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1、Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所南方医科大学基因工程研究所南方医科大学基因工程研究所生物化学与分子生物学教研室生物化学与分子生物学教研室刘玥刘玥脂脂 类类 代代 谢（三）谢（三）Metabolism of LipidSouthern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所（五）酮体的生成和利用什么是酮体？什么是酮体？ 乙酰乙酸乙酰乙酸(acetoacetate) 、 b-b-羟丁羟丁酸酸(-hydroxybuty
2、rate)及及丙酮丙酮(acetone)三者统称酮体（三者统称酮体（ketone bodies）。）。酮体是酮体是脂酸在脂酸在肝肝分解氧化时特有的中间代谢物。分解氧化时特有的中间代谢物。Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所1. 酮体的生成生成部位：生成部位：肝脏的线粒体肝脏的线粒体利用部位：利用部位：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体原料：原料：乙酰乙酰CoA （脂酸在肝细胞线粒体经（脂酸在肝细胞线粒体经b-b-氧化产生氧化产生的的乙酰乙酰CoA ，部分
3、氧化生成，部分氧化生成ATP ，部分转化为酮体），部分转化为酮体）关键酶：关键酶：HMG CoA合酶合酶Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所CO2 CoASH CoASH NAD+ NADH+H+ -羟丁酸羟丁酸脱氢酶脱氢酶HMGCoA 合酶合酶乙酰乙酰乙酰乙酰CoA硫解酶硫解酶HMGCoA 裂解酶裂解酶Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所2. 酮体的利用丙酮：丙酮：正常情况下，丙酮量少，易挥发，
4、经肺排出。正常情况下，丙酮量少，易挥发，经肺排出。部分丙酮可转变成丙酮酸或乳酸，进而异生成糖部分丙酮可转变成丙酮酸或乳酸，进而异生成糖肝外肝外组织利用组织利用（肝中缺乏利用酮体的酶）（肝中缺乏利用酮体的酶）Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所 总之，肝总之，肝是是生成酮体的器官，生成酮体的器官，但不能利用酮体；肝外组织不能生但不能利用酮体；肝外组织不能生成酮体，却可以利用酮体。成酮体，却可以利用酮体。 “肝内生酮肝外用肝内生酮肝外用”Southern Medical Southern Medic
5、al UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所各组织依赖的主要能源物质各组织依赖的主要能源物质GlucoseFFAKBRed Blood Cell+Brain+Muscle+(剧烈运动剧烈运动)+(休息时休息时)+Liver+3. 酮体生成的生理意义Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所生理意义生理意义酮酮体体是是肝肝脏脏输输出出能能源源的的一一种种形形式式。酮酮体体具具水水溶溶性性，分分子子量量小小，能能透透过过血血脑脑屏屏障障及及毛毛细细血血管管壁壁，是是脑组织脑组
6、织的重要能源。的重要能源。酮酮体体利利用用的的增增加加可可减减少少糖糖的的利利用用，长长期期饥饥饿饿时时，酮酮体体供供给给脑脑组组织织5070%的的能能量量。有有利利于于维维持持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所 正常情况下血中仅含少量酮体（正常情况下血中仅含少量酮体（0.030.5mmol/L），但饥饿、高脂低糖或糖尿病时，酮），但饥饿、高脂低糖或糖尿病时，酮体生成过多，超过肝外组织利用酮体的能力，二者体生成过多，超过肝外组织利用
7、酮体的能力，二者之间失去平衡，血中浓度就会过高，可引起之间失去平衡，血中浓度就会过高，可引起酮血症酮血症(ketonemia)以及以及酮尿症酮尿症(ketonuria) 、乙酰乙酸、乙酰乙酸和和-羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆积还会引起积还会引起酮症酸中毒酮症酸中毒(Ketoacidosis) 。Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所4. 酮体生成的调节 1. 饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）抑制脂解，脂
