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1、恶性淋巴瘤治疗的未来恶性淋巴瘤治疗的未来精准医疗：黄帝内经个体化诊疗个体化诊疗辨证施治辨证施治伞型效应伞型效应同症异治同症异治篮子效应篮子效应异症同治异症同治免疫治疗免疫治疗扶正祛邪扶正祛邪淋巴瘤同瘤异治淋巴瘤同瘤异治DLBCL CLL/SLL MCL ALCL GCB，RCHOP，R类类CHOPABC，VRBCTP53，依鲁替尼，依鲁替尼PD-1OFA，IDR普通型普通型 RFC，RB，RBI，IBR惰性，等待惰性，等待RCVP高侵型：高侵型：RBCHOP+PBSCTALK（+） CHOP 类类CHOPALK（-） 抗抗CD30CT临临床床表表现现细细胞胞形形态态细细胞胞遗遗传传细细胞胞免免
2、疫疫分分子子生生物物基因组学基因组学多组学多组学血液肿瘤诊断的精准化之路血液肿瘤诊断的精准化之路肿瘤的治疗手段肿瘤的治疗手段1200s189919251930s198520012012手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗化学疗法化学疗法激素疗法激素疗法免疫疗法免疫疗法 靶向药物疗法靶向药物疗法 基因及免疫基因及免疫治疗治疗血液肿瘤治疗的历史血液肿瘤治疗的历史粗放化疗粗放化疗 到到 个体化精准治疗个体化精准治疗1946194819601960197519751997.11200120132014发现氮芥对发现氮芥对白血病和霍奇金病有效白血病和霍奇金病有效应用甲氨蝶呤治疗白血病应用甲氨蝶呤治疗白血病获
3、得缓解获得缓解费城染色体的发现费城染色体的发现开启分子靶向治疗之门开启分子靶向治疗之门单克隆技术产生，单克隆技术产生，单抗靶向药物雨后春笋单抗靶向药物雨后春笋RituximabRituximab成为成为FDAFDA获准获准治疗肿瘤的治疗肿瘤的第一个单克隆抗体第一个单克隆抗体甲磺酸伊马替尼获准用于甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗；慢性粒细胞性白血病治疗；慢性粒细胞白血病的慢性粒细胞白血病的TKITKI时代，一种慢性病，时代，一种慢性病，如高血压、糖尿病如高血压、糖尿病FDAFDA批准批准IbrutinibIbrutinib用于用于治疗套细胞淋巴瘤，治疗套细胞淋巴瘤，同时，同时，201
4、42014年被批准了治疗新诊断的年被批准了治疗新诊断的CLLCLL血液肿瘤的血液肿瘤的1010种分子靶向新药中，种分子靶向新药中，有有4 4种通过种通过FDAFDA审批：审批：blinatumomabblinatumomab、belinostatbelinostat、idelalisibidelalisib和和ibrutinibibrutinib中国及日本淋巴血液恶性肿瘤发病率中国及日本淋巴血液恶性肿瘤发病率（20082008年年-2015-2015年）年）疾病疾病发病率发病率/100,000/100,000日本日本中国中国恶性淋巴血液肿瘤恶性淋巴血液肿瘤31.931.919.019.0白血病
5、白血病7.87.86.16.1恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤15.715.76.96.9多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤4.34.32.62.6MDSMDS3.53.53.43.4Hematology Frontier 7,2014中国癌中心中国癌中心 2015日本、美国、中国恶性淋巴瘤发病率日本、美国、中国恶性淋巴瘤发病率病型病型USA%JPA%CNH%南方南方CNH%全国全国HD11.65.98.09.0DLBCL27.945.352.053.2FL15.113.57.06.4CLL/SLL24.13.23.03.4MALCT1.51.31.41.5MCL3.02.04.04.6MZBL6.87.22.02
6、.1PTCL-U1.74.15.05.1MF/SS2.21.01.01.0PCTCL1.00.41.01.1未分化大细胞未分化大细胞1.01.14.04.2AITL0.52.02.02.1NK淋巴瘤淋巴瘤0.21.22.52.8ATL0.28.30.10其他其他3.63.84.24.01. CSCO 2014 2. ASCO 20143. Hematology Frontier 7, 20144. TCM 2015未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题l能否发现新的可治疗的基因异常？l如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？l恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗l
7、是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？l微环境：可能的突破口？基因编辑免疫细胞治疗法治疗绝症英国小女孩LaylaRichards在3个月大的时候被诊断出患有急性白血病。化疗和骨髓移植均无效，医生在Layla5个月大的时候确认她无药可治。伦敦大学学院的医生决定采用法国Cellectis公司的在研产品UCART19，一种异体移植的T细胞。这种细胞具有3大特性：（1）对白血病肿瘤细胞发起特异性的进攻；（2）基因编辑使其不会引起移植物抗宿主病；（3）基因编辑使抗癌药物阿来组单抗对其失效。基因编辑免疫细胞治疗法治疗绝症Different disease with same gene aberrat
