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1、中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 张红雨-淋巴瘤合并乙肝治疗(1)Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 问题为何反复讨论这件事？NHL与病毒性肝炎的关系？HBsAg+的BNHL患者 是否禁用美罗华？如何安全使用 美罗华联合化疗？中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 乙肝流行病学HBV感染主要流行于亚非拉（2.8亿人口感染HBV）全球有3.5亿慢性HBV感染者中国约有1.7亿人为慢性HBV感染者，占全球50%左右中国约10
2、%即1700万人的HBV感染者为慢性乙肝病人我国一般人群HBsAg阳性率约为9.09%接种与未接种乙肝疫苗人群HBsAg+率为4.51% 和9.51% 我国NHL患者HBsAg阳性率2477,75-80%为B细胞型临床消化病杂志2006,18(4):196实用癌症杂志 2001,16(2): 181 中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 乙肝或丙肝患者增加肿瘤风险HBV和HCV感染者的HCC危险是未感染人群的2030倍HBV感染者Burkitt淋巴瘤危险增加肿瘤发生率HCC的SIR39109例HBV感染者2.7%30.675834例HCV感染者2.3%22.72604例HBV和HCV共同感
3、染者3.3%30.3澳大利亚Amin，JHepatol2006,45(2):197中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 亚洲NHBsAg阳性率分型Markovic22212.6%76%BCKuniyoshi12613.7%74%BCKim18714.6%松山34821.4%80%BCNHL患者HBV感染率高HCV与NHL发病有关，HCV使NHL发病危险增加倍。-美国国立癌症研究院，EJCancer，2004，111：76中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 淋巴瘤合并HBV感染患者化疗后的肝损害加重作者病例数化疗后肝功损害比率HBsAg+HBsAg-P值李宇红等11651.7%夏国豪等
4、9562.50%(20/32)14.29%(9/63)0.01覃玉桃等13453.7%(36/67)16.4%(11/67)0.005中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 免疫化疗可激活HBVHBsAg+淋巴瘤化疗致HBV再激活率约4060%，高于其它肿瘤23倍乙肝再激活动可在化疗后，SCT及器官移植受者中发生（436个月）鉴别诊断:急性HBV感染(HBcAb-IgM),药物性肝损伤,VOD,紫癜,脂肪肝,肝硬化等美罗华联合化疗发生相关的病毒感染主要为无症状隐性感染的激活,如HBV,HCV，CMV,VZV等2年内共收到HBV携带者乙肝再活动报告5例乙肝再活动前因癌症接受化疗或受免疫抑制剂治
5、疗2例死亡1例61岁男性,DLBCL接受CHOP7周期后乙肝再活动1例29岁女性,因结缔组织病用泼尼松龙治疗2个月后出现肝衰竭澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC）2006年第3期公报Yeoetal.JMedVirol2000;62:299-307中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 为什么会再激活?0481216202428323652100ALT恢复急性肝炎HBVDNAHBVDNA免疫抑制免疫反弹免疫反弹HBV与淋巴组织有亲嗜性淋巴瘤患者的免疫状态化疗方案特点激素和蒽环类药物美罗华致B淋巴细胞缺乏中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 国内经验分享北京协和医院：2例患者（1例小
6、三阳，1例HBsAb+和HBcAb+）RCHOP治疗46周期后，出现急性肝炎，1例死亡，1例存活哈尔滨血研所：2002-2007年HBV感染者28例/412（占7.6%）其中应用美罗华治疗8例发生肝坏死4例（为“大三阳”DLBCL患者，中位年龄40，应用RCOHP4-6周期后）三例死亡，一例存活（ 105/拷贝/m1）中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 FDAOct9,2004CarriersofhepatitisBshouldbecloselymonitoredforclinicalandlaboratorysignsofactiveHBVinfectionandforsignsofh
7、epatitisduringanduptooneyearfollowingrituximabtherapy.FDADec18,2006 Hepatitis B reactivationRituxancancausethevirustobecomeactive,causingliverdamageandevendeath.中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的应对措施乙肝五项生化查HBV-DNA会诊HBsAg+在治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po等不用激素应用干扰素和胸腺肽？中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 分组HBsAg病例数治疗方案肝功损害比率1阴性32R+