8、肪动员抑制脂解，脂肪动员 饱饱 食食 胰岛素胰岛素 进入肝的脂酸进入肝的脂酸 脂酸脂酸氧化氧化 酮体生成酮体生成 饥饥 饿饿 脂肪动员脂肪动员 FFA 胰高血糖素等胰高血糖素等 脂解激素脂解激素 酮体生成酮体生成 脂酸脂酸氧化氧化 Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所 2. 2. 肝细胞糖原含量及代谢的影响肝细胞糖原含量及代谢的影响糖代谢糖代谢 旺盛旺盛 FFA主要生成主要生成TG及磷脂及磷脂 乙酰乙酰CoA +乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶 丙二酰丙二酰CoA 反之，反之，糖代谢减弱糖代谢减弱，脂
9、酸，脂酸氧化及酮体生成均氧化及酮体生成均加强加强Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所3. 3. 丙二酰丙二酰CoACoA抑制酯酰抑制酯酰CoACoA进入线粒体进入线粒体 饱食后，乙酰饱食后，乙酰CoACoA及柠檬酸别构激活乙酰及柠檬酸别构激活乙酰CoACoA羧化酶，促进羧化酶，促进丙二酰丙二酰CoACoA的合成。后者的合成。后者抑制肉抑制肉碱脂酰转移酶碱脂酰转移酶I I ，从而从而阻止阻止脂酰脂酰CoACoA进入线粒体进入线粒体进行进行- - 氧化氧化。Southern Medical Sout
10、hern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所酮体酮体(Ketone Bodies) 的的概念和种类概念和种类：乙酰乙酸、乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮羟丁酸和丙酮酮体的酮体的生成生成：肝内线粒体生成肝内线粒体生成，原料：，原料：乙酰乙酰CoA酮体的酮体的利用利用：肝外线粒体利用肝外线粒体利用；酮体生成的酮体生成的生理意义生理意义: 酮体生成的酮体生成的调节调节:酮体生成和利用的要点Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所二、脂酸的合成代谢二、脂酸的合成代谢
11、 软脂酸的合成软脂酸的合成 脂酸碳链的加长脂酸碳链的加长 不饱和脂酸的合成不饱和脂酸的合成 脂酸合成的调节脂酸合成的调节Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所（一）软脂酸的合成1. 1. 合成部位合成部位组组 织：织：肝肝(主要主要)、肾肾、脑脑、乳腺乳腺、脂肪脂肪等等 亚细胞：亚细胞：胞液：胞液：主要合成主要合成16碳的软脂酸碳的软脂酸肝线粒体、内质网：肝线粒体、内质网：碳链延长碳链延长Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基
12、因工程研究所基因工程研究所* NADPH的来源的来源 磷酸戊糖途径（主要来源）磷酸戊糖途径（主要来源） 胞液中胞液中异柠檬酸脱氢酶异柠檬酸脱氢酶及及苹果酸酶苹果酸酶催化的反应催化的反应 乙酰乙酰CoA、ATP、HCO3、NADPH、Mn2+ 2. 合成原料合成原料*乙酰乙酰CoA的主要来源的主要来源乙酰乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过全部在线粒体内产生，通过柠檬酸柠檬酸-丙酮酸循环丙酮酸循环 (citrate pyruvate cycle)出线粒体出线粒体。乙酰乙酰CoA 氨基酸氨基酸 Glc（主要）主要） 线线粒粒体体膜膜胞液胞液 线粒体基质线粒体基质 丙酮酸丙酮酸 丙酮酸丙酮酸 苹果酸苹
13、果酸 草酰乙酸草酰乙酸 柠檬酸柠檬酸 柠檬酸柠檬酸 乙酰乙酰CoA NADPH+H+ NADP+ 苹果酸酶苹果酸酶 CoA 乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoA ATP AMP PPi ATP柠檬酸裂解酶柠檬酸裂解酶 CoA 草酰乙酸草酰乙酸 H2O 柠檬酸合酶柠檬酸合酶 苹果酸苹果酸 CO2CO2柠檬酸柠檬酸-丙酮酸循环丙酮酸循环Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所3. 3. 脂酸合成酶系及反应过程脂酸合成酶系及反应过程（1）丙二酰）丙二酰CoA的合成的合成CH3CSCoA + HCO3-OCH2CS
