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1、补补 体体 系系 统统 与与 疾疾 病病及及 靶靶 向向 治治 疗疗 策策 略略 概概 述述n n补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。体受体所组成。n n在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用节作用, , 并参与免疫病理反应。并参与免疫病理反应。n n补体是天然免疫（补体是天然免疫（Innate immunityInnate immunity）的重）的重要组成部分
2、。要组成部分。Jules Bodet (1870-1961),Discoverer of Complement1894 Bordet1894 Bordet发现绵羊抗霍乱发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热血清能够溶解霍乱弧菌，加热56 30 min 56 30 min 阻止其活性。阻止其活性。EhrlichEhrlich在同时独立发现了类在同时独立发现了类似现象，将其命名为似现象，将其命名为 补体补体（ComplementComplement）n n补体系统的组成：补体系统的组成： 补体补体补体补体分子分子分子分子 补体受体补体受体补体受体补体受体C1C9,B、D、P因子因子C1INH、C
3、4BP、H、I、S蛋白蛋白C1qR、C3b/C4bR (CRI)、3dR(CRII)、H因因子受体、子受体、C3a和和C5a受体等受体等一、一、一、一、第一组分：第一组分：第一组分：第一组分：是由是由是由是由9 9 9 9种补体成分组成，命名为种补体成分组成，命名为种补体成分组成，命名为种补体成分组成，命名为C1C1C1C1，C2C9C2C9C2C9C2C9。其中。其中。其中。其中C1C1C1C1是由三个亚单位组成，命名为是由三个亚单位组成，命名为是由三个亚单位组成，命名为是由三个亚单位组成，命名为ClqClqClqClq、ClrClrClrClr、ClsClsClsCls，因此第一组分是由，
4、因此第一组分是由，因此第一组分是由，因此第一组分是由11111111种球蛋白组成。种球蛋白组成。种球蛋白组成。种球蛋白组成。二、二、二、二、第二组分：第二组分：第二组分：第二组分：在在在在70707070年代又发现一些新的血清因子也参与年代又发现一些新的血清因子也参与年代又发现一些新的血清因子也参与年代又发现一些新的血清因子也参与补体活化，但它们不是经过抗原抗体复合物的活化途径，补体活化，但它们不是经过抗原抗体复合物的活化途径，补体活化，但它们不是经过抗原抗体复合物的活化途径，补体活化，但它们不是经过抗原抗体复合物的活化途径，而是通过旁路活化途径。这些因子包括而是通过旁路活化途径。这些因子包括
5、而是通过旁路活化途径。这些因子包括而是通过旁路活化途径。这些因子包括B B B B因子、因子、因子、因子、D D D D因子和因子和因子和因子和P P P P因子。因子。因子。因子。三、三、三、三、第三组分：第三组分：第三组分：第三组分：多种参与控制补体活化的抑制因子或灭活多种参与控制补体活化的抑制因子或灭活多种参与控制补体活化的抑制因子或灭活多种参与控制补体活化的抑制因子或灭活因子，如因子，如因子，如因子，如C1C1C1C1抑制物、抑制物、抑制物、抑制物、I I I I因子、因子、因子、因子、H H H H因子、因子、因子、因子、C4C4C4C4结合蛋白过敏毒结合蛋白过敏毒结合蛋白过敏毒结合
6、蛋白过敏毒素灭活因子等。这些因子可控制补体分子的活化，对维素灭活因子等。这些因子可控制补体分子的活化，对维素灭活因子等。这些因子可控制补体分子的活化，对维素灭活因子等。这些因子可控制补体分子的活化，对维持补体在体内的平衡起调节作用。持补体在体内的平衡起调节作用。持补体在体内的平衡起调节作用。持补体在体内的平衡起调节作用。补体分子的组分补体分子的组分一、由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产一、由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产一、由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产一、由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生均为多糖蛋白，大多数电泳迁移率属生均为多
7、糖蛋白，大多数电泳迁移率属生均为多糖蛋白，大多数电泳迁移率属生均为多糖蛋白，大多数电泳迁移率属、球蛋白。球蛋白。球蛋白。球蛋白。二、含量约占血清球蛋白总量的二、含量约占血清球蛋白总量的二、含量约占血清球蛋白总量的二、含量约占血清球蛋白总量的10%10%10%10%，其中，其中，其中，其中C3C3C3C3含量最高、含量最高、含量最高、含量最高、D D D D因因因因子含量最低。子含量最低。子含量最低。子含量最低。三、固有成份间的分子量差异较大，其中三、固有成份间的分子量差异较大，其中三、固有成份间的分子量差异较大，其中三、固有成份间的分子量差异较大，其中C1qC1qC1qC1q最大、最大、最大、
8、最大、D D D D因子最因子最因子最因子最 小。小。小。小。四、对热不稳定，四、对热不稳定，四、对热不稳定，四、对热不稳定，56565656、30min30min30min30min即被灭活，即被灭活，即被灭活，即被灭活，0 0 0 010101010条件下活条件下活条件下活条件下活性只能保持性只能保持性只能保持性只能保持3 3 3 34d4d4d4d。五、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添五、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添五、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添五、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体。加剂等均可破坏
9、补体。加剂等均可破坏补体。加剂等均可破坏补体。补体分子的理化性质补体分子的理化性质补体系统的激活补体系统的激活 补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆中，当其被激活物质活化之后，才表现出各浆中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。种生物学活性。经典途径经典途径经典途径经典途径: : : :由抗原抗体复合物结合由抗原抗体复合物结合由抗原抗体复合物结合由抗原抗体复合物结合C1qC1qC1qC1q启动。启动。启动。启动。旁路途径旁路途径旁路途径旁路途径: : : :由病原微生物等提供接触表面，而由病原微生物等提供接触表面，而由病原微生物等提供接
10、触表面，而由病原微生物等提供接触表面，而从从从从C3C3C3C3开始激活。开始激活。开始激活。开始激活。MBLMBLMBLMBL途径途径途径途径: : : :由由由由MBLMBLMBLMBL结合至细菌启动。结合至细菌启动。结合至细菌启动。结合至细菌启动。经典途径（经典途径（classical pathwayclassical pathway）经典途径按其在激活过程中的作用，分为三组：经典途径按其在激活过程中的作用，分为三组：经典途径按其在激活过程中的作用，分为三组：经典途径按其在激活过程中的作用，分为三组：1.1.1.1.识别单位：识别单位：识别单位：识别单位： 包括包括包括包括C1qC1qC
11、1qC1q，C1rC1rC1rC1r，C1S.C1S.C1S.C1S.2.2.2.2.活化单位：活化单位：活化单位：活化单位： 包括包括包括包括C4C4C4C4，C2C2C2C2，C3.C3.C3.C3.3.3.3.3.膜攻击单位：膜攻击单位：膜攻击单位：膜攻击单位： 包括包括包括包括C5C5C5C59 9 9 9。FabFab段段FcFc段段暴露的暴露的C1qC1q结合结合位点位点IgG IgG 分分 子子 结结 合合 抗抗 原原 前前 后后 的的 构构 象象 变变 化化C1q C1q 结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前结合抗原之后结合抗原之后 C CH1H1 C CH2H
12、2IgM CH3IgM CH3区，区，IgG CH2IgG CH2区区T TY YC1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗抗 原原抗抗体体 抗抗 原原 补体活补体活 化的经典化的经典 途径途径C1C1由由 一个一个C1qC1q、两个、两个C1r C1r 和两个和两个C1sC1s分子的共同组分子的共同组成。一个成。一个C1qC1q分子如果同分子如果同时与两个以上的时与两个以上的FcFc段结段结合将造成其构象的变化，合将造成其构象的变化，继之使继之使C1rC1r和和C1sC1s活化，活化，启动补体活化的经典途启动补体活化的经典途径。径。旁路途径旁路途径(alternative pathw
13、ay)(alternative pathway) 旁路激活的激活物质为细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁旁路激活的激活物质为细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁旁路激活的激活物质为细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁旁路激活的激活物质为细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的酸和凝聚的酸和凝聚的酸和凝聚的IgAIgAIgAIgA和和和和IgGIgGIgGIgG等物质）。等物质）。等物质）。等物质）。（一）（一）（一）（一）生理情况下：生理情况下：生理情况下：生理情况下：C3C3与与与与B B因子、因子、因子、因子、DD因子等相互作用，可产生极少量的因子等相互作用，可产生极少量的
14、因子等相互作用，可产生极少量的因子等相互作用，可产生极少量的C3bC3b和和和和C3bBbC3bBb（旁路途径的（旁路途径的（旁路途径的（旁路途径的C3C3转化酶），但迅速受转化酶），但迅速受转化酶），但迅速受转化酶），但迅速受HH因子和因子和因子和因子和I I因子的灭活。因子的灭活。因子的灭活。因子的灭活。（二）（二）（二）（二）旁路途径的激活旁路途径的激活旁路途径的激活旁路途径的激活：当细菌的脂多糖、肽聚糖、病毒、肿瘤细胞等：当细菌的脂多糖、肽聚糖、病毒、肿瘤细胞等：当细菌的脂多糖、肽聚糖、病毒、肿瘤细胞等：当细菌的脂多糖、肽聚糖、病毒、肿瘤细胞等激活物质出现时，激活物质出现时，激活物质出