8、化疗(2/32)6.2%2*阳性7R+化疗(4/7)57.1%p=0.013阳性3化疗(1/3)33.3%总计42(7/42)16.7%2005.12006.7。年龄1283（中位年龄48岁）我们的初步结果中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 日本经验HBVDNA(+)NHL在应用RCOHP或COHP时应先应用拉米夫定治疗46周。可减P为1/2-1/3量一般连续应用至R+CT或CT后三个月停药要防止反跳治疗DLBLC48例，仅1例出现了肝坏死采用阿德福韦(Adefovir)阿德福韦酯10mg/d在R+CT或CT时前24周口服连用6个月应用R+CT52例未发生HBV激活哈尔滨血研所2005-
9、2007年10例化疗前4-8周应用拉米夫定100mg/D ，至治疗后三个月或更长，将HBV DNA1log，化疗前1周服用拉米夫定，直至化疗后6周及/或WBC4x109/L延迟用药组：即出现再活动血清学证据后才开始治疗延迟用药组例(53%)化疗后出现再活动，中位发病时间是化疗后16周(4-36），7例发生肝炎，1例肝衰竭提前预防用药未发生再活动，生存时间显著延长P=0.002接受拉米夫定治疗23例患者有3例(13%)停药后发生再活动。Lau,2003中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 抗病毒治疗的药物干扰素嘌呤核苷衍生物 拉米夫定(1995年，14年突变发生率1660%）阿德福韦酯(20
10、02年）恩替卡韦(2005年，对YMDD突变更有效）免疫调节剂胸腺肽-1研制中治疗性疫苗中医中药治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 治疗共识 接受免疫化疗的HBsAg+者是HBV再激活的高危人群HBsAg+者可慎重接受美罗华免疫化疗HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后68周核苷类似物停用后可出现复发或恶化12周时评估初始应答24周时评估HBVDNA水平中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 病例介绍刘x，男，45岁。因右颈部淋巴结肿大1月入院病理诊断：DLBCLCD20+，CD79a+，CD10-，Bcl-6-CD3-，CD45RO-入院诊断：
11、DLBCLIIIA侵及双颈部、双腹股沟淋巴结乙肝五项：HBsAg(+),HBeAg(+),HBcAb(+),余（）HBV-DNA1.5X104copys/L血象、肝肾功能均正常中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 下一步治疗1、CHOP2、CHO3、R-CHO4、R-CHO+拉米夫定5、R-CHO+干扰素6、R-CHO+拉米夫定+干扰素中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的选择R-CHOP+拉米夫定Rituximab375mg/m2d1CTX750mg/m2d1VCR1.4mg/m2d1ADM40mg/m2d1拉米夫定100mgqd（d7直至化疗结束后）中山大学附属第五医院中山大
12、学附属第五医院 治疗2周期后肿瘤评效：PR骨髓抑制I度肝功能损害I度ALT60IU/LAST45IU/LHBV-DNA1.5X103copys/L中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 下一步治疗1、暂停R-CHO治疗, 加强保肝治疗2、继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗3、继续CHO治疗，加强保肝治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的选择继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 治疗4周期后肿瘤评效：CR骨髓抑制I度肝功能损害II度ALT125IU/LAST100IU/LHBV-DNA1.5X105copys/L中山大学附属第
13、五医院中山大学附属第五医院 再下一步治疗1、停止化疗，保肝治疗2、停止化疗，加用阿德福韦酯3、继续使用R-CHO4、暂停R-CHO5、使用CHO中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的选择停止R-CHOP治疗加用阿德福韦酯继续保肝治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 小结 HBsAg+ HBeAg+ HBeAg-ALT2ULNHBVDNA1104-5如何观察监测？监测ALT和HBV标志(HBVDNA)前3个月每月1次；以后每3-6个月1次肝硬化和HBeAg/HBVDNA阳性者可增加监测HBsAg转阴；HBeAg转阴-；Anti-HBe转阳治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mgpo;不用激素NHL与病毒性肝炎的关系密切HBsAg+BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗如何安全使用美罗华联合化疗？中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 谢 谢！