14、CoAOHOOC乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶ATPADP + Pi 乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶(acetyl CoA carboxylase)是脂酸是脂酸合成的合成的限速酶限速酶，辅基为生物素，辅基为生物素，Mn2+为激活剂。为激活剂。Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所+蛋白激酶蛋白激酶 胰胰高高血血糖糖素素蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶 胰胰岛岛素素 +别构调节别构调节 单体无活性，多聚体有活性单体无活性，多聚体有活性抑制剂：软脂酰抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰及其他长链脂酰CoA 激活剂：柠檬
15、酸、异柠檬酸激活剂：柠檬酸、异柠檬酸化学修饰调节化学修饰调节乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶（有活性）（有活性）乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶-P-P（无活性）（无活性）乙酰CoA羧化酶的调节Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所脂酸合成脂酸合成 从乙酰从乙酰CoA及丙二酰及丙二酰CoA开始，经过开始，经过缩合、缩合、加氢、脱水、再加氢等加氢、脱水、再加氢等7步不断重复进行的加步不断重复进行的加成过程成过程，由，由NADPH提供还原当量，每次延长提供还原当量，每次延长二个碳原子，最终生成二个碳原子，最终生成
16、16碳的软脂酸。碳的软脂酸。 各种生物合成脂酸的过程基本相似。各种生物合成脂酸的过程基本相似。Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所* 软脂酸合成酶软脂酸合成酶 大肠杆菌大肠杆菌有有7种酶蛋白种酶蛋白（乙酰基转移酶、丙二酰基转移（乙酰基转移酶、丙二酰基转移酶、酶、酮脂酰合成酶、酮脂酰合成酶、酮脂酰还原酶、酮脂酰还原酶、羟脂酰基羟脂酰基脱水酶、烯脂酰还原酶和硫酯酶）脱水酶、烯脂酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起，聚合在一起构成构成多酶体系多酶体系。 Southern Medical Southern M
17、edical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所高等动物高等动物7种酶活性都在一条多肽链上，属种酶活性都在一条多肽链上，属多功能多功能酶酶，由一个基因编码，含有一个酰基载体蛋白，由一个基因编码，含有一个酰基载体蛋白（ACP）的核心；有活性的酶为两相同亚基首尾）的核心；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。相连组成的二聚体。Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所中文名称英文名称缩写脂酰基载体蛋白Acyl carrier protein ACP乙酰CoA-ACP
18、乙酰转移酶Acetyl-CoAACP transacetylaseAT丙二酰CoA-ACP转移酶Malonyl-CoAACP transferaseMT-酮脂酰-ACP合酶-KetoacylACP synthaseKS(CE)-酮脂酰-ACP还原酶- KetoacylACP reductaseKR-羟脂酰-ACP脱水酶-HydroxyacylACP dehydrataseHD烯酰-ACP还原酶EnoylACP reductaseER硫酯酶ThioesteraseTE脂酸合成酶系脂酸合成酶系Southern Medical Southern Medical UniversityUniversit
19、y基因工程研究所基因工程研究所n底物进入底物进入（转酰基）（转酰基） 乙酰乙酰CoA CE-S-乙酰基乙酰基 (缩合酶缩合酶) 丙二酰丙二酰CoA ACP-S-丙二酰基丙二酰基 软脂酸软脂酸合成酶合成酶 乙酰基乙酰基（第一个）（第一个）丙二酰基丙二酰基软脂酸的合成过程软脂酸的合成过程缩合缩合 CO2 加氢加氢 NADP+H+ NADP+ 脱水脱水 H2O 再加氢再加氢 NADPH+H+ NADP+ 酮脂酰酮脂酰酮脂酰酮脂酰ACPACPACPACP羟脂酰羟脂酰羟脂酰羟脂酰ACPACPACPACP，烯脂酰烯脂酰烯脂酰烯脂酰ACPACPACPACP饱和的脂酰饱和的脂酰饱和的脂酰饱和的脂酰ACPACP