15、现时，激活物质出现时，HH因子、因子、因子、因子、I I因子不能灭活因子不能灭活因子不能灭活因子不能灭活C3bC3b、C3bBbC3bBb时使旁路途径被时使旁路途径被时使旁路途径被时使旁路途径被激活。激活。激活。激活。（三）（三）（三）（三）激活效应的扩大激活效应的扩大激活效应的扩大激活效应的扩大：当：当：当：当C3C3被激活后，裂解为被激活后，裂解为被激活后，裂解为被激活后，裂解为C3bC3b，C3bC3b又可在又可在又可在又可在B B因子因子因子因子和和和和DD因子的参与作用下合成新的因子的参与作用下合成新的因子的参与作用下合成新的因子的参与作用下合成新的C3bBbC3bBb，进一步促使，
16、进一步促使，进一步促使，进一步促使C3C3裂解，血浆中有裂解，血浆中有裂解，血浆中有裂解，血浆中有丰富的丰富的丰富的丰富的C3C3、B B因子、因子、因子、因子、Mg2+Mg2+，就可能在激活部位产生显著的扩大效应，就可能在激活部位产生显著的扩大效应，就可能在激活部位产生显著的扩大效应，就可能在激活部位产生显著的扩大效应，此为此为此为此为C3bC3b的正反馈途径。的正反馈途径。的正反馈途径。的正反馈途径。两条激活途径的比较两条激活途径的比较 两条激活途径的共同点：两条激活途径的共同点：（1 1） 两条途径都是补体各成分的连锁反应；两条途径都是补体各成分的连锁反应；（2 2） 许多成分在相继活化
17、后被裂解成一大一小的两个片段；许多成分在相继活化后被裂解成一大一小的两个片段；（3 3） 不同的片段或其复合物可在靶细胞表面向前移动，在激不同的片段或其复合物可在靶细胞表面向前移动，在激活部位就地形成复合物。活部位就地形成复合物。两条激活途径的主要不同点：两条激活途径的主要不同点：两条激活途径的主要不同点：两条激活途径的主要不同点： 比较项目比较项目 经典途径经典途径 旁路途径旁路途径 激活物质激活物质 免疫复合物免疫复合物 脂多糖、酵母多糖等脂多糖、酵母多糖等 参与成分参与成分 C1C9 C3,B、D、P因子因子,C5C9 所需离子所需离子 Ca2+, Mg2+ Mg2+ C3 C3转化酶转
18、化酶 C4b2b C3bBbC4b2b C3bBb C5 C5转化酶转化酶 C4b2b3b C3bBb3b(C3bnBb)C4b2b3b C3bBb3b(C3bnBb) 作作 用用 参与特异性体液参与特异性体液 参与非特异性免疫参与非特异性免疫 免疫效应阶段免疫效应阶段 （感染早期）（感染早期）经典途径经典途径MBL途径途径旁路途径旁路途径免疫复合物免疫复合物病原体甘露糖残基病原体甘露糖残基C1、C4、C2MASP、C4、C2病原体表面病原体表面 C3、B、DC3转化酶转化酶C5转化酶转化酶攻膜复合体攻膜复合体 补体激活过程的调节补体激活过程的调节 补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才
19、能补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。症反应或造成自身组织细胞的损
20、伤。症反应或造成自身组织细胞的损伤。症反应或造成自身组织细胞的损伤。补体活化途径的调节补体活化途径的调节补体活化途径的调节补体活化途径的调节主要包括：主要包括：主要包括：主要包括：（一）补体自身衰变的调节（一）补体自身衰变的调节（一）补体自身衰变的调节（一）补体自身衰变的调节（二）可溶性补体调节因子的作用（二）可溶性补体调节因子的作用（二）可溶性补体调节因子的作用（二）可溶性补体调节因子的作用（三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用（三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用（三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用（三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用（一）自行衰变的调节（一）自行衰变的调节某些补体成分的裂解产
21、物极不稳定，某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于自行衰变，成为补体激活过程中的一易于自行衰变，成为补体激活过程中的一种自控机制。例如：种自控机制。例如：C4b2bC4b2b中的中的C2bC2b自行衰自行衰变，使其不能持续激活变，使其不能持续激活C3C3，限制了后续补，限制了后续补体成分的连锁反应。体成分的连锁反应。（二）（二）（二）（二）可溶性补体调节因子的作用可溶性补体调节因子的作用可溶性补体调节因子的作用可溶性补体调节因子的作用 （1 1 1 1）C1C1C1C1抑制物抑制物抑制物抑制物（C1 inhibitorC1 inhibitorC1 inhibitorC1 inhibitor，C1
22、INHC1INHC1INHC1INH）: : : : 可与可与可与可与C1C1C1C1不可逆地结合，使后不可逆地结合，使后不可逆地结合，使后不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解者失去酯酶活性，不再裂解者失去酯酶活性，不再裂解者失去酯酶活性，不再裂解C4C4C4C4和和和和C2C2C2C2，不再形成，不再形成，不再形成，不再形成C4b2bC4b2bC4b2bC4b2b（C3C3C3C3转化酶），从而阻断转化酶），从而阻断转化酶），从而阻断转化酶），从而阻断或削减后续补体的反应。或削减后续补体的反应。或削减后续补体的反应。或削减后续补体的反应。 （2 2 2 2）C4C4C4C4结合蛋白结合
23、蛋白结合蛋白结合蛋白（C4 binding proteinC4 binding proteinC4 binding proteinC4 binding protein，C4bpC4bpC4bpC4bp）: : : : 能竞争性地抑制能竞争性地抑制能竞争性地抑制能竞争性地抑制C4bC4bC4bC4b与与与与C2bC2bC2bC2b结合，因此能抑制结合，因此能抑制结合，因此能抑制结合，因此能抑制C42C42C42C42的形成。的形成。的形成。的形成。（3 3 3 3）I I I I因子因子因子因子（又称（又称（又称（又称C3bC3bC3bC3b灭活因子，灭活因子，灭活因子，灭活因子，C3b ina
24、ctivatorC3b inactivatorC3b inactivatorC3b inactivator，C3bINAC3bINAC3bINAC3bINA）: : : : 能裂解能裂解能裂解能裂解C3bC3bC3bC3b，使其成为无活性的，使其成为无活性的，使其成为无活性的，使其成为无活性的C3biC3biC3biC3bi，因而使，因而使，因而使，因而使C4b2bC4b2bC4b2bC4b2b及及及及C3bBbC3bBbC3bBbC3bBb均失去与均失去与均失去与均失去与C3bC3bC3bC3b结合成结合成结合成结合成C5C5C5C5转转转转化酶的机会。化酶的机会。化酶的机会。化酶的机会。（
25、4 4 4 4）H H H H因子因子因子因子（factor Hfactor Hfactor Hfactor H）: : : :H H H H因子不仅能促进因子不仅能促进因子不仅能促进因子不仅能促进I I I I因子灭活因子灭活因子灭活因子灭活C3bC3bC3bC3b的速度，更的速度，更的速度，更的速度，更能竞争性地抑制能竞争性地抑制能竞争性地抑制能竞争性地抑制B B B B因子与因子与因子与因子与C3bC3bC3bC3b的结合，还能使的结合，还能使的结合，还能使的结合，还能使C3bC3bC3bC3b从从从从C3bBbC3bBbC3bBbC3bBb中置换出来，加速其中置换出来，加速其中置换出来
26、，加速其中置换出来，加速其灭活。灭活。灭活。灭活。（5 5 5 5）S S S S蛋白蛋白蛋白蛋白（S proteinS proteinS proteinS protein）: : : :S S S S蛋白能干扰蛋白能干扰蛋白能干扰蛋白能干扰C5b67C5b67C5b67C5b67与细胞膜的结合。与细胞膜的结合。与细胞膜的结合。与细胞膜的结合。（6 6 6 6）C8C8C8C8结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白（C8 binding proteinC8 binding proteinC8 binding proteinC8 binding protein，C8bpC8bpC8bpC8bp）（又称
27、同源性限制因子，）（又称同源性限制因子，）（又称同源性限制因子，）（又称同源性限制因子，homologous restriction factorhomologous restriction factorhomologous restriction factorhomologous restriction factor，HRFHRFHRFHRF）: C8bp: C8bp: C8bp: C8bp可阻止可阻止可阻止可阻止C5678C5678C5678C5678中的中的中的中的C8C8C8C8与与与与C9C9C9C9的结的结的结的结合，从而避免危及自身细胞膜的损伤作用。合，从而避免危及自身细胞膜的损
28、伤作用。合，从而避免危及自身细胞膜的损伤作用。合，从而避免危及自身细胞膜的损伤作用。1. C1 1. C1 1. C1 1. C1 抑制分子（抑制分子（抑制分子（抑制分子（C1 inhibitor, C1INH) C1 inhibitor, C1INH) C1 inhibitor, C1INH) C1 inhibitor, C1INH) 结合活化的结合活化的C1rC1sC1rC1s，使其失去正常酶解底物，使其失去正常酶解底物C4C4和和C2C2的功能的功能 n nC1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿2. C42. C42. C42. C4结合蛋白（结合蛋白（结合蛋白（结合蛋白
29、（C4 Binding Protein)C4 Binding Protein)C4 Binding Protein)C4 Binding Protein) 结合结合结合结合C4bC4bC4bC4b，抑制，抑制，抑制，抑制C4bC4bC4bC4b与与与与C2C2C2C2的结合，防止的结合，防止的结合，防止的结合，防止C3C3C3C3转化酶的组装，转化酶的组装，转化酶的组装，转化酶的组装，促进促进促进促进I I I I因子对因子对因子对因子对C4bC4bC4bC4b的蛋白水解。的蛋白水解。的蛋白水解。的蛋白水解。3. H3. H3. H3. H因子因子因子因子（factor H)factor H)
30、factor H)factor H)能与能与能与能与C3bC3bC3bC3b结合，抑制旁路途径结合，抑制旁路途径结合，抑制旁路途径结合，抑制旁路途径C3C3C3C3转化酶转化酶转化酶转化酶（C3bBbC3bBbC3bBbC3bBb）作为作为作为作为I I I I因子的辅助因子（因子的辅助因子（因子的辅助因子（因子的辅助因子（CofactorCofactorCofactorCofactor）水解水解水解水解C3bC3bC3bC3b为为为为iC3biC3biC3biC3b和和和和C3fC3fC3fC3f4. I4. I4. I4. I因子（因子（因子（因子（FactorIFactorIFactor