8、ionLymphoma通过基因表达分析将弥散性大通过基因表达分析将弥散性大B B细胞淋巴瘤分成细胞淋巴瘤分成预后有显著差异的预后有显著差异的GCBGCB型和型和ABCABC型。型。通过基因表达分析可以将弥散性大通过基因表达分析可以将弥散性大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分为分为ABCABC和和GCBGCB这这2 2种治疗方法和预后有显著差异种治疗方法和预后有显著差异的亚型。的亚型。1应用外显子测序技术对应用外显子测序技术对2525例例NK/TNK/T细胞淋巴瘤进行分细胞淋巴瘤进行分析，发现体细胞突变主要发生在析，发现体细胞突变主要发生在DDX3X, DDX3X, 抑癌基因抑癌基因(TP53(TP5
9、3和和MGA) JAK-STAT-MGA) JAK-STAT-信号通路分子信号通路分子 (STAT3 (STAT3和和STAT5B) STAT5B) 和表观修饰因子和表观修饰因子(MLL2, ARID1A, EP300(MLL2, ARID1A, EP300和和ASXL3)ASXL3)应用外显子和全基因组应用外显子和全基因组DNADNA测序和测序和RNARNA测序对测序对4040例皮肤例皮肤T T细胞淋巴瘤进行分析，结果发现细胞淋巴瘤进行分析，结果发现1717个基个基因的突变和皮肤因的突变和皮肤T T细胞淋巴瘤的发病相关。细胞淋巴瘤的发病相关。 Genetic aberrationsAssoc
10、iated PTCL entitiesClinical significance t(2;v)(p23;v)/ALK rearrangementALK+ ALCLDiagnosis, Prognosis t(5;9)(q33;q22)/ITK-SYK translocation20% of FTCLDiagnosis, Therapy: fostamatinib inhibits SYK activity t(6;v)(p25.3;v)/IRF4 rearrangement, t(6;7)(p25.3;q32.3)/DUSP22 rearrangement20% of systemic ALK
11、-ALCL, 30% of cutaneous ALCLDiagnosis Rearrangement of p53-related genes (TP63) 6% of PTCL, ALK- ALCLPrognosis: inferior OS TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA mutationsAITL, other nodal TFH cell lymphomasDiagnosis, Therapy? DDX3X, tumor suppressor (TP53, MGA), epigenetic modifier (e.g., MLL) mutationsNKTCLPro
12、gnosis, Therapy? STAT3(5b) mutationsLGL, GDTCL, NKTCLDiagnosis, Therapy? JAK1/STAT3 mutationsALK- ALCLDiagnosis? Therapy? NF-B signalingATLL, NKTCL, cutaneous TCL, PTCL, NOS, AITL, ALK- ALCLPrognosis, Therapy: bortezomib SYK signalingMajority of PTCLs, subset of CD30+ PTCLsTherapy: fostamatinib inhi
13、bits SYK activity PDGF signalingPTCL, NOS, AITL, NKTCLTherapy: imatinib inhibits PDGFR activityGenetic aberrations and deregulated pathways in peripheral T/NK cell lymphomas2016 ASCORecurrent STAT5B and STAT3 mutations in T and NK cell lymphomasAuthorsDiseasesSTAT5B STAT3Nicolae et al, 2014 HSTCL33%
14、10%Kucuck et al, 2015 cutaneous & HSTCL33%8%EATL, II ( )36%NKTCL6%6%Nairismagi et al, 2016EATL, II ( & )63%*35% JAK3, 24% GNAI22016 ASCOGaulard P,de Leval L.SeminHematol 2014; 51:5-16Lim ST.Haematology2014; 1:e13-e15未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题l能否发现新的可治疗的基因异常？l如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？l恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查
