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1、药物性肝损伤药物性肝损伤药物性肝损伤药物性肝损伤（DILIDILI）佛山市南海区第六人民医院佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳何鼎淳1严选资料特点特点n n发生在个体的一小部分n n很难预测n n主要临床问题；经常危及生命n n急性肝衰竭的主要原因n n药品退市或被限制广泛使用的原因2 2严选资料严选资料药品撤市的例子药品撤市的例子异烟酰异丙肼 1956异丁芬酸 (in Europe only) 1975替尼酸 1979苯恶洛芬 1982 哌克昔林 (in France) 1985地来洛尔 (in Portugal,Ireland) 1990溴芬酸 1998曲格列酮 2000奈法唑酮 2004
2、3严选资料假设的机制假设的机制 v机制通常涉及代谢产物机制通常涉及代谢产物v -影响关键生化功能 v -特异性免疫反应 v只有少数药物实验证据证明这些假设只有少数药物实验证据证明这些假设v机体敏感性机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡和保护机制的失衡v-环境因子 v -遗传多态性4严选资料药物代谢异常机制药物代谢异常机制o1相反应相反应 o 解毒解毒o肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性增强毒性o当解毒酶被抑制o增强毒性的酶被诱导 肝损伤肝损伤5严选资料药物代谢异常机制药物代谢异常机制o2相反应o o当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝
3、对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。药物还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺乙酰化甲基化结合降低脂溶性，促进在肾脏排泄6严选资料代谢特异质代谢特异质DILIDILI：与：与CYPCYP系统相关系统相关o1相药物代谢酶CYP的遗传多态性o与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。o例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升
4、高密切相关。7严选资料代谢特异质代谢特异质DILIDILI：与：与CYPCYP系统相关系统相关o2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)8严选资料2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o2）N-乙酰转移酶2（NAT2)o其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。o3)谷胱甘肽S转移酶（GST）o在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。9严选资料2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o3）线粒体酶：o线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：
5、清除线粒体超氧化物。o谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。o其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。o -Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.10严选资料2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o4）跨膜转运蛋白 药物及其代谢产物o
6、转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导的转运损伤。o -Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.通过转运蛋白肝细胞11严选资料2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o5）人类白细胞抗原（HLA）o免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。o特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。o HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。o-Tujios S
7、Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.12严选资料药物介导的免疫损伤机制药物介导的免疫损伤机制n1）药物+特异性蛋白 抗原n2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区n3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤n4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤13严选资料免疫特异质免疫特异质DILIDILIn通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作用。树突状细胞MHCMHC介导抗加合抗体介导1
8、4严选资料免疫介导的肝损伤特点免疫介导的肝损伤特点n1）不可预测性；n2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象；n3）与用药剂量和疗程无关；n4）在实验动物模型上常无法复制；n5）具有免疫异常的特征；n6）可有肝外组织器官损害的表现。15严选资料新新DILIDILI概念概念l1）“上游上游”事件（初始的肝细胞损伤）事件（初始的肝细胞损伤）l环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。l基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。l两者协同作用l2）“下游下游”事件：泛指发生在线粒体中的细事件：泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。16严选资料由新