31、IFactorI） 裂解裂解裂解裂解C3bC3bC3bC3b为为为为iC3biC3biC3biC3b和和和和C3f, C3f, C3f, C3f, 继而裂解继而裂解继而裂解继而裂解iC3biC3biC3biC3b为为为为C3cC3cC3cC3c和和和和C3dgC3dgC3dgC3dg 裂解裂解裂解裂解C4bC4bC4bC4b为为为为C4cC4cC4cC4c和和和和C4dC4dC4dC4d5.5.5.5.蛋白的作用蛋白的作用蛋白的作用蛋白的作用 结合结合结合结合5b67, 5b67, 5b67, 5b67, 阻止膜攻击复合物的形成阻止膜攻击复合物的形成阻止膜攻击复合物的形成阻止膜攻击复合物的形成
32、补体调节的同源限制补体调节的同源限制1. 1. 1. 1. 当靶细胞与补体均来自同一种属时，补体溶细胞效当靶细胞与补体均来自同一种属时，补体溶细胞效当靶细胞与补体均来自同一种属时，补体溶细胞效当靶细胞与补体均来自同一种属时，补体溶细胞效应受到抑制。应受到抑制。应受到抑制。应受到抑制。2. 2. 2. 2. 导致同源限制的调节蛋白称为同源限制因子导致同源限制的调节蛋白称为同源限制因子导致同源限制的调节蛋白称为同源限制因子导致同源限制的调节蛋白称为同源限制因子（homologous restriction factorshomologous restriction factorshomologou
33、s restriction factorshomologous restriction factors， HRFHRFHRFHRF）：）：）：）： CD46(MCP)CD46(MCP)CD46(MCP)CD46(MCP)、CD55(DAF)CD55(DAF)CD55(DAF)CD55(DAF)、CD59CD59CD59CD59和和和和CR1CR1CR1CR1等。等。等。等。 DAF (Decay Accelerating Factor, CD55) 促衰变因子促衰变因子CD59: C8CD59: C8CD59: C8CD59: C8结合蛋白，结合结合蛋白，结合结合蛋白，结合结合蛋白，结合C8,
34、 C8, C8, C8, 阻断阻断阻断阻断C9C9C9C9的聚合的聚合的聚合的聚合补体受体及其功能补体受体及其功能一一. CR1. CR1（CD35CD35） CR1CR1CR1CR1的免疫功能：的免疫功能：的免疫功能：的免疫功能：（1 1 1 1） 中性粒细胞，单核，巨噬细胞上的中性粒细胞，单核，巨噬细胞上的中性粒细胞，单核，巨噬细胞上的中性粒细胞，单核，巨噬细胞上的CR1CR1CR1CR1，可与结合在细菌或，可与结合在细菌或，可与结合在细菌或，可与结合在细菌或病毒上的病毒上的病毒上的病毒上的C3bC3bC3bC3b结合，促进吞噬细胞的吞噬作用结合，促进吞噬细胞的吞噬作用结合，促进吞噬细胞的
35、吞噬作用结合，促进吞噬细胞的吞噬作用; ; ; ;（2 2 2 2） CR1CR1CR1CR1与与与与C3bC3bC3bC3b或或或或C4bC4bC4bC4b结合后，可促使结合后，可促使结合后，可促使结合后，可促使C3C3C3C3转化酶（转化酶（转化酶（转化酶（C3bBbC3bBbC3bBbC3bBb或或或或C4b2aC4b2aC4b2aC4b2a）降解降解降解降解; ; ; ;（3 3 3 3） 作为作为作为作为I I I I因子的辅助因子，促进因子的辅助因子，促进因子的辅助因子，促进因子的辅助因子，促进I I I I因子对因子对因子对因子对C3bC3bC3bC3b和和和和C4bC4bC4b
36、C4b的裂解作用的裂解作用的裂解作用的裂解作用; ; ; ;（4 4 4 4） CR1CR1CR1CR1体内体内体内体内90909090的的的的CR1CR1CR1CR1存在于红细胞上存在于红细胞上存在于红细胞上存在于红细胞上, , , ,带有带有带有带有C3bC3bC3bC3b的免疫复合物与的免疫复合物与的免疫复合物与的免疫复合物与红细胞的红细胞的红细胞的红细胞的CR1CR1CR1CR1结合后，可随血流到肝脏被清除结合后，可随血流到肝脏被清除结合后，可随血流到肝脏被清除结合后，可随血流到肝脏被清除; ; ; ;（5 5 5 5） B B B B淋巴细胞膜上的淋巴细胞膜上的淋巴细胞膜上的淋巴细胞
37、膜上的CR1CR1CR1CR1对对对对B B B B细胞的分化有促进作用。细胞的分化有促进作用。细胞的分化有促进作用。细胞的分化有促进作用。 CR1CR1CR1CR1的清除免疫复的清除免疫复的清除免疫复的清除免疫复合物效应合物效应合物效应合物效应 2 2. CR2(CD21). CR2(CD21)其配体为其配体为其配体为其配体为C3dgC3dgC3dgC3dg、 C3dC3dC3dC3d和和和和iC3biC3biC3biC3b CR2 CR2 CR2 CR2主要存在于成熟主要存在于成熟主要存在于成熟主要存在于成熟B B B B细胞和树突状细胞，单细胞和树突状细胞，单细胞和树突状细胞，单细胞和树
38、突状细胞，单核细胞、核细胞、核细胞、核细胞、K K K K细胞、胸腺细胞也表达少量细胞、胸腺细胞也表达少量细胞、胸腺细胞也表达少量细胞、胸腺细胞也表达少量CR2CR2CR2CR2。 CR2CR2的功能的功能: : 调节调节B细胞活化细胞活化 介导介导EBV感染感染 结合免疫复合物，促进吞噬作用结合免疫复合物，促进吞噬作用三三. CR3. CR3（CD11b/CD18CD11b/CD18） CR3 CR3 CR3 CR3的配体是的配体是的配体是的配体是iC3biC3biC3biC3b，但，但，但，但CR1CR1CR1CR1、CR2CR2CR2CR2也和也和也和也和iC3biC3biC3biC3b
39、反应。主要分布于中性粒细反应。主要分布于中性粒细反应。主要分布于中性粒细反应。主要分布于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞上；胞、单核细胞、巨噬细胞上；胞、单核细胞、巨噬细胞上；胞、单核细胞、巨噬细胞上； CR3CR3CR3CR3和和和和CR4CR4CR4CR4（CD11c/CD18CD11c/CD18CD11c/CD18CD11c/CD18）参与调理吞噬作用；）参与调理吞噬作用；）参与调理吞噬作用；）参与调理吞噬作用； 白细胞粘附缺陷病（白细胞粘附缺陷病（白细胞粘附缺陷病（白细胞粘附缺陷病（leucocyte adhesion deficiencyleucocyte adhesion defic
40、iencyleucocyte adhesion deficiencyleucocyte adhesion deficiency）病人缺乏）病人缺乏）病人缺乏）病人缺乏链。病人的中性粒细胞虽正常，但不能留在感染的部位，因此病人易反链。病人的中性粒细胞虽正常，但不能留在感染的部位，因此病人易反链。病人的中性粒细胞虽正常，但不能留在感染的部位，因此病人易反链。病人的中性粒细胞虽正常，但不能留在感染的部位，因此病人易反复遭受感染。复遭受感染。复遭受感染。复遭受感染。中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞高中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞高中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞高中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞高度表达本受
41、体，与吞噬功能有关。其配体度表达本受体，与吞噬功能有关。其配体度表达本受体，与吞噬功能有关。其配体度表达本受体，与吞噬功能有关。其配体为为为为iC3biC3biC3biC3b、C3dC3dC3dC3d和和和和C3dgC3dgC3dgC3dg。三三. CR4. CR4（gp150/95gp150/95，CD11c/CD18CD11c/CD18）名称 别名 CD分类 配体特异性 细胞分布 CR1 IA受体C3b受体C4B/C3b受体 CD35 C3bi、C3bC4b、iC4bC3c 红细胞、中性粒细胞单核细胞、巨噬细胞B细胞、树突状细胞肾小球上皮细胞 CR2 C3d受体EB病毒受体 CD21 ic
42、3b、C3dgC3d、EB病毒、1FN- B细胞、树突状细胞 CR3 iC3b受体Mac-1抗原 CD11b/CD18 iC3b、植物凝集素、某些细胞多糖 中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞 CR4 gp150/95 CD11C/CD18 ic3b、C3d、C3dg 中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板 补体受体的特征补体受体的特征补体受体的特征补体受体的特征补体的生物学功能补体的生物学功能（一）溶菌和细胞溶解效应（一）溶菌和细胞溶解效应（一）溶菌和细胞溶解效应（一）溶菌和细胞溶解效应u补体系统通过经典途径、旁路途径或补体系统通过经典途径、旁路途径或MBLMBL途径被活化后
43、，途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解；可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解；u补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染；疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染；u当某些病人出现先天性或后天性的补体缺陷时，出现的当某些病人出现先天性或后天性的补体缺陷时，出现的最重要表现是容易遭受病原微生物的侵袭而出现反复性最重要表现是容易遭受病原微生物的侵袭而出现反复性感染。感染。溶菌溶菌溶细胞溶细胞补体的溶细胞作用补体的溶细胞作用（二）调理作用（二）调理作用（二）调理作用（二）调理作用
44、 调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理作用。调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1CR1，CR2CR2，CR3CR3等，等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b)C3b/C4b)可与吞噬细可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。（三）免疫粘附和清除免疫复合物（三）免疫粘附和清除免疫复合物（三）免疫粘附和清除
45、免疫复合物（三）免疫粘附和清除免疫复合物 细菌或免疫复合物激活补体、结合细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表后，若与表面具有相应补体受体（面具有相应补体受体（CR1）的）的RBC和血小板结合，则和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。被巨噬细胞吞噬。补体调理作用补体调理作用免疫复合物免疫复合物C3b受体受体红细胞红细胞补体的免疫黏附作用补体的免疫黏附作用清除免疫复合物清除免疫复合物（四）促进中和及溶解病毒作用（四）促进中和及溶解病毒作用（四）促进中和及溶解病毒作用（四）促进中和及溶解病毒作