20、ACPACPSouthern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所n转位转位丁酰基由丁酰基由E2-泛泛-SH（ACP上上)转移至转移至 E1-半胱半胱-SH（CE上）。上）。ACPS C=O CH2 CH2 CH3 CE HS SO=C CH2 CH2 CH3 CEACPHS转转 位位 经经过过7轮轮循循环环反反应应，每每次次加加上上一一个个丙丙二二酰酰基基，增增加加两两个个碳原子，最终释出软酯酸。碳原子，最终释出软酯酸。CESO=C CH3 ACPSC=O CH2COO- CESO=C CH2 CH2 CH2
21、CH2 CH3 ACPSC=O CH2COO- CESO=C CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ACPSC=O CH2COO- O-O=C CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 CH2CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CEACPHS HS +4H+4e- CO2 CESO=C CH2 CH2 CH3 ACPSC=O CH2COO- 4H+4e- CO2 4H+4e- CO2 Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所软脂酸合成的总反应软脂酸
22、合成的总反应 CH3COSCoA +7 HOOCCH2COSCoA + 14NADPH+H+CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O +8HSCoA + 14NADP+ 软软 脂脂 酸酸 的的 合合 成成 总总 图图异柠檬酸脱氢酶异柠檬酸脱氢酶Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所以以 丙丙 二二 酰酰 CoA为为 二二 碳碳 单单 位位 供供 体体 ， 由由 NADPH+H+ 供供氢氢经经缩缩合合、加加氢氢、脱脱水水、再再加加氢氢等等一一轮轮反反应应增增加加2个个碳碳原原子子，
23、合合成成过过程程类类似似软软脂脂酸酸合合成成，但但脂脂酰酰基基连连在在CoASH上上进进行行反反应应，而而不不是是以以ACP（脂脂酰酰基基载载体体蛋蛋白白）为为载载体体，可可延延长至长至24碳，以碳，以18碳硬脂酸为最多。碳硬脂酸为最多。1. 脂酸碳链在脂酸碳链在内质网内质网中的延长中的延长（二）脂酸碳链的延长Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所以以 乙乙 酰酰 CoA为为 二二 碳碳 单单 位位 供供 体体 ， 由由 NADPH+H+供供氢氢，过过程程与与-氧氧化化的的逆逆反反应应基基本本相相
24、似似，需需-烯烯酰酰还还原原酶酶，一一轮轮反反应应增增加加2个个碳碳原原子子，可可延延长长至至24碳碳或或26碳碳，以以硬硬脂脂酸酸最多。最多。2. 脂酸碳链在脂酸碳链在线粒体线粒体中的延长中的延长Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所脂酸碳链的延长脂酸碳链的延长内质网线粒体长链脂酸的前体软脂酰CoA软脂酰CoA二碳单位的供体丙二酰CoA乙酰CoA酰基载体HSCoAHSCoA终产物18C24C18C26CSouthern Medical Southern Medical UniversityUni
25、versity基因工程研究所基因工程研究所不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸由饱和脂肪酸在由饱和脂肪酸在去饱和酶去饱和酶的催化下的催化下脱饱和生成脱饱和生成NADH+H+NAD+ E-FADH2 E-FADFe3+ Fe2+ Fe2+ Fe3+ 油酰油酰CoA+2H2O 硬脂酰硬脂酰CoA+O2 NADH-Cytb5还原酶还原酶去饱和酶去饱和酶 Cytb5 （三）不饱和脂酸的合成Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所人体不饱和脂肪酸主要有：人体不饱和脂肪酸主要有：非营养必需脂肪酸：软油酸非营养必需脂肪酸：软
26、油酸（1616：1,1,9 9），），油酸油酸（1818：1,1,9 9），），动物含有动物含有有有4 4、5 5、8 8、9 9去去饱和酶，所以人体可自身合成。饱和酶，所以人体可自身合成。营养必需脂肪酸营养必需脂肪酸：亚油酸亚油酸（ 1818：2,2,9 9，1212），）， - -亚亚麻酸麻酸（ 1818：3,3,9 9，1212，1515），），花生四烯酸花生四烯酸（ 2020：4,4,5,8,11,145,8,11,14 ），），植物才有植物才有9 9以上的去饱和以上的去饱和酶酶，必须从从植物中摄取，必须从从植物中摄取Southern Medical Southern Medical UniversityUniversity基因工程研究所基因工程研究所谢谢!