15、点抑制剂治疗l是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？l微环境：可能的突破口？时空进化连续性：细胞、基因时空进化连续性：细胞、基因/ /基因组基因组变异的异质性变异的异质性IntratumorIntratumor heterogeneity in localized lung heterogeneity in localized lung adenocarcinomasadenocarcinomas delineated delineated by by multiregionmultiregion sequencing sequencingRelapse patients had a s
16、ignificantly larger proportion of subclonal non-trunk mutations Science.2014;346(6206):256-9.时间的异质性：时间的异质性：肿瘤细胞异质性的树干树枝假说肿瘤细胞异质性的树干树枝假说未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题l能否发现新的可治疗的基因异常？l如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？l恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗l是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？l微环境：可能的突破口？20162016年度进展：肿瘤免疫治疗年度进展：肿瘤免疫治疗两大策略在两大策略在
17、20162016年均取得了重大进步年均取得了重大进步20162016年度进展：肿瘤免疫治疗年度进展：肿瘤免疫治疗20162016年度进展：肿瘤免疫治疗年度进展：肿瘤免疫治疗20162016年度进展：肿瘤免疫治疗年度进展：肿瘤免疫治疗迄今，FDA已经批准四个免疫检查点抑制剂 Ipilimumab（依匹木单抗，BMS公司，抗CTLA-4）， Nivolumab（纳武单抗，BMS公司，抗PD-1）& Pembrolizumab（派姆单抗，默沙东公司，抗PD-1） PDL-1（罗氏公司 2016年） 四药带来了超越传统治疗的疗效，延长复发和生存时间新的临床试验，积极探索最大化的总体获益： 单药 vs.
18、单药 单药 vs.联合治疗细胞治疗与癌症疫苗治疗新进展细胞治疗与癌症疫苗治疗新进展PD-1PD-1单抗单抗NivolumabNivolumab治疗治疗R/R HDR/R HD临床观察临床观察HD(n)用药用药治疗疗程治疗疗程CR(%)PR(%)ORR(%)副作用副作用死亡死亡23nivolumab1-417(4/23)70(16/23)87(20/23)080nivolumab1-68.857.5660由于无发生死亡副作用，只有由于无发生死亡副作用，只有22%发生发生3级不良反应，美级不良反应，美FDA已批准对已批准对R/R HL进行全球进行全球期临床试验。期临床试验。每两周一次，每两周一次，
19、 240mg/次，次，IV 2016 ASCOPD-1PD-1单抗单抗PembrolizumabPembrolizumab治疗治疗R/R HDR/R HD临床观察临床观察R/R HD(n)用药及方法用药及方法治疗治疗疗程疗程CR(%)PR(%)ORR(%)副作用副作用死亡死亡27Pembrolizumab2年21(6/27)45(13/27)66(19/27)02016 ASCO每两周一次，每两周一次， 10mg/kg PD-1PD-1单抗单抗NivolumabNivolumab治疗抗治疗抗CD30CD30PBSCTPBSCT复发复发难治性难治性HDHDn治疗疗程治疗疗程CR(%)PR(%)O
20、S(2Y)PFS(2Y)1510266687%85%2016 ASCO每两周一次，每两周一次， 1mg-2mg/kg/次次 PD-1PD-1单抗单抗NivolumabNivolumab治疗治疗R/R DLBCLR/R DLBCL临床研究临床研究病例病例(n)药物及剂量药物及剂量治疗疗程治疗疗程(年年)CR(%)PR(%)ORR(%)副作用副作用29Nivolumab1mg/kg-3mg/kgW.2.1210263602016ASCOPD-1/PD-L1PD-1/PD-L1疗效评估疗效评估延迟及应用（3种） PD-1/PD-L1治疗一般12周后评价疗效： 1. PR-CR（包括停药后肿瘤消失）
21、2. SD-继续治疗12周，CR 3%，3年后CR 15-38% 3. 治疗后出现肿瘤进展（PD），继续治疗，PD-PR-CR2016 ASCO免疫相关反应评价标准（免疫相关反应评价标准（irRCirRC）RECISTRECIST和和WHOWHO标准（标准（irRC 2016irRC 2016）irRCirRC的特色的特色 irRC的创新之处在于将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并且将其与基线肿瘤负荷进行比较。在此新规定下，即使有新病变出现，只要总肿瘤负荷并没有增加25%以上，也可不认定为疾病进展。如果肿瘤患者在初次评价时已达免疫相关疾病进展（irPD），在病情没有急剧恶化的情况下仍需要继续