46、用n n在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用；可明显增强抗体对病毒的中和作用；可明显增强抗体对病毒的中和作用；可明显增强抗体对病毒的中和作用；n n在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解灭活作用。灭活作用。灭活作用。灭活作用。（五）炎症反应（五）炎症反应（五）炎症反应（五）炎症反应 C3aC3aC3aC3a，C4aC4a，
47、C5aC5a，具有过敏毒素作用，具有过敏毒素作用，具有过敏毒素作用，具有过敏毒素作用，可使表面具有相可使表面具有相可使表面具有相可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用；收缩和支器官痉挛等的作用；收缩和支器官痉挛等的作
48、用；收缩和支器官痉挛等的作用； C3aC3a和和和和C5aC5a对中性粒细胞具有趋化作用对中性粒细胞具有趋化作用对中性粒细胞具有趋化作用对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应，吸引具有相应，吸引具有相应，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应；域游走和聚集，增强炎症反应；域游走和聚集，增强炎症反应；域游走和聚集，增强炎症反应； C2aC2a具有激肽样作用具有激肽样作用具有激肽样作用具有激肽样作用：使小血管
49、扩张、通透性增强、引：使小血管扩张、通透性增强、引：使小血管扩张、通透性增强、引：使小血管扩张、通透性增强、引起炎症性充血和水肿作用。起炎症性充血和水肿作用。起炎症性充血和水肿作用。起炎症性充血和水肿作用。肥大细胞肥大细胞过敏介质过敏介质C5aC3a补体的过敏毒素作用补体的过敏毒素作用C567C5aC3a补体的趋化作用补体的趋化作用中性粒细胞中性粒细胞单核单核-巨噬细胞巨噬细胞血管血管组织组织（六）（六）（六）（六） 免疫调节作用免疫调节作用免疫调节作用免疫调节作用 补体活化过程中产生的活性片段可与免疫细胞补体活化过程中产生的活性片段可与免疫细胞补体活化过程中产生的活性片段可与免疫细胞补体活化
50、过程中产生的活性片段可与免疫细胞相互作用，对免疫功能起调节作用。例如，相互作用，对免疫功能起调节作用。例如，相互作用，对免疫功能起调节作用。例如，相互作用，对免疫功能起调节作用。例如，C3dC3dC3dC3d，BaBaBaBa，BbBbBbBb等片段对等片段对等片段对等片段对B B B B细胞的功能可产生调节作用；细胞的功能可产生调节作用；细胞的功能可产生调节作用；细胞的功能可产生调节作用；C5aC5aC5aC5a可可可可促进多种细胞因子如促进多种细胞因子如促进多种细胞因子如促进多种细胞因子如IL-1IL-1IL-1IL-1，IL-6IL-6IL-6IL-6，IL-8IL-8IL-8IL-8，
51、TNFTNFTNFTNF 的产的产的产的产生等。生等。生等。生等。补体系统与疾病补体系统与疾病 1. 1.补体缺陷补体缺陷 2. 2.补体与补体与炎症性炎症性疾病疾病 3. 3.补体与病毒感染补体与病毒感染 4.4.补体与肿瘤补体与肿瘤 1. 1. 1. 1. 补体缺陷补体缺陷补体缺陷补体缺陷n n除了除了除了除了C2C2C2C2缺陷和缺陷和缺陷和缺陷和C1INHC1INHC1INHC1INH缺陷相对较常见外，其它补缺陷相对较常见外，其它补缺陷相对较常见外，其它补缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患体成分的缺陷均非常罕见。补体
52、先天性缺陷患体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。节方面的重要意义。节方面的重要意义。节方面的重要意义。补体缺陷的临床表现补体缺陷的临床表现补体缺陷的临床表现补体缺陷的临床表现临床表现临床表现临床表现临床表现主要相关的缺陷补主要相关的缺陷补主要相关的缺陷补主要
53、相关的缺陷补体成分体成分体成分体成分次要相关的缺陷补次要相关的缺陷补次要相关的缺陷补次要相关的缺陷补体成分体成分体成分体成分遗传性血管神经性水遗传性血管神经性水遗传性血管神经性水遗传性血管神经性水肿肿肿肿C1INHC1INH严重顽固性皮肤损害严重顽固性皮肤损害严重顽固性皮肤损害严重顽固性皮肤损害C1qC1q反复发作性细菌感染反复发作性细菌感染反复发作性细菌感染反复发作性细菌感染C3C3，I I因子因子因子因子C1rC1r，C1qC1q免疫复合物性血管炎免疫复合物性血管炎免疫复合物性血管炎免疫复合物性血管炎（包括肾炎）（包括肾炎）（包括肾炎）（包括肾炎）C1qC1q，C1rC1r，C4C4，C2
54、C2C3C3，C5C5反复发作性革兰氏阳反复发作性革兰氏阳反复发作性革兰氏阳反复发作性革兰氏阳性球菌感染性球菌感染性球菌感染性球菌感染C5C5，C6C6，C7C7，C8C8系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮CR1CR1C1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿)由于由于C1INH缺陷，缺陷，C1便被无限制地激活，造成便被无限制地激活，造成C4、C2裂解，因此裂解，因此C1INH缺陷中缺陷中层患患者常伴有者常伴有C2、C4水平降低。在疾病水平降低。在疾病发作作时可可测不到不到C4和和C2。C1INH缺陷使血缺陷使血浆血管舒血管舒缓纱释放增加，从而使放增加，从而使
55、缓激激肽、激、激肽均增加，引起血管通透均增加，引起血管通透性增加，形成性增加，形成组织水水肿。2.2.2.2.补体与炎症性疾病补体与炎症性疾病补体与炎症性疾病补体与炎症性疾病 n n补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，其中其中其中其中C5aC5aC5aC5a，C3aC3aC3aC3a，C4aC4aC4aC4a具有过敏毒素效应，具有过敏毒素效应，具有过敏毒素效应，具有过敏毒素效应，C5aC5aC5aC5a具有趋化活性，具有趋化活性，具
56、有趋化活性，具有趋化活性，这些片段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些炎症这些片段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些炎症这些片段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些炎症这些片段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些炎症相关的疾病中，补体起重要的病理作用相关的疾病中，补体起重要的病理作用相关的疾病中，补体起重要的病理作用相关的疾病中，补体起重要的病理作用; ; ; ;n n包括自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织包括自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织包括自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织包括自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织损伤、超急性移植排
57、斥等损伤、超急性移植排斥等损伤、超急性移植排斥等损伤、超急性移植排斥等; ; ; ;n n通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果。通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果。通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果。通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果。补体与类风湿关节炎补体与类风湿关节炎图图1 1 补补体体激激活活促促进进类类风风湿湿关关节炎发展节炎发展沉积在关节中的自身抗体、免疫复合物（IC）、凋亡细胞、死亡细胞以及纤维调节素（FM）等分子以不同途径激活补体系统，最终形成攻膜复合体（MAC）破坏正常细胞和组织；同时，补体激活过程中释放的炎性过敏毒素C3a和C5a趋化和活化嗜中性粒细胞和巨噬细胞，这些细
58、胞释放蛋白酶和细胞因子趋化T、B淋巴细胞和其它炎性细胞，进一步促进了炎症反应过程。补体与系统性红斑狼疮（一）补体与系统性红斑狼疮（一）Figure 2. DAF deficiency in MRL/lpr mice caused severedermatitis. Almost all MRL/lpr-DAFK/K mice developed severe skin inflammation and open lesion by 5 month old (A). None of the MRL/lpr littermate controls developed such skin disea
59、se (B).n n补体在补体在SLE病理过程中的作用有相当的复杂病理过程中的作用有相当的复杂性，具有双重作用。性，具有双重作用。uu一方面，一方面，一方面，一方面，SLESLE患者体内补体被强烈活化，病变部位有补体沉积，患者体内补体被强烈活化，病变部位有补体沉积，患者体内补体被强烈活化，病变部位有补体沉积，患者体内补体被强烈活化，病变部位有补体沉积，表明补体在表明补体在表明补体在表明补体在SLESLE中有病理损伤作用，尤其是狼疮肾炎，沉积于中有病理损伤作用，尤其是狼疮肾炎，沉积于中有病理损伤作用，尤其是狼疮肾炎，沉积于中有病理损伤作用，尤其是狼疮肾炎，沉积于肾小球的免疫复合物通过激活补体，导
60、致炎症性损伤；肾小球的免疫复合物通过激活补体，导致炎症性损伤；肾小球的免疫复合物通过激活补体，导致炎症性损伤；肾小球的免疫复合物通过激活补体，导致炎症性损伤；uu另一方面，补体活化的经典途径早期蛋白成份的缺陷与另一方面，补体活化的经典途径早期蛋白成份的缺陷与另一方面，补体活化的经典途径早期蛋白成份的缺陷与另一方面，补体活化的经典途径早期蛋白成份的缺陷与SLESLE的的的的易感性显著相关，并且补体与免疫球蛋白结合形成空间阻隔，易感性显著相关，并且补体与免疫球蛋白结合形成空间阻隔，易感性显著相关，并且补体与免疫球蛋白结合形成空间阻隔，易感性显著相关，并且补体与免疫球蛋白结合形成空间阻隔，阻断免疫球
61、蛋白阻断免疫球蛋白阻断免疫球蛋白阻断免疫球蛋白FcFc和和和和FcFc的相互作用，从而抑制免疫复合物的相互作用，从而抑制免疫复合物的相互作用，从而抑制免疫复合物的相互作用，从而抑制免疫复合物（ICIC）的形成或使其失去稳定性，同时通过结合）的形成或使其失去稳定性，同时通过结合）的形成或使其失去稳定性，同时通过结合）的形成或使其失去稳定性，同时通过结合ICsICs上的补体上的补体上的补体上的补体C3bC3b与红细胞上的与红细胞上的与红细胞上的与红细胞上的CR1CR1受体结合，受体结合，受体结合，受体结合，ICsICs被带到肝脾清除掉，提被带到肝脾清除掉，提被带到肝脾清除掉，提被带到肝脾清除掉，提
