《tld风湿科进展as》由会员分享,可在线阅读,更多相关《tld风湿科进展as(23页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、反映亭反映亭反映亭反映亭 沙利度胺片沙利度胺片沙利度胺片沙利度胺片Thalidomide TabletsThalidomide TabletsThalidomide TabletsThalidomide Tablets常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical反映亭反映亭R R沙利度胺沙利度胺:医学市场部日期:2014.12.10治疗强直性脊柱炎临床研究进展治疗强直性脊柱炎临床研究进展常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical目录目录沙利度胺简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗AS临床研究进展常 州 制 药Changzhou
2、 Pharmaceutical沙利度胺大事记沙利度胺大事记1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市,主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关,被禁用,反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺:莎士比亚式的传奇历程沙利度胺:莎士比亚式的传奇历程 近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中,涉及150多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用1991年1998年1. Keit
3、h Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.2. Eric S. Fischer.etal.(2014) Nature, Structure of the DDB1CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide.3. Mirna Kvajo .(2014) Drug Rehab.Cell, 159, October 9:223揭示沙利度胺抗肿瘤靶点CRBN2014年常 州 制 药Changzhou Pharmaceu
4、tical反映亭主要药理作用反映亭主要药理作用FRANKME,MACPHERSONGR,FIGGWD.ThalidomideJ.Lancet,2004,363(9423):1802-1811thalidomide 抗新生血管抗新生血管抗抗TNF-TNF-免疫调节免疫调节诱导凋亡诱导凋亡抗纤维化抗纤维化抗增殖抗增殖镇静镇静常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical沙利度胺作用机制沙利度胺作用机制CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2012,Vol.12,No.13:1456-1467TNF-TNF-是一种促炎症细胞因子,具有介具有介导炎症反应的
5、作用,许多研究证实导炎症反应的作用,许多研究证实TNF-TNF-与脊柱关节病的发生和发展相关。与脊柱关节病的发生和发展相关。NF-是核转录因子,通常和抑制因子IB以复合物形式存在于胞质中,当白细胞受各种刺激后,通过信号传导通路激活的蛋白激酶C,使IB磷酸化,从而解除了其对NFB的抑制状态, 使后者激活并进入细胞核,与相应DNA 小盒结合,造成炎性基因转录,大量炎症介质如TNF-、IL-1、IL-6 等分泌。沙利度胺可能通过抑制沙利度胺可能通过抑制I-I-磷酸化过磷酸化过程,从而抑制了程,从而抑制了TNF-TNF-的合成。的合成。常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical沙利
6、度胺的免疫调节新机制沙利度胺的免疫调节新机制A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.抑制B细胞通路激活T细胞通路T细胞和B细胞是人体重要的免疫相关细胞,在人类免疫功能中发挥关键的作用;沙利度胺结合到CRBN蛋白上,随后CRBN激活CRBNE3泛素化连接酶复合物的酶活性。转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)在经过泛素Ub分子修饰后会发生蛋白水解。这一过程将会激活T细胞和抑制B细胞,从而达到免疫调节的作用。常 州 制 药Changzhou Pharmac
7、eutical沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑难杂症沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑难杂症强直性脊柱炎(强直性脊柱炎(ASAS)红斑狼疮(LE)血管炎白塞病(BD)类风湿性关节炎(RA)肺间质纤维化(IPF)干燥综合症(SS)常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical背景背景1.ArthritisRheum.1999Mar;42(3):580-1.u强直性脊柱炎(,AS)是一种慢性自身炎症性疾病,以中轴关节受累为主,可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直。我国患病率初步调查为0.3左右,男性多见,发病年龄通常在1331岁,高峰为2030岁。uAS是一种多基因疾病,研究
8、表明它发病发展 与TNF-、IL-1等细胞因子密切相关。u治疗方法治疗方法1: u药物治疗u NSAIDs:罗非昔布、扶他林u生物制剂:英利昔单抗uDMARDs:柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特u糖皮质激素uTNF-拮抗剂:益赛普u沙利度胺沙利度胺u手术治疗u其他治疗常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical1 1)一项沙利度胺治疗强直性脊柱炎为期一年)一项沙利度胺治疗强直性脊柱炎为期一年的开放性临床试验的开放性临床试验研究目的:研究目的:通过单中心 、开放性临床研究来了解TLD治疗AS的有效性,并观察外周血单核细胞(PBMC)TNF-的表达水平。研究周期:研究周期:1年研究
