCENTRATIONTIME为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同一动物体内进行。具
18、有了复方药代某种特点。合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。所不同的是：所不同的是：所不同的是：所不同的是： 1.1.1.1.所做化合物清楚可测。所做化合物清楚可测。所做化合物清楚可测。所做化合物清楚可测。 2.2.2.2.彼此间尽可能不互相干扰。彼此间尽可能不互相干扰。彼此间尽可能不互相干扰。彼此间尽可能不互相干扰。 PCHCPCHCPCHCPCHC恰恰不具备这两点。恰恰不具备这两点。恰恰不具备这两点。恰恰不具备这两点。它就是要在：它就是要在：它就是要在：它就是要在：(1)(1)(1)(
19、1)成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点(2)(2)(2)(2)其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应PCHCPCHCPCHCPCHC代谢
20、代谢代谢代谢规律和特点规律和特点规律和特点规律和特点 Strategy of PCHC-优选法则优选法则优选法则优选法则1.To make break through on active ingredients 1.To make break through on active ingredients ( ( ( (以有效部以有效部以有效部以有效部位作为突破口位作为突破口位作为突破口位作为突破口) ) ) )。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。等。等。等。* * * * 相对纯度较高
21、，排除了其它干扰因素。相对纯度较高，排除了其它干扰因素。相对纯度较高，排除了其它干扰因素。相对纯度较高，排除了其它干扰因素。* * * * 保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。* * * * 以它作为突破口，积累经验和实例，以它作为突破口，积累经验和实例，以它作为突破口，积累经验和实例，以它作为突破口，积累经验和实例，PCHCPCHCPCHCPCHC研究的理论和方法研究的理论和方法研究的理论和方法研究的理论和方法学做准备学做准备学做准备学做准备。2.Stu
22、dy the herbal kinetics 2.Study the herbal kinetics in vivoin vivo step by step step by step ( ( ( (注意中药注意中药注意中药注意中药药代研究的阶段性药代研究的阶段性药代研究的阶段性药代研究的阶段性) ) ) )。第一阶段应主要研究所测第一阶段应主要研究所测第一阶段应主要研究所测第一阶段应主要研究所测药物原型的体内动药物原型的体内动药物原型的体内动药物原型的体内动力学过程。力学过程。力学过程。力学过程。3.Combination of PK and PD to do the work 3.Combi
23、nation of PK and PD to do the work ( (以以以以PK-PDPK-PD结合模式为主结合模式为主结合模式为主结合模式为主) )PKPK和和和和PDPD结合模式优点：结合模式优点：结合模式优点：结合模式优点： * * 能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。PKPK测已知成测已知成测已知成测已知成分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，
24、或因测试方法所限而分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而不能检测成分，以不能检测成分，以不能检测成分，以不能检测成分，以PDPD来补充完善。来补充完善。来补充完善。来补充完善。 * * PDPD与与与与PKPK结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在4.Principle of optimization4.Principle of optimization( (选取成分的原则选取成分的原则选取成分的原则选取成分的原则-优化法则优化法则优化法则优化法则) )*
25、*首选活性成分，首选活性成分，首选活性成分，首选活性成分，* *含量高的成分（含量高的成分（含量高的成分（含量高的成分（Marker)Marker)* *如为中药复方，则首选主，辅药。如为中药复方，则首选主，辅药。如为中药复方，则首选主，辅药。如为中药复方，则首选主，辅药。* *1-31-3个成分。个成分。个成分。个成分。 CBN injectionCBN injectionExample 1：CBN injection ( (国家国家9595、10.510.5攻关课题攻关课题) )* *以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人参皂甙成分人参皂
26、甙Rg1Rg1为测试指标。为测试指标。 * * 二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及消除速率较人参皂甙消除速率较人参皂甙Rg1Rg1快。二者对脑血管及神经快。二者对脑血管及神经原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效浓度。浓度。* * HPLCHPLC出现葛根素同系物出现葛根素同系物( (未知成分峰未知成分峰) )。Figure Time-concentration curves of puerarin (black one) Figure Time-concentration curves of
27、puerarin (black one) and ginsenoside Rg1(red one) after CBN injection in ratand ginsenoside Rg1(red one) after CBN injection in ratFig. Peak area integral mean of pur and unknown1,2,3.Fig. Peak area integral mean of pur and unknown1,2,3.Figure Time-relation between the plasma concentration of Figure
28、 Time-relation between the plasma concentration of puerarin and ginsenoside Rg1 and inhibition rate of platelet puerarin and ginsenoside Rg1 and inhibition rate of platelet aggregationaggregation Figure The relation between puerarin and ginsenoside Rg1 in Figure The relation between puerarin and gin
29、senoside Rg1 in plasma and the content of MDA in brain after CBN injectionplasma and the content of MDA in brain after CBN injectionFigure Distribution and excretion of puerarin after iv injection of CBN Figure Distribution and excretion of puerarin after iv injection of CBN (100 mg/kg) in rats(100
30、mg/kg) in ratsCBN injection Blood circulationLiver 0.3%Kidney 31.7%Bile 2.7%IntestineStool 8.9%Urine 34.7%Out of bodyIngredient concentrationtested in plasmaExample 2 Capsule of YL2000, antifibrile herbal complex-Capsule of YL2000, antifibrile herbal complex-Pharmacokinetics of baicarine, berberine
31、and Pharmacokinetics of baicarine, berberine and osthole, and pharmacodynemics of antifibrile effect osthole, and pharmacodynemics of antifibrile effect in ratin ratnYL2000YL2000为具有解热作用的中药为具有解热作用的中药二类新药二类新药, ,主要由黄芩、黄连、主要由黄芩、黄连、独活等药的独活等药的有效部位群有效部位群组成。组成。n前期药理实验表明：前期药理实验表明： 该药对该药对正常大鼠体温无明显影响，但对正常大鼠体温无
32、明显影响，但对发热大鼠的体温有明显的抑制作发热大鼠的体温有明显的抑制作用用 。n该药有一定抗病毒、抗菌作该药有一定抗病毒、抗菌作用。用。n该药有一定的抗炎镇痛作用该药有一定的抗炎镇痛作用 。该药有一定的免疫促进作用该药有一定的免疫促进作用 。黄芩苷与小檗碱的结果较相似，黄芩苷与小檗碱的结果较相似，即黄芩苷和小檗碱在发热大鼠即黄芩苷和小檗碱在发热大鼠体内其吸收、消除、及达峰时体内其吸收、消除、及达峰时间都较正常快，间都较正常快，AUCAUC(0-T)(0-T)较正常较正常小。蛇床子素在发热小。蛇床子素在发热SDSD大鼠体大鼠体内的消除、达峰时间都较正常内的消除、达峰时间都较正常慢，慢，AUC(0
33、-T)AUC(0-T)偏大偏大 。BerberineBaicalinOstholKinetics of 3 ingredients and temperature Kinetics of 3 ingredients and temperature in vivoin vivo 三成分药时浓度曲线与体温变化曲线三成分药时浓度曲线与体温变化曲线Coefficient of three ingredients and Coefficient of three ingredients and body temperationbody temperation通过相关性分析，提示我们黄芩苷可以作通过相关性分析，提示我们黄芩苷可以作为解热作用的指示性成分（为解热作用的指示性成分（MarkerMarker）。其）。其它二种成分与体温变化的相关性不明显。它二种成分与体温变化的相关性不明显。如果该复方以解热作为其药理作用的话，如果该复方以解热作为其药理作用的话，YL2000YL2000动力学可以按黄芩苷的药代动力学动力学可以按黄芩苷的药代动力学来描述。来描述。