62、示补体的存在可能对抵抗示补体的存在可能对抵抗示补体的存在可能对抵抗示补体的存在可能对抵抗SLESLE的发生发展具有保护作用。的发生发展具有保护作用。的发生发展具有保护作用。的发生发展具有保护作用。补体与系统性红斑狼疮（二）补体与系统性红斑狼疮（二）补体与缺血性中风补体与缺血性中风n n19991999年年年年HuangHuang等在等在等在等在ScienceScience发表论文证明：缺血性中风造成发表论文证明：缺血性中风造成发表论文证明：缺血性中风造成发表论文证明：缺血性中风造成的神经炎性损伤与补体激活和的神经炎性损伤与补体激活和的神经炎性损伤与补体激活和的神经炎性损伤与补体激活和P P选择
63、素高表达导致的中性粒细胞迁选择素高表达导致的中性粒细胞迁选择素高表达导致的中性粒细胞迁选择素高表达导致的中性粒细胞迁移有密切关系。移有密切关系。移有密切关系。移有密切关系。n n研究表明：脑缺血后血肿及其周围研究表明：脑缺血后血肿及其周围研究表明：脑缺血后血肿及其周围研究表明：脑缺血后血肿及其周围C3dC3d活性增强，活性增强，活性增强，活性增强，7272小时达到高小时达到高小时达到高小时达到高峰，到峰，到峰，到峰，到7 7天仍处于较高水平，侧基底节天仍处于较高水平，侧基底节天仍处于较高水平，侧基底节天仍处于较高水平，侧基底节C9C9含量增加含量增加含量增加含量增加6 6倍，持续倍，持续倍，持
64、续倍，持续3 3天，天，天，天，随后沉积于神经细胞膜上，进一步提示脑中风后有补体系统的激随后沉积于神经细胞膜上，进一步提示脑中风后有补体系统的激随后沉积于神经细胞膜上，进一步提示脑中风后有补体系统的激随后沉积于神经细胞膜上，进一步提示脑中风后有补体系统的激活，并导致一系列炎性继发性脑损伤。活，并导致一系列炎性继发性脑损伤。活，并导致一系列炎性继发性脑损伤。活，并导致一系列炎性继发性脑损伤。n n在诱导在诱导在诱导在诱导C1qC1q基因缺陷的脑缺血小鼠模型中，由于缺乏经典补体活基因缺陷的脑缺血小鼠模型中，由于缺乏经典补体活基因缺陷的脑缺血小鼠模型中，由于缺乏经典补体活基因缺陷的脑缺血小鼠模型中，
65、由于缺乏经典补体活化途径，可以明显减轻继发性炎性损伤程度。化途径，可以明显减轻继发性炎性损伤程度。化途径，可以明显减轻继发性炎性损伤程度。化途径，可以明显减轻继发性炎性损伤程度。补体与缺血性中风补体与缺血性中风C3基因缺陷组和基因缺陷组和靶向补体抑制物靶向补体抑制物CR2-Crry治疗组治疗组与野生型对照组脑与野生型对照组脑梗塞体积的对比梗塞体积的对比 ： C3基因缺陷组和CR2-Crry治疗组脑梗塞体积明显小于对照组(p0.001)。B、C、D为脑组织TTC染色结果。补体与缺血性中风补体与缺血性中风缺血性中风缺血性中风24小时小时后脑组织病理学情后脑组织病理学情况对比况对比 ： A-F为Ni
66、ssl染色，GL为HE染色，和野生型对照组相比，C3缺陷小鼠和CR2-Crry治疗小鼠对神经细胞有较好的保护功能。补体与创伤性脊髓损伤（SCI)n n创伤性脊髓损伤造成神经和血管结构的断裂（原创伤性脊髓损伤造成神经和血管结构的断裂（原发性损伤）和进行性的继发病理机制变化（继发发性损伤）和进行性的继发病理机制变化（继发性损伤），两者共同决定了功能恢复的程度。性损伤），两者共同决定了功能恢复的程度。n n研究发现在大鼠研究发现在大鼠SCISCI模型中补体分子模型中补体分子C1qC1q、C4C4和和C5b9C5b9大量沉积在损伤部位的神经元和少突神经胶大量沉积在损伤部位的神经元和少突神经胶质细胞上，
67、并且在损伤的恢复过程中脊髓损伤部质细胞上，并且在损伤的恢复过程中脊髓损伤部位中补体抑制物位中补体抑制物H H因子水平明显升高，提示补体激因子水平明显升高，提示补体激活不仅参与了活不仅参与了SCISCI的继发炎症损伤，而且补体抑制的继发炎症损伤，而且补体抑制物通过抑制补体激活也促进了损伤的修复。物通过抑制补体激活也促进了损伤的修复。在在SCI脊髓损伤部脊髓损伤部位免疫荧光染色检位免疫荧光染色检测测C3分子的沉积分子的沉积 A：损伤后1h; B：损伤后24h; C：损伤后72h; D: 假手术对照组。结果显结果显示：示：SCI脊髓损伤脊髓损伤部位有大量部位有大量C3分子分子沉积，证明沉积，证明SC
68、I继继发炎症损伤与补体发炎症损伤与补体激活有关。激活有关。补体与创伤性脊髓损伤（SCI)脊髓损伤后脊髓损伤后7d7d和和21d21d损伤部位病理切片：损伤部位病理切片：H&E染色染色 结果显示：和结果显示：和对照组比较，对照组比较，C3缺陷小缺陷小鼠组和鼠组和CR2-Crry治疗组治疗组7d和和21d坏死程度明显坏死程度明显减轻。减轻。补体与创伤性脊髓损伤（SCI)3.3.3.3.补体与病毒感染补体与病毒感染补体与病毒感染补体与病毒感染n n补体受体及补体膜表面调节蛋白与病毒感染的关联受到越补体受体及补体膜表面调节蛋白与病毒感染的关联受到越补体受体及补体膜表面调节蛋白与病毒感染的关联受到越补体
69、受体及补体膜表面调节蛋白与病毒感染的关联受到越来越多的重视，一些病毒可通过补体受体等感染宿主细胞；来越多的重视，一些病毒可通过补体受体等感染宿主细胞；来越多的重视，一些病毒可通过补体受体等感染宿主细胞；来越多的重视，一些病毒可通过补体受体等感染宿主细胞；n nEBEBEBEB病毒通过病毒通过病毒通过病毒通过CR2CR2CR2CR2感染感染感染感染B B B B细胞，麻疹病毒通过细胞，麻疹病毒通过细胞，麻疹病毒通过细胞，麻疹病毒通过MCPMCPMCPMCP感染机体细感染机体细感染机体细感染机体细胞，柯萨其病毒、埃可病毒和肠道病毒可通过胞，柯萨其病毒、埃可病毒和肠道病毒可通过胞，柯萨其病毒、埃可病
70、毒和肠道病毒可通过胞，柯萨其病毒、埃可病毒和肠道病毒可通过DAFDAFDAFDAF感染细感染细感染细感染细胞等；胞等；胞等；胞等；n n在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病毒感染。毒感染。毒感染。毒感染。4.4.4.4.补体与器官移植的超急性、急性和慢性排斥反应补体与器官移植的超急性、急性和慢性排斥反应补体与器官移植的超急性、急性和慢性排斥反应补体与器官移植的超急性、急性和慢性排斥反应 n n超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身
71、性激活，导超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活，导超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活，导超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活，导致对机体自身的广泛性组织损伤。致对机体自身的广泛性组织损伤。致对机体自身的广泛性组织损伤。致对机体自身的广泛性组织损伤。补体复合物补体复合物作用作用排斥反应排斥反应超急性超急性 急性急性 慢性慢性C1q促进血小板黏附+ + +促进抗体的产生 + +加强ADCC+Bb促进B细胞增殖 + +C3b促进巨噬细胞、NK细胞黏附+C3dg促进B细胞增殖及抗体 + +C3a和C5a血管痉挛 +C5a增加血管通透性 + +破坏血管内皮抗凝作用 + +
72、 +淋巴细胞表达CR1、CR2、CR3及LAF-1+ +C5b-C9促进细胞因子分泌+ +增加血小板聚集和激活+ + +破坏血管内皮抗凝作用+ + +促进内皮细胞释放PDGF和BFGF+补体与排斥反应补体与排斥反应n n目前在临床前研究的解决方案是：目前在临床前研究的解决方案是：目前在临床前研究的解决方案是：目前在临床前研究的解决方案是： （1 1）利用补体抑制剂如可溶性）利用补体抑制剂如可溶性）利用补体抑制剂如可溶性）利用补体抑制剂如可溶性CR1CR1进行药物治疗；进行药物治疗；进行药物治疗；进行药物治疗； （2 2）应用转基因技术）应用转基因技术）应用转基因技术）应用转基因技术: : 目前
73、已开展了目前已开展了目前已开展了目前已开展了CR1CR1、DAFDAF、CD59CD59、MCPMCP等膜表面补体调节蛋白转基因猪的实验研究，将其器等膜表面补体调节蛋白转基因猪的实验研究，将其器等膜表面补体调节蛋白转基因猪的实验研究，将其器等膜表面补体调节蛋白转基因猪的实验研究，将其器官移植至灵长类动物后，由于补体调节蛋白对补体的抑制官移植至灵长类动物后，由于补体调节蛋白对补体的抑制官移植至灵长类动物后，由于补体调节蛋白对补体的抑制官移植至灵长类动物后，由于补体调节蛋白对补体的抑制作用，可有效阻止超急性移植排斥的发生，使移植的器官作用，可有效阻止超急性移植排斥的发生，使移植的器官作用，可有效阻
74、止超急性移植排斥的发生，使移植的器官作用，可有效阻止超急性移植排斥的发生，使移植的器官存活时间明显延长。存活时间明显延长。存活时间明显延长。存活时间明显延长。4.4.4.4.补体与肿瘤补体与肿瘤补体与肿瘤补体与肿瘤uu 机体对肿瘤的免疫包括细胞免疫和体液免疫，体液机体对肿瘤的免疫包括细胞免疫和体液免疫，体液机体对肿瘤的免疫包括细胞免疫和体液免疫，体液机体对肿瘤的免疫包括细胞免疫和体液免疫，体液免疫中通过抗体依赖介导的细胞毒作用（免疫中通过抗体依赖介导的细胞毒作用（免疫中通过抗体依赖介导的细胞毒作用（免疫中通过抗体依赖介导的细胞毒作用（ADCCADCCADCCADCC）和补）和补）和补）和补体依
75、赖的细胞毒作用体依赖的细胞毒作用体依赖的细胞毒作用体依赖的细胞毒作用(CDC)(CDC)(CDC)(CDC)作为体液免疫中重要的抗肿作为体液免疫中重要的抗肿作为体液免疫中重要的抗肿作为体液免疫中重要的抗肿瘤机制；瘤机制；瘤机制；瘤机制；uu 补体调节蛋白（补体调节蛋白（补体调节蛋白（补体调节蛋白（CRPCRPCRPCRP）在调节补体攻击肿瘤细胞和在）在调节补体攻击肿瘤细胞和在）在调节补体攻击肿瘤细胞和在）在调节补体攻击肿瘤细胞和在肿瘤逃避免疫攻击中起了非常重要的作用；肿瘤逃避免疫攻击中起了非常重要的作用；肿瘤逃避免疫攻击中起了非常重要的作用；肿瘤逃避免疫攻击中起了非常重要的作用；uu 在胃癌、
76、肠癌、肺癌、肾癌、子宫内膜癌、神经纤在胃癌、肠癌、肺癌、肾癌、子宫内膜癌、神经纤在胃癌、肠癌、肺癌、肾癌、子宫内膜癌、神经纤在胃癌、肠癌、肺癌、肾癌、子宫内膜癌、神经纤维瘤和乳腺癌等肿瘤表面高表达一种或多种补体调节维瘤和乳腺癌等肿瘤表面高表达一种或多种补体调节维瘤和乳腺癌等肿瘤表面高表达一种或多种补体调节维瘤和乳腺癌等肿瘤表面高表达一种或多种补体调节蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（CD46(MCP), CD55(DAF), CD59 CD46(MCP), CD55(DAF), CD59 CD46(MCP), CD55(DAF), CD59 CD46(MCP), CD55(DAF), CD59 ），从而