9、对象:研究对象: 30例AS患者,男(2664岁)AS病程(236年)治疗方案:治疗方案: TLD起始剂量50mg/d,每10天加一倍,直至200mg/d。主要终点事件:主要终点事件:BASDAI、BASFI、晨僵持续时间、Likert 4级全身疼痛评分Likert 4级脊柱疼痛评分、Likert 4级患者评分、Likert 4级医生评分次要终点事件:次要终点事件:胸部扩张程度、手及地距离、枕骨及墙距离、ESR 、CRP有效治疗定义:有效治疗定义:有有 效:效:任意7项主要终点事件有4项改善程度20%显著疗效:显著疗效:任意7项主要终点事件有4项改善程度50%FENGHUANGetal.Art
10、hritis&Rheumatism)Vol.47,No.3,2002,pp249254常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical结果:有效率结果:有效率沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS,1 1个月起效,个月起效,3 3个月疗效显著个月疗效显著沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS改善改善20%20%的比例的比例沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS改善改善50%50%的比例的比例有效有效显著疗效显著疗效FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism)Vol.47,No.3,2002,pp249254常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical结果
11、:主要终点事件结果:主要终点事件沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS,主要指标显著改善主要指标显著改善FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism)Vol.47,No.3,2002,pp249254常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical结果:次要终点指标结果:次要终点指标沙利度胺治疗对沙利度胺治疗对ASAS,次要指标也显著改善次要指标也显著改善FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism)Vol.47,No.3,2002,pp249254常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical结果:结果:TNF-TNF-
12、沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS以后,以后, TNF- TNF-水平各期对比沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS,对对TNF-TNF-抑制作用明显FENGHUANGetal.Arthritis&RheumatismVol.47,No.3,June15,2002,pp249254结论:结论: 沙利度胺对强直性脊柱炎患者具有显著疗效,治疗沙利度胺对强直性脊柱炎患者具有显著疗效,治疗ASAS非常有前景。非常有前景。常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical2 2)沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全)沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全性性黄烽 等。中华风湿病学杂志,2010
13、年8月第49卷第8期长期使用沙利度胺治疗长期使用沙利度胺治疗ASAS,疗效显著疗效显著沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS患者达标后的患者人数累计百分比患者达标后的患者人数累计百分比 232例AS患者,给予沙利度胺进行治疗,初始剂量50mg/d,逐级递增,直至150mg/d,为期36个月。148例(63.8)患者的BASDAI评分和脊柱痛评分均下降50以上,达到显著疗效,其中脊柱痛消失的患者人数达到76例(328)。常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical不良反应不良反应黄烽 等。中华风湿病学杂志,2010年8月第49卷第8期沙利度胺治疗沙利度胺治疗ASAS患者的不良反应发生
14、率患者的不良反应发生率不良反不良反应发应发生率(生率(%)不良反应, 困倦, 31.0%不良反应, 便秘, 17.2%不良反应, 口干, 16.4%不良反应, 头晕, 14.7%不良反应, 头皮屑, 11.2%不良反应大多数不良反应者经减药/停药后缓解,未见严重不良反应。结论:长期使用沙利度胺对难治性结论:长期使用沙利度胺对难治性AsAs安全有效。安全有效。常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical维维持持缓缓解率解率-均数(均数(%)沙利度胺组, 1, 83%沙利度胺组, 3, 63%沙利度胺组, 6, 43%沙利度胺组, 9, 40%沙利度胺组, 12, 40%SASP