9、概念定义的由新概念定义的DILI发病机制发病机制l三个主要连续的步骤：三个主要连续的步骤：l1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径）；l2）触发免疫反应（外源性途径）l3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。17严选资料DILIDILI的临床表型的临床表型（一）临床生化指标的阈值（一）临床生化指标的阈值 符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化学诊断标准： 1、ALT水平5ULN； 2、ALP水平2ULN，特别是伴5-核苷酸酶或-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平3ULN，同时总胆红素2ULN。18严选资料（二）确定DI
10、LI的类型n肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)n肝细胞型：R 5n混合型：2 R 95%l 高度可能：可能性为75%95%l 很可能：可能性为50%75%l 可能：可能性为25%50%l 不可能：可能性为25%l 信息不充分：缺乏病史或实验室结果，无法评估。21严选资料DILI的诊断的诊断l2、严重指数评估、严重指数评估l1+（轻度）：ALT、ALP水平升高，TBIL42.5umol/L（2.5mg/L)，INR8l很可能： 68l可能： 35l不像：12l无关：024严选资料Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）nRUCAM因果关系评分法.doc
11、n高度可能：8n很可能： 68n可能： 35n不可能：12n排除：025严选资料RUCAM操作细则操作细则n一、R值计算及注意点nR=(ALT实测值/ ALT ULN)/(ALP实测值/ ALP ULN)n1、ULN为正常值上限n2、肝细胞型：R 5n3、混合型：2 R 2 心力衰竭 l抗HEV 脉管闭塞32严选资料DILI的治疗l1 1、原则：关键是早发现、早停药、原则：关键是早发现、早停药l2 2、应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药、应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物物l3 3、有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排、有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后
12、服用抗排斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能类药并密切监测肝功能l4 4、应慎用同时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物、应慎用同时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物l（1）CYP450酶系抑制剂：西咪替丁、酮康唑l（2）CYP450酶系诱导剂：利福平、巴比妥酸盐、地塞米松、奥美拉唑33严选资料DILI的治疗l1、ALT8ULNl2、ALT5ULN持续2周l3、ALT5ULN及TBIL2ULN及PT1.5倍l 出现以上3种情况之一者，需立即停止应用诱发肝损害及可能诱发肝损害的药物，尽快促进药物排泄，促进肝细胞修复
13、，改善胆汁淤积，纠正患者自身的超敏状况等。34严选资料一般治疗一般治疗l卧床休息l对症支持，维持内环境稳定l维护重要器官功能，促进肝细胞再生l必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆35严选资料药物治疗药物治疗l多烯磷酯酰胆碱（易善复）：补充外源磷脂多烯磷酯酰胆碱（易善复）：补充外源磷脂l 成熟的大豆 必需磷脂36严选资料易善复明显减轻易善复明显减轻CCL4CCL4引起的肝损伤（动物实验）引起的肝损伤（动物实验）37严选资料对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2.32.5倍上升%安慰剂n-525045403530252015105易善复n-4838.5%AST16.3%AST安慰剂n-5250454
14、03530252015105易善复n-4825.0%ALT8.2%ALT抗结核治疗中病人血清抗结核治疗中病人血清AST和和ALT上升的百分比上升的百分比ASTALT对抗结核药物所致药物性肝病的作用对抗结核药物所致药物性肝病的作用38严选资料熊去氧胆酸（优思弗）l作用机制作用机制l1、保护受损胆管细胞免受胆汁酸毒性作用l2、通过转录后调控机制，介导肝细胞分泌的刺激作用l3、抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡l用法与用量：1315mg/kg/d，每天分3次口服39严选资料甘草制剂与糖皮质激素l糖皮质激素可短期应用，尤其是对发热、皮疹、关节疼痛的变态反应型DILI患者 甘甘草草酸酸葡萄糖醛酸甘草次
15、酸水解水解促进2相反应与糖皮质激素竞争受体促进胆红素代谢延续激素代谢，发挥类固醇作用抑制免疫损伤40严选资料其他药物其他药物l还原型谷胱甘肽（GSH）：促进2相反应，抗氧化lN-乙酰半胱氨酸（对乙酰氨基酚特效解毒剂）：GSH的前体，促进GSH合成lS-腺蛋氨酸（思美泰）：增加膜磷脂合成，加快胆酸的转运l重症患者可用血液灌流，排出药物重症患者可用血液灌流，排出药物l或人工肝支持治疗或人工肝支持治疗l肝移植肝移植41严选资料 预后预后l如能及时发现、恰当处理，DILI预后良好l如果患者出现症状进行性加重、胆红素进行性上升、肝性脑病表现则预后不佳lHyHys s定律定律1-21-2：药物诱发的肝细胞
16、性黄疸易发生药物诱发的肝细胞性黄疸易发生急性肝衰竭，病死率约为急性肝衰竭，病死率约为10%10% 50%50%。l1Temple R.Hys law:predicting serious hepatotoxicity.Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15:241-243.l2Reuben A.Hys law,Hepatology,2004,39:574-578.42严选资料小小 结结l药物性肝损伤类型：分为肝细胞型、胆汁淤积型、混合型l药物性肝损伤的诊断：建立在了解常见肝损伤药物、定期复查肝功能、分析其因果关系、排除其他疾病的基础上l药物性肝损伤的治疗：关键在于早发现，早停药，适当使用护肝药物43严选资料 44严选资料