77、抑制），从而抑制），从而抑制），从而抑制补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃避免疫攻击。补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃避免疫攻击。补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃避免疫攻击。补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃避免疫攻击。补体与肿瘤补体与肿瘤n n补体调节蛋白（补体调节蛋白（CRPCRP）在肿瘤细胞上的高表达，一方面使肿瘤细胞逃）在肿瘤细胞上的高表达，一方面使肿瘤细胞逃避补体的攻击，另一方面也严重降低了治疗性单克隆抗体抗肿瘤效果避补体的攻击，另一方面也严重降低了治疗性单克隆抗体抗肿瘤效果（抑制了（抑制了CDCCDC作用）。作用）。n n利用抗利用抗HER-2/neu HER-2/neu 抗体
78、（抗体（HerceptinHerceptin）诱导乳腺癌细胞的补体裂解作）诱导乳腺癌细胞的补体裂解作用，发现肿瘤细胞上的补体调节蛋白（用，发现肿瘤细胞上的补体调节蛋白（CRPCRP）被中和抑制后，补体依）被中和抑制后，补体依赖的细胞毒作用赖的细胞毒作用(CDC)(CDC)从从10%10%升高到升高到80%80%。n n被被FDAFDA批准用于晚期乳腺癌治疗的批准用于晚期乳腺癌治疗的HerceptinHerceptin（抗（抗HER-2/neu HER-2/neu 抗体）目抗体）目前已进入前已进入IIII期临床试验治疗非小细胞肺癌期临床试验治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung
79、 (non-small cell lung carcinoma,NSCLC), carcinoma,NSCLC), 然而，临床实验结果显示：然而，临床实验结果显示：HerceptinHerceptin治疗治疗NSCLCNSCLC的有效率低于的有效率低于l5l5，结果不尽人意，肿瘤细胞，结果不尽人意，肿瘤细胞CD55(DAF)CD55(DAF)高表达是抗高表达是抗体疗效不佳的原因之一。体疗效不佳的原因之一。补体与肿瘤补体与肿瘤Meth-A 纤维瘤细胞和纤维瘤细胞和MM46乳腺癌细胞高表达补体调节蛋白乳腺癌细胞高表达补体调节蛋白Crry 肿瘤细胞与抗Crry/p65抗体(5D5)孵育，细胞PBS洗
80、过后，用FITC标记的抗IgG抗体进行流式细胞检测。 分分别皮下注射皮下注射肿瘤瘤细胞以及与抗胞以及与抗Crry/p65 IgG抗体抗体(5D5)、抗、抗Crry/p65 F(ab)2抗体孵育的抗体孵育的肿瘤瘤细胞小鼠生存率和胞小鼠生存率和肿瘤生瘤生长情况比情况比较 Meth-A 纤维瘤细胞和MM46乳腺癌细胞，通过Crry中和抗体5D5预处理这些细胞系后，分别接种其同系小鼠BALB/c中，结果显示抗Crry/p65 IgG抗体组肿瘤生长明显受到抑制，抗Crry/p65 IgG抗体处理的MM46乳腺癌细胞组小鼠生存率明显提高，但抗Crry/p65 IgG抗体处理的Meth-A 纤维瘤细胞组小鼠
81、生存率提高不明显。 补体相关药物研究进展补体相关药物研究进展补体相关药物研究进展补体相关药物研究进展SLE (lupus)（系统性红斑狼疮）（系统性红斑狼疮） Rheumatoid arthritis（类风湿性关节炎）（类风湿性关节炎）Multiple Sclerosis (多发性硬化症多发性硬化症 )Renal disease/nephritis（肾病（肾病/肾炎）肾炎）Transplant rejection（器官移植）（器官移植）Cardiopulmonary bypass syndrome（心肺旁路）（心肺旁路）Myocardial infarction (心肌梗死）心肌梗死）Sept
82、ic shock （败血症休克）（败血症休克）Ischemia and reperfusion injury（缺血再灌注损伤（缺血再灌注损伤)Stroke（中风）（中风）多种系统补体抑制药物正在研制中多种系统补体抑制药物正在研制中多种系统补体抑制药物正在研制中多种系统补体抑制药物正在研制中sCR1sCR1sCR1sCR1和抗和抗和抗和抗C5C5C5C5单抗已分别进入单抗已分别进入单抗已分别进入单抗已分别进入、期临床期临床期临床期临床存在问题存在问题 缺乏选择性和特异性缺乏选择性和特异性 目前临床应用的大多数免疫抑制剂目前临床应用的大多数免疫抑制剂目前临床应用的大多数免疫抑制剂目前临床应用的大多
83、数免疫抑制剂缺乏选择性和特异缺乏选择性和特异缺乏选择性和特异缺乏选择性和特异性性性性，会影响机体正常的免疫应答；，会影响机体正常的免疫应答；，会影响机体正常的免疫应答；，会影响机体正常的免疫应答； 系统性补体抑制物系统性补体抑制物系统性补体抑制物系统性补体抑制物虽然改善了局部炎症反应，但同时虽然改善了局部炎症反应，但同时虽然改善了局部炎症反应，但同时虽然改善了局部炎症反应，但同时全身性的补体抑制，也会造成感染等副作用。全身性的补体抑制，也会造成感染等副作用。全身性的补体抑制，也会造成感染等副作用。全身性的补体抑制，也会造成感染等副作用。 新的思路新的思路 CR2CR2靶向补体抑制物靶向补体抑制
84、物 能抑制局部炎症中的补体激活能抑制局部炎症中的补体激活 靶向聚集于炎症部位，提高疗效靶向聚集于炎症部位，提高疗效 不影响补体在机体中免疫作用不影响补体在机体中免疫作用 降低毒副作用降低毒副作用 CR2结合于补体激活位点补体抑制物CR2 CR2 配体配体针对补体激活位点的补体受体针对补体激活位点的补体受体2 2（CR2CR2）靶向补体抑制物）靶向补体抑制物补体激活炎症反应CR2补体抑制物细胞表面沉积的C3dgC3dg、iC3biC3b、C3dC3d 分子 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物的构建、表达、筛选与鉴定靶向补体抑制物的构建、表达、筛选与鉴定靶向补体抑制物的构建、表达、筛选与
85、鉴定靶向补体抑制物的构建、表达、筛选与鉴定 CR2CR2CR2CR2靶向补体抑制物亲和力的测定靶向补体抑制物亲和力的测定靶向补体抑制物亲和力的测定靶向补体抑制物亲和力的测定 CR2CR2CR2CR2靶向补体抑制物生物学活性的鉴定靶向补体抑制物生物学活性的鉴定靶向补体抑制物生物学活性的鉴定靶向补体抑制物生物学活性的鉴定 CR2CR2CR2CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治红斑狼疮小鼠中的治红斑狼疮小鼠中的治红斑狼疮小鼠中的治 疗作用疗作用疗作用疗作用 CR2CR2CR2CR2靶向补体抑制
86、物在胶原诱导的类风湿关节炎小鼠靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿关节炎小鼠靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿关节炎小鼠靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿关节炎小鼠中的治疗作用中的治疗作用中的治疗作用中的治疗作用前期实验研究前期实验研究 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物的构建、表达、纯化与鉴定靶向补体抑制物的构建、表达、纯化与鉴定靶向补体抑制物的构建、表达、纯化与鉴定靶向补体抑制物的构建、表达、纯化与鉴定 图图1 CR21 CR2靶向补体抑制物的构建图示（部分）构建通过靶向补体抑制物的构建图示（部分）构建通过CR2 N端连接补体抑制物的蛋白和通过CR2 C端连接补体抑制物的蛋白以及非靶向补
87、体抑制物 CR2CR2CR2CR2CR2CR2靶向补体抑制物靶向补体抑制物靶向补体抑制物靶向补体抑制物靶向补体抑制物靶向补体抑制物CHOCHOCHOCHOCHOCHO高效表达株的筛选与鉴定高效表达株的筛选与鉴定高效表达株的筛选与鉴定高效表达株的筛选与鉴定高效表达株的筛选与鉴定高效表达株的筛选与鉴定图图2 两种不同方法筛选的CR2DAFGS-CHO细胞系在不同条件无血清培养基中蛋白的产量 CR2CR2靶向补体抑制物体外靶向性的鉴定靶向补体抑制物体外靶向性的鉴定 -CR2 NCR2 N端连接补体抑制物的靶向蛋白与其配体端连接补体抑制物的靶向蛋白与其配体C3dgC3dg亲和力较高亲和力较高图图3 3
88、 通过通过SPRSPR技术技术分析分析CR2CR2靶向补体抑制物和靶向补体抑制物和C3dgC3dg分子的相互作用亲和力的测定分子的相互作用亲和力的测定 CR2 CR2靶向补体抑制物体内靶向性的鉴定靶向补体抑制物体内靶向性的鉴定 在炎症免疫损害部位高度聚集在炎症免疫损害部位高度聚集 图图4 244 24周龄周龄MRL/lprMRL/lpr肾炎小鼠肾组织切片免疫荧光肾炎小鼠肾组织切片免疫荧光 a:a:尾静脉注射靶向补体抑制物尾静脉注射靶向补体抑制物CR2DAF CR2DAF 2424小时；小时；b: b: 尾静脉注射可溶性补体抑制物尾静脉注射可溶性补体抑制物DAF 24DAF 24小时。证明：和非
89、靶向补体抑制物相比，小时。证明：和非靶向补体抑制物相比，靶向补体抑制物可在免疫损害部位高度聚集。靶向补体抑制物可在免疫损害部位高度聚集。 CR2CR2CR2CR2靶向补体抑制物生物学活性的鉴定靶向补体抑制物生物学活性的鉴定靶向补体抑制物生物学活性的鉴定靶向补体抑制物生物学活性的鉴定 - - - - 抑制补体介导的细胞裂解的效能提高了抑制补体介导的细胞裂解的效能提高了抑制补体介导的细胞裂解的效能提高了抑制补体介导的细胞裂解的效能提高了20202020倍倍倍倍 图图5 CR25 CR2靶向补体抑制物对补体介导的细胞裂解的抑制靶向补体抑制物对补体介导的细胞裂解的抑制 CR2CR2CR2CR2靶向补体
90、抑制物在小鼠肠道缺血再灌注靶向补体抑制物在小鼠肠道缺血再灌注靶向补体抑制物在小鼠肠道缺血再灌注靶向补体抑制物在小鼠肠道缺血再灌注(IRI)(IRI)(IRI)(IRI)急性炎症损伤模型中的作用急性炎症损伤模型中的作用急性炎症损伤模型中的作用急性炎症损伤模型中的作用 剂量效应关系剂量效应关系剂量效应关系剂量效应关系图图6 A6 A：不同治疗剂量不同治疗剂量下的肠道粘膜损伤计分下的肠道粘膜损伤计分 B B：不同治疗剂量不同治疗剂量下的肠道绒毛高度下的肠道绒毛高度 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在小鼠靶向补体抑制物在小鼠靶向补体抑制物在小鼠靶向补体抑制物在小鼠靶向补体抑
91、制物在小鼠靶向补体抑制物在小鼠CLPCLPCLPCLPCLPCLP感染模型中的作用感染模型中的作用感染模型中的作用感染模型中的作用感染模型中的作用感染模型中的作用 副作用的评价副作用的评价副作用的评价副作用的评价副作用的评价副作用的评价 图图7 CR27 CR2靶向补体抑制物和非靶向补体抑制物在小鼠靶向补体抑制物和非靶向补体抑制物在小鼠CLPCLP感染模型中存活率的比较感染模型中存活率的比较 采用盲肠结扎穿孔采用盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture，CLP)法制作腹腔感染脓毒症C57BL/6小鼠模型，分别注射单剂量PBS (n = 18), CrryIg (1.