15、组, 1, 85%SASP组, 3, 44%SASP组, 6, 21%SASP组, 9, 14%SASP组, 12, 14%沙利度胺组SASP组NSAIDs组3 3)停用依那西普后沙利度胺对维持强直性脊柱炎患者病)停用依那西普后沙利度胺对维持强直性脊柱炎患者病情缓解的影响情缓解的影响Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:14091413105例AS患者,经过为期12周的依那西普治疗后达到了AS疗效评价标(ASAS)20改善标准,维持治疗随机分为3组,沙利度胺组(150mg/晚)、SASP组(1.0g/次,2次/d)和NSAIDs组。停用依那西普后各组
16、序贯治疗缓解率对比停用依那西普后各组序贯治疗缓解率对比P=0.0053沙利度胺序贯治疗沙利度胺序贯治疗ASAS比比SASPSASP、NSAIDsNSAIDs,具有显著更高的维持缓解率具有显著更高的维持缓解率常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical结果:复发率结果:复发率病情复病情复发发比例(比例(%)复发病例比例, 3个月内, 62%复发病例比例, 3个月后, 38%复发病例比例沙利度胺维持治疗沙利度胺维持治疗ASAS患者不同时期的复发比例患者不同时期的复发比例结论:沙利度胺序贯治疗结论:沙利度胺序贯治疗ASAS比比SASPSASP、NSAIDsNSAIDs具有更高的维持
17、缓解率,能够具有更高的维持缓解率,能够有效降低复发率。有效降低复发率。Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:14091413常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical4 4)肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子TNF-TNF-抑制剂治疗强直性脊抑制剂治疗强直性脊柱炎停药后的复发与应对策略柱炎停药后的复发与应对策略黄烽 等。中华内科杂志.2011年11月第50卷第11期预先或联合使用沙利度胺对预先或联合使用沙利度胺对ASAS在在TNFTNF抑制剂停药后,抑制剂停药后,能够有效降低病情复发能够有效降低病情复发阻止或延缓复发的应对措施阻止或延缓复
18、发的应对措施阻止或延缓复发的应对措施阻止或延缓复发的应对措施 TNF-抑制剂治疗AS起效迅速,疗效显著,远期治疗的有效性、安全性和耐受性也较好;但停药后AS病情复发率高。TNF-抑制剂给药时应足量、足疗程,同时重视NSAIDs基础治疗。根据病情需要可以加用沙利度胺,当TNF-抑制剂停用时,沙利度胺达到AS患者所能耐受的剂量和起效时间并维持,才可能最大限度的避免AS的复发。Thalidomide常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical5 5)沙利度胺治疗难治性强直性脊柱炎的临床)沙利度胺治疗难治性强直性脊柱炎的临床研究研究ArthritisRheum.1999Mar;42(
19、3):580-1.Case1:25岁,男性,AS,累及中轴及多个外周关节,且伴随前葡萄膜炎;高剂量NSAIDs,甲强龙脉冲疗法,SSZ、MTX、和皮质类固醇激素治疗,无效;魏氏ESR、CRP水平持续升高,明显恶病质,体重减轻20%(10公斤);给予沙利度胺(T)开始剂量100mg/d,每10天增加100mg,直到300mg/d;3个月后,ESR与CPR水平降低;5个月后,观察到显著临床改善,轴向及外周疼痛、僵硬消失,体重增加;T减量至200mg/d;T停药9个月后,中性粒细胞数达0.56109/L;再次给予T,症状缓解,100mg/d维持,疗效欠佳;二次停药后,疾病复发;再次给药300mg/d
20、,再次缓解;150mg/d维持,耐受性良好。Case2:沙利度胺治疗难治性沙利度胺治疗难治性ASAS,疗效显著疗效显著20岁,男性,轴向及外周受累给予大剂量NSAIDs与SSZ治疗T:300mg/d,1个月,200mg/d维持,6个月,症状缓解常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical6 6)沙利度胺治疗重症难治性强直性脊柱炎:)沙利度胺治疗重症难治性强直性脊柱炎:为期为期6 6个月的开放式研究个月的开放式研究JamesCheng-ChungWei.Etal.,JRheumatol2003;30;2627-2631沙利度胺治疗传统疗法难治的沙利度胺治疗传统疗法难治的ASAS
21、,各项检测指标均有显著改善各项检测指标均有显著改善13例不同类型的患者纳入研究:3例少年儿童,9例成人,及一例银屑病。所有患者常规治疗无效。给予NSAID 和 DMARD治疗3个月,加服沙利度胺,起始剂量100mg/d,1周,后增至200mg/d,23个周。4例患者获得50%缓解,4例患者获得20%缓解,总缓解率80%。常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical不良反应对策不良反应对策1.1.致畸性:致畸性:严格避孕,停药半年后怀孕。2.2.嗜睡、头昏:嗜睡、头昏:夜间一次性给药。3.3.便秘:便秘:多饮水,给予食物纤维或泻药。4.4.皮疹皮疹/ /皮肤改变:皮肤改变:立即
22、减量或停药,恢复正常后,有一 些病人可继续服用。5.5.水肿:水肿:用一些利尿药,如不行或病人不能耐受,立即减量或停药。 6.6.神经性毒性:神经性毒性:密切监测,如发生症状,立即减量或停药,与复合维生素B片、甲钴胺、维生素B12同服。7.7.静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞(VTE):(VTE):应被密切监测,对于高危人群给予预防给药(小剂量阿司匹林或华法林),如果有VTE的临床证据,立即开始抗凝治疗(肝素)。常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical总结总结沙利度胺治疗强直性脊柱炎(AS)安全缓解、复发有效;沙利度胺序贯治疗AS较NSAIDs及SASP,可以更有效的降低复发。沙利度胺联合TNF抑制剂治疗AS较单药SASP具有更显著地疗效;安全缓解安全缓解复发有效复发有效联合治疗联合治疗疗效最佳疗效最佳序贯治疗序贯治疗降低复发降低复发ThalidomideThalidomide治疗治疗ASAS沙利度胺,强直性脊柱炎的新选择沙利度胺,强直性脊柱炎的新选择常 州 制 药Changzhou Pharmaceutical谢谢!