22、治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在irPD确定后4周内开始缩小，只有连续两次评价肿瘤负荷均有增加，并且大于25%才被认定为irPD。 irRC实际上提高了对RECIST评价PD的限制，让更多患者判定为irSD。一般而言，与RECIST相比，irRC将免疫治疗的疾病控制率（DCR，为CR+PR+SD之和）提高10%左右。但个别免疫哨卡抑制剂临床试验观察到irRC评定的DCR反而低于RECIST评定的DCR或二者评定的DCR相当。irRCirRC对临床医生的困扰对临床医生的困扰 irRC建立时间短，自身也在不断完善中，其实用价值有待进一步临床验证。临床医生的困扰在于：在PD-1/PD-L1抗体
23、治疗过程中应该在什么时间点进行第一次疗效评价？RECIST或irRC评定为PD时应该放弃抗体治疗吗？CARTCART研发历程研发历程项目项目启动启动完成动物完成动物实验验证实验验证临床实验临床实验成功成功完成细胞完成细胞实验验证实验验证开始临床开始临床实验实验浙江临床浙江临床应用备案应用备案2012,7月月 2013,12月月 2014,12月月 2015,3月月 2015,7月月 2015,12月月CAR-TCAR-T细胞治疗白血病细胞治疗白血病CARTCART：Chimeric Antigen Receptor Modified T CellChimeric Antigen Recepto
24、r Modified T Cell 20112011年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员首次成功利用年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员首次成功利用CARTCART疗法疗法治愈两名复发难治治愈两名复发难治B B淋巴细胞白血病患者淋巴细胞白血病患者美国美国20132013年年1212月报道已有月报道已有5959名复发难治白血病患者接受了名复发难治白血病患者接受了CARTCART细胞细胞疗法，其中疗法，其中2525人体内已检查不到癌细胞，完全缓解率人体内已检查不到癌细胞，完全缓解率40%40%。20142014年年1010月：月：3030名复发难治白血病患者，名复发难治白血病患者，2727名完全缓解，完全
25、缓解率名完全缓解，完全缓解率90%90%。2012.04Emily治疗过程中治疗过程中2012.11Emily康复半年康复半年2014.05.10Emily康复康复2年年2015.01.20Obama接见接见Emily2015.01.30Obama发布发布精准医学计划精准医学计划临床数据临床数据l公司按国际标准设定并执行临床试验方案，全程通过国内知名独立CRO公司参与，试验过程规范，试验结果可靠l截至2016年6月，公司共在9家医院完成26例临床试验浙一浙一医院医院浙二浙二医院医院浙大浙大附儿附儿广东省广东省二院二院上海上海儿中心儿中心天津天津血研所血研所北医北医三院三院武汉武汉协和协和瑞金瑞
26、金医院医院合计合计临床试验临床试验总数总数10101 12 22 23 31 13 33 31 12626完全缓解完全缓解10100 02 22 22 20 03 33 31 12323MRDMRD阴性阴性9 90 02 21 12 20 02 23 31 12020出现细胞出现细胞因子释放因子释放综合征综合征8 80 02 22 22 20 03 32 21 12020共完成临床试验共完成临床试验2626例，例，2323例完全缓解，完全缓解率达例完全缓解，完全缓解率达88%88%。至。至MRDMRD阴性的患者达阴性的患者达77%77%，居世界领先水平。，居世界领先水平。9家医院家医院完全缓解
27、率完全缓解率达达88%至至MRD阴性阴性患者患者77%回输后回输后6个月个月总生存率达总生存率达76.5%26例临床例临床试验试验未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题l能否发现新的可治疗的基因异常？l如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？l恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗l是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？l微环境：可能的突破口？What is the Indolent Lymphoma分子靶向药物的关键问题分子靶向药物的关键问题未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题l能否发现新的可治疗的基因异常？l如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？l恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗l是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？l微环境：可能的突破口？微环境：神奇的突破口微环境：神奇的突破口抗血管生成：机制？抗血管生成：机制？免疫治疗：不仅仅是免疫治疗：不仅仅是PD1PD1和和PDL-1PDL-1Trends in Cancer瞄准轨迹，攻克癌症瞄准轨迹，攻克癌症 Aiming HighChanging the Trajectory for CancerDouglas R.Lowy,Francis Collins .NEJM，2016-4-4 肿瘤是非常复杂的基因网络疾病肿瘤是非常复杂的基因网络疾病