92、0 mg; n = 8)和CR2Crry(0.1 mg; n = 10)以及多剂量 CR2Crry (0.1 mg; n = 10)，结果显示：CrryIg组在48小时内全部死亡，CR2Crry组（不论是单次注射还是多次注射组）存活率明显提高，和PBS组相比未有明显差别；并且CR2Crry剂量低于CrryIg 10倍，靶向补体抑制物比非靶向系统补体靶向补体抑制物比非靶向系统补体抑制物造成感染的副作用明显降低。抑制物造成感染的副作用明显降低。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在BALB/C
93、BALB/CBALB/CBALB/CBALB/CBALB/C小鼠中生物半衰期小鼠中生物半衰期小鼠中生物半衰期小鼠中生物半衰期小鼠中生物半衰期小鼠中生物半衰期 - - - - - - 生物半衰期（生物半衰期（生物半衰期（生物半衰期（生物半衰期（生物半衰期（t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2）约为）约为）约为）约为）约为）约为9h 9h 9h 9h 9h 9h 图图6 CR2Crry6 CR2Crry平均血清循环水平平均血清循环水平 BALB/C小鼠i.v注射CR2Crry 0.1mg，ELISA测定血清CR2Crry浓度，结果显示CR2CrryCR2Crry的生物半衰期（的生物半衰
94、期（t t1/21/2）为）为9h9h。 CR2CR2靶向补体抑制物在系统免疫抑制的风险性远远低于非靶向补体抑制物靶向补体抑制物在系统免疫抑制的风险性远远低于非靶向补体抑制物 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用 - - - - - - 靶向肾脏炎症损害部位靶向肾脏
95、炎症损害部位靶向肾脏炎症损害部位靶向肾脏炎症损害部位靶向肾脏炎症损害部位靶向肾脏炎症损害部位图图 7 167 16周周MRL/lprMRL/lpr小鼠小鼠CR2CrryCR2Crry在体内生物学分布在体内生物学分布 小鼠尾静脉注射小鼠尾静脉注射125I-CR2Crry后，24h(A)、48h(B)和72h(C)体内主要器官的125I-CR2Crry的分布，显示CR2Crry在肾脏高度聚集。 24h48h72h CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/lprM
96、RL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用 -靶向并持续作用于肾脏炎症损伤部位靶向并持续作用于肾脏炎症损伤部位靶向并持续作用于肾脏炎症损伤部位靶向并持续作用于肾脏炎症损伤部位靶向并持续作用于肾脏炎症损伤部位靶向并持续作用于肾脏炎症损伤部位图图 8 CR2Crry8 CR2Crry在在MRL/lprMRL/lpr小鼠肾脏中定位（共聚焦显微镜免疫荧光染色）小鼠肾脏中定位（共聚焦显微镜免疫荧光染色）1616周周MRL/lprMRL/lpr小鼠小鼠尾静脉注射尾静
97、脉注射0.25mg CR2Crry0.25mg CR2Crry后，后，24h(A24h(A，B)B)、48h(C,D)48h(C,D)和和7d(E,F)7d(E,F)分离肾脏制备切片，分离肾脏制备切片，A A、C C、E E为双色荧光叠加图；为双色荧光叠加图；B B、D D、F F为为DCIDCI荧光叠加图，绿色荧光为抗荧光叠加图，绿色荧光为抗CR2CR2抗体显示抗体显示CR2CrryCR2Crry定位，定位，显示在显示在24h24h、48h48h和和7d7d肾小球中肾小球中CR2CrryCR2Crry均存在。均存在。 24h48h7d CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑
98、制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用 - - - - - - 改善了肾功能改善了肾功能改善了肾功能改善了肾功能改善了肾功能改善了肾功能图图9 MRL/lpr9 MRL/lpr小鼠小鼠CR2CrryCR2Crry治疗组和治疗组和PBSPBS对照组蛋白尿情况对比对照组蛋白尿情况对比 在在第22周和24周时，与对照组相比，治疗
99、组的蛋白尿水平明显降低（P0.01）。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用 - - - - - - 减轻了肾脏的炎症反应减轻了肾脏的炎症反应减轻了肾脏的炎症反应减轻了肾脏的炎症反应减轻了肾脏的炎症反应减轻了肾脏的炎症反应分组肾小球积分间质炎症血管炎新月体/坏死对照
100、组（n=12）12.14.63.00.6100%50%治疗组（n=7）7.42.92.70.871%12%表表 1 MRL/lpr1 MRL/lpr小鼠从小鼠从1616周到周到2323周治疗后第周治疗后第2424周周CR2CrryCR2Crry治疗组和治疗组和PBSPBS对照组肾对照组肾脏损害情况对比脏损害情况对比 和对照组相比，治疗组的和对照组相比，治疗组的肾小球积分、血管炎和新月体/坏死等明显降低（P0.05）。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/
101、lprMRL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用 - - - - - - 降低了皮肤损害降低了皮肤损害降低了皮肤损害降低了皮肤损害降低了皮肤损害降低了皮肤损害 图图10 MRL/lpr10 MRL/lpr小鼠从小鼠从1616周到周到2424周周CR2CrryCR2Crry治疗组和治疗组和PBSPBS对照组皮肤可见损对照组皮肤可见损害发生率（害发生率（A A）和皮肤损害累计病理总积分（）和皮肤损害累计病理总积分（B B）情况对比）情况对比 和对照组相比，
102、和对照组相比，从从18周起治疗组的皮肤损害明显降低。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用 - - - - - - 减轻了肺组织炎症减轻了肺组织炎症减轻了肺组织炎症减轻了肺组织炎症减轻了肺组织炎症减轻了肺组织炎症 图图11 MRL/lpr11 MRL/lpr小鼠从小
103、鼠从1616周到周到2323周治疗后第周治疗后第2424周周CR2CrryCR2Crry治疗组治疗组（B,n=7B,n=7）和）和PBSPBS对照组对照组(A(A，n=10)n=10)肺组织肺组织H&EH&E染色对比染色对比 CR2CrryCR2Crry治疗组治疗组（B,n=7B,n=7）和）和PBSPBS对照组相比，炎症反应明显减轻。对照组相比，炎症反应明显减轻。 MRL/lpr小鼠从小鼠从16周周到到23周治疗后第周治疗后第24周周CR2Crry治疗组和治疗组和PBS对照组肾小球中免疫球对照组肾小球中免疫球蛋白和补体分子沉积蛋白和补体分子沉积（免疫荧光染色）情况（免疫荧光染色）情况对比对比
104、 和对照组相比，治疗组的肾小球免疫球蛋白和补体分子沉积明显降低。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在靶向补体抑制物在MRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lprMRL/lpr红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用红斑狼疮小鼠中的治疗作用 - - - - - - 提高了生存率提高了生存率提高了生存率提高了生存率提高了生存率提高了生存率图图12 MRL/lpr12 MRL/lpr小鼠从小鼠从1616周
105、到周到2424周周不同剂量不同剂量CR2CrryCR2Crry治疗组（治疗组（n=16)n=16)和和PBSPBS对照组对照组(n=20)(n=20)小鼠生存率的对比小鼠生存率的对比 和对照组相比，从和对照组相比，从19周起治疗组的小鼠生存率明显提高。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原
106、诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用 - - - - - - 明显改善临床症状明显改善临床症状明显改善临床症状明显改善临床症状明显改善临床症状明显改善临床症状 图图13 13 胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠相同剂量不同治疗次数组临床症状胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠相同剂量不同治疗次数组临床症状评分评分 从第25天至35天，CR2Crry三个治疗组（0.25mg/0.25mg/次/只）的关节炎严重程度明显低于PBS组（P0.05）,但0.25mg治疗组和PBS组之间存在显著统计学差异（P0.01）。可能0.25mg/只剂量适合。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在胶原诱
107、导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用 - - - - - - 降低了小鼠膝关节炎性因子水平降低了小鼠膝关节炎性因子水平降低了小鼠膝关节炎性因子水平降低了小鼠膝关节炎性因子水平降低了小鼠膝关节炎性因子水平降低了小鼠膝关节炎性因子水平图图14 14 小鼠膝关节细胞因子水平的测定：通过定量小鼠膝关节细胞因子水平的测定：通过定量
108、PCR检测小鼠膝关节细胞因子mRNA水平，发现TNF 和 IL-1水平在CR2Crry治疗组（7次和1次）明显低于PBS组（P0.01）。IL-1Ra 和 IL-10 mRNA水平在CR2Crry治疗组（7次）明显高于PBS组（P0.01）。 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2 CR2靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠中的治疗作用靶向补体抑制物在胶原诱导的类风
109、湿性关节炎小鼠中的治疗作用 - - - - - - 降低了关节组织的炎性反应降低了关节组织的炎性反应降低了关节组织的炎性反应降低了关节组织的炎性反应降低了关节组织的炎性反应降低了关节组织的炎性反应 图图15 15 关节组织病理检查关节组织病理检查 各组小鼠于第21天给药，第35天取关节，脱水脱钙后行石蜡包埋切片，HE 染色。和PBS组（c,d）比较，CR2Crry治疗组（7次）小鼠关节部位炎性细胞浸润均不明显，滑膜增生轻微，无明显软骨破坏及骨浸润等。 abcd近年补体研究进展近年补体研究进展近年补体研究进展近年补体研究进展 - - 年龄相关性黄斑变性（年龄相关性黄斑变性（年龄相关性黄斑变性（年
110、龄相关性黄斑变性（AMDAMD） 2005200520052005年年年年4 4 4 4月月月月科学科学科学科学三项独立的研究发现了三项独立的研究发现了三项独立的研究发现了三项独立的研究发现了同一个基因同一个基因同一个基因同一个基因 ：补体因子：补体因子：补体因子：补体因子H (complement H (complement H (complement H (complement factor H)factor H)factor H)factor H)基因上两个遗传标记（基因上两个遗传标记（基因上两个遗传标记（基因上两个遗传标记（SNP)SNP)SNP)SNP)与白与白与白与白种人老年黄斑变
111、性有很强遗传相关性；变种人老年黄斑变性有很强遗传相关性；变种人老年黄斑变性有很强遗传相关性；变种人老年黄斑变性有很强遗传相关性；变异使其携带者患异使其携带者患异使其携带者患异使其携带者患AMDAMDAMDAMD的风险增加了的风险增加了的风险增加了的风险增加了3 3 3 3到到到到7 7 7 7倍。倍。倍。倍。 2007200720072007年年年年8 8 8 8月月月月新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志 ：一个：一个：一个：一个C3C3C3C3变异体与变异体与变异体与变异体与AMDAMDAMDAMD显著相关显著相关显著相关显著相关 。 研究者指出：研究者指出：研
112、究者指出：研究者指出：“这些发现增强了我们对年这些发现增强了我们对年这些发现增强了我们对年这些发现增强了我们对年龄相关性黄斑退行性变遗传学的认识，并龄相关性黄斑退行性变遗传学的认识，并龄相关性黄斑退行性变遗传学的认识，并龄相关性黄斑退行性变遗传学的认识，并且为补体途径在这种常见和严重疾病发病且为补体途径在这种常见和严重疾病发病且为补体途径在这种常见和严重疾病发病且为补体途径在这种常见和严重疾病发病机理中起重要作用提供了结论性证据。机理中起重要作用提供了结论性证据。机理中起重要作用提供了结论性证据。机理中起重要作用提供了结论性证据。” ” ” ” 患患AMD后视力受损后视力受损正常视力正常视力n
113、 n2007200720072007年年年年9 9 9 9月美国和瑞典的两个研究小组在月美国和瑞典的两个研究小组在月美国和瑞典的两个研究小组在月美国和瑞典的两个研究小组在新新新新英格兰医学杂志英格兰医学杂志英格兰医学杂志英格兰医学杂志上发表论文，其分别独立鉴上发表论文，其分别独立鉴上发表论文，其分别独立鉴上发表论文，其分别独立鉴定出两个类风湿性关节炎相关基因定出两个类风湿性关节炎相关基因定出两个类风湿性关节炎相关基因定出两个类风湿性关节炎相关基因TRAF1TRAF1TRAF1TRAF1和和和和补补补补体分子体分子体分子体分子C5C5C5C5基因基因基因基因，这两个基因负责控制人体内与，这两个基
114、因负责控制人体内与，这两个基因负责控制人体内与，这两个基因负责控制人体内与类风湿性关节炎相关的慢性炎症过程。类风湿性关节炎相关的慢性炎症过程。类风湿性关节炎相关的慢性炎症过程。类风湿性关节炎相关的慢性炎症过程。 近年补体研究进展近年补体研究进展近年补体研究进展近年补体研究进展 - - - - 类风湿关节炎（类风湿关节炎（类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARARARA）n n2006200620062006年年年年11111111月月月月NatureNatureNatureNature杂志发表三篇集中在杂志发表三篇集中在杂志发表三篇集中在杂志发表三篇集中在C3bC3bC3bC3b结构的研结构的研结
115、构的研结构的研究文章，都主要是透过对究文章，都主要是透过对究文章，都主要是透过对究文章，都主要是透过对C3bC3bC3bC3b结构的分析获得对补体系统结构的分析获得对补体系统结构的分析获得对补体系统结构的分析获得对补体系统的了解。的了解。的了解。的了解。n n来自荷兰乌特列支大学来自荷兰乌特列支大学来自荷兰乌特列支大学来自荷兰乌特列支大学(Utrecht University)(Utrecht University)(Utrecht University)(Utrecht University)和美国宾州和美国宾州和美国宾州和美国宾州大学，大学，大学，大学，GenetechGenetechGe
116、netechGenetech公司，以及美国阿拉巴马州大学的三支研公司，以及美国阿拉巴马州大学的三支研公司，以及美国阿拉巴马州大学的三支研公司，以及美国阿拉巴马州大学的三支研究队伍都从究队伍都从究队伍都从究队伍都从C3bC3bC3bC3b结构入手发现了补体系统的不正确激发，结构入手发现了补体系统的不正确激发，结构入手发现了补体系统的不正确激发，结构入手发现了补体系统的不正确激发，与包括关节炎、哮喘、红斑狼疮、自免疫心脏病和多发性与包括关节炎、哮喘、红斑狼疮、自免疫心脏病和多发性与包括关节炎、哮喘、红斑狼疮、自免疫心脏病和多发性与包括关节炎、哮喘、红斑狼疮、自免疫心脏病和多发性硬化等疾病有关，这也
117、是朝着设计操控补体系统的治疗方硬化等疾病有关，这也是朝着设计操控补体系统的治疗方硬化等疾病有关，这也是朝着设计操控补体系统的治疗方硬化等疾病有关，这也是朝着设计操控补体系统的治疗方法迈出了一步。法迈出了一步。法迈出了一步。法迈出了一步。近年补体研究进展近年补体研究进展近年补体研究进展近年补体研究进展 - C3b- C3b- C3b- C3b分子结构解析分子结构解析分子结构解析分子结构解析新的补体受体新的补体受体 - CRIg新的激活分子新的激活分子-SIGN-R1新的逃逸机制新的逃逸机制第第2121届国际补体大会届国际补体大会于于于于2006200620062006年年年年10101010月月
118、月月23232323日在北京饭店召开，也是我国首次举日在北京饭店召开，也是我国首次举日在北京饭店召开，也是我国首次举日在北京饭店召开，也是我国首次举办这一会议，由国际补体学会和卫生部人才交流中心共同主办，来自办这一会议，由国际补体学会和卫生部人才交流中心共同主办，来自办这一会议，由国际补体学会和卫生部人才交流中心共同主办，来自办这一会议，由国际补体学会和卫生部人才交流中心共同主办，来自22222222个国家的个国家的个国家的个国家的近近近近300300300300名代表参加了本届会议。此次举行的第名代表参加了本届会议。此次举行的第名代表参加了本届会议。此次举行的第名代表参加了本届会议。此次举行
119、的第21212121届国际补体大会是国际补体研究领届国际补体大会是国际补体研究领届国际补体大会是国际补体研究领届国际补体大会是国际补体研究领域规模最大、水平最高的学术会议。域规模最大、水平最高的学术会议。域规模最大、水平最高的学术会议。域规模最大、水平最高的学术会议。补体是免疫反应的重要角色补体是免疫反应的重要角色补体是免疫反应的重要角色补体是免疫反应的重要角色：补体不仅能直接引起免疫反应，而且还是获得性免补体不仅能直接引起免疫反应，而且还是获得性免补体不仅能直接引起免疫反应，而且还是获得性免补体不仅能直接引起免疫反应，而且还是获得性免疫被激活的重要中间物质，在试验中，当补体或其他天然免疫系统
120、缺失后，即便疫被激活的重要中间物质，在试验中，当补体或其他天然免疫系统缺失后，即便疫被激活的重要中间物质，在试验中，当补体或其他天然免疫系统缺失后，即便疫被激活的重要中间物质，在试验中，当补体或其他天然免疫系统缺失后，即便是接触相同的感染源，一些原本能够发生的获得性免疫也没有了。因此，补体在是接触相同的感染源，一些原本能够发生的获得性免疫也没有了。因此，补体在是接触相同的感染源，一些原本能够发生的获得性免疫也没有了。因此，补体在是接触相同的感染源，一些原本能够发生的获得性免疫也没有了。因此，补体在人体免疫反应中所起的作用，要比人们原来想象的重要得多。人体免疫反应中所起的作用，要比人们原来想象的
121、重要得多。人体免疫反应中所起的作用，要比人们原来想象的重要得多。人体免疫反应中所起的作用，要比人们原来想象的重要得多。补体抑制剂将进临床：补体抑制剂将进临床：补体抑制剂将进临床：补体抑制剂将进临床：过去几年的一项重要研究就是寻找补体抑制剂，用它做成过去几年的一项重要研究就是寻找补体抑制剂，用它做成过去几年的一项重要研究就是寻找补体抑制剂，用它做成过去几年的一项重要研究就是寻找补体抑制剂，用它做成的新药将有望通过抑制补体减轻缺血再灌注的损害。的新药将有望通过抑制补体减轻缺血再灌注的损害。的新药将有望通过抑制补体减轻缺血再灌注的损害。的新药将有望通过抑制补体减轻缺血再灌注的损害。激活补体可能治肿瘤
122、激活补体可能治肿瘤激活补体可能治肿瘤激活补体可能治肿瘤：引导补体攻击肿瘤细胞，通过自然免疫抑制肿瘤生长。引导补体攻击肿瘤细胞，通过自然免疫抑制肿瘤生长。引导补体攻击肿瘤细胞，通过自然免疫抑制肿瘤生长。引导补体攻击肿瘤细胞，通过自然免疫抑制肿瘤生长。 第第2222届届 国际补体大会国际补体大会于于于于2008200820082008年年年年9 9 9 9月月月月28282828日在瑞士巴塞尔举行：日在瑞士巴塞尔举行：日在瑞士巴塞尔举行：日在瑞士巴塞尔举行：rC3-1 rC3-1 rC3-1 rC3-1 用于治疗罕见的慢性血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿症用于治疗罕见的慢性血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿
123、症用于治疗罕见的慢性血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿症用于治疗罕见的慢性血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)(PNH)(PNH)(PNH)；针对针对针对针对 C3 C3 C3 C3 损耗的疗法潜力已经在黄斑变性、哮喘、风湿性关节炎以及自体免疫和损耗的疗法潜力已经在黄斑变性、哮喘、风湿性关节炎以及自体免疫和损耗的疗法潜力已经在黄斑变性、哮喘、风湿性关节炎以及自体免疫和损耗的疗法潜力已经在黄斑变性、哮喘、风湿性关节炎以及自体免疫和炎性疾病中得到了验证。此外，炎性疾病中得到了验证。此外，炎性疾病中得到了验证。此外，炎性疾病中得到了验证。此外，C3 C3 C3 C3 损耗还被证明是手术、移植以及癌症
124、治疗的损耗还被证明是手术、移植以及癌症治疗的损耗还被证明是手术、移植以及癌症治疗的损耗还被证明是手术、移植以及癌症治疗的一种有效辅助疗法。一种有效辅助疗法。一种有效辅助疗法。一种有效辅助疗法。第第2323届届 国际补体大会国际补体大会于于于于2010201020102010年年年年8 8 8 8月月月月1 1 1 1日在美国纽约举行：日在美国纽约举行：日在美国纽约举行：日在美国纽约举行：TT30 in PNH, TT32 in Heart Transplant, TT33 in Liver TransplantTT30 in PNH, TT32 in Heart Transplant, TT33 in Liver TransplantTT30 in PNH, TT32 in Heart Transplant, TT33 in Liver TransplantTT30 in PNH, TT32 in Heart Transplant, TT33 in Liver Transplant补体分子与其他分子在先天免疫与获得性免疫中复杂的相互作用补体分子与其他分子在先天免疫与获得性免疫中复杂的相互作用补体分子与其他分子在先天免疫与获得性免疫中复杂的相互作用补体分子与其他分子在先天免疫与获得性免疫中复杂的相互作用Thank You!
