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1、沟通沟通-药品不良反应药品不良反应的监测与报告的监测与报告12-18受权人在不良反应监测工作中的职责受权人作为负责药品生产质量的高层专业管理人受权人作为负责药品生产质量的高层专业管理人员，通常员，通常是是企业质量管理体系的最高负责人企业质量管理体系的最高负责人有有督促督促本企业相关部门履行药品不良反应的监测本企业相关部门履行药品不良反应的监测和报告的责任和报告的责任了解了解产品不良反应的信息，对于产品的研发、生产品不良反应的信息，对于产品的研发、生产工艺的改进、产品的召回等方面具有重要意义。产工艺的改进、产品的召回等方面具有重要意义。不良反应监测的开始.科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药
2、物会产生如此可怕的副作用。反应停反应停 五十年恩怨五十年恩怨研发经过1953年，Ciba的药厂（瑞士诺华前身之一）首次合成；1957年10月1日格仑南苏制药公司将反应停正式推向市场；1959年，使用达到疯狂地步反应停孕妇的理想选择！令人恐怖的副作用年，西德各地出生手脚异常的畸形婴儿1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。海豹样畸形儿美国的一个“反应停”受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。马丁施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。 支付巨额赔偿金1961年年底，联邦德国亚琛市地方法
3、院受理了全球第一例控告反应停生产厂家格仑南苏公司的案件。1969年10月10日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。1970年4月10日，庭外和解，格仑南苏公司支付总额11亿德国马克的赔偿金。1970年12月18日，法庭作出终审判决，撤消了格仑南苏公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴。梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该
4、药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。坚持要有更多的研究数据梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响大鼠和人不一样，体内缺少一种把反应停转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。
5、反应停的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政
6、机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉市至今。最早有12个国家，现在发展到59个，中国1998年3月参加就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市；美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。90被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约2亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。药品不良反应。药品不良反应概念药物不良反应（adverse drug re
7、actions,简称ADR）指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。 药品不良事件（ADE）是指因果关系尚未确定的反应，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。与药品不良反应含义不同，一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应。药品不良反应与药品不良事件相关概念药品不良反应上报原则：可疑即报19药品不良反应的特殊性药品不良反应的特殊性1.普遍性:凡“药”三分毒,中药西药概莫例外;警惕有人玩弄文字游戏,提出“保健食品”不是药,故无毒性; 2.特异性:因药而异;因人而异;3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间
8、等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累;4.长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1例;5.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;药害事件源远流长。背景背景: 药品安全性问题引发关注（一）药品安全性问题引发关注（一）2020世纪全球重大药害事件世纪全球重大药害事件背景背景: 药品安全性问题引发关注（二）药品安全性问题引发关注（二）近年来全球主要药源性事件回放近年来全球主要药源性事件回放1998年西沙必例(普瑞博思)事件2000年苯丙醇胺(PPA)事件2001年西
9、伐他汀(拜斯亭)事件2001年马兜铃酸(关木通)事件2004年罗非昔布(万络)事件赔偿48.5亿美金2005年米非司酮事件2005年雌激素(口服避孕药)事件2005年奥司他韦(达菲)事件近年来全球主要药源性事件回放2006年加替沙星（天坤）事件2007年培高利特（协里行）撤市事件2007年替加色罗（泽马克）撤市事件2007年美国14种小儿感冒止咳药安全性问题2007年头孢曲松安全性问题2007年硫酸普洛宁（凯希）事件2007年抑肽酶可增加患者的死亡风险2007年骁悉可能增加流产和先天性畸形，引起白质脑病2008年输美肝素中查出“多硫酸软骨”素背景背景: 药品安全性问题引发关注（三）药品安全性问
10、题引发关注（三）背景背景:药品不良反应原因药品不良反应原因上市前上市前上市前上市前研究局研究局研究局研究局限性限性限性限性B B B BE E E EC C C CD D D DA A A A病例少（病例少（Too fewToo few）研究时间短（研究时间短（Too shortToo short）试验对象年龄范围窄试验对象年龄范围窄（Too medium-aged）用药条件控制较严（用药条件控制较严（Too Too homogeneoushomogeneous）目的单纯目的单纯（Too restricted）研发规划平均需要样本量发生率短期治疗(HIT)500-10001:1,000中期治疗
11、（例如：细菌感染）3000-40001:4,000长期治疗（例如：血栓预防)6000-100001:10,000慢性治疗（例如降脂药）100001:20,000罕见不良反应发生率:1:100,000,临床试验不可能发现FDA首次批准后撤市药品百分比首次批准后撤市药品百分比制药企业更有效关注药品研发过程中出现的安全性问题时间涉及药品涉及企业事件描述2006.5亮菌甲素注射剂（齐齐哈尔第二制药厂）齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇代替丙二醇，导致患者急性肾衰竭死亡2006.6鱼腥草注射液 SFDA接到鱼腥草注射液报高5488例，严重ADR258例、死亡44例， 1-6月致死病例2
12、5例，暂停鱼腥草注射液7个注射剂品种的使用和审批。 2006.7欣弗事件安徽华源企业未按批准的生产工艺进行生产，欣弗注射液向国家有关部门申报时的消毒温度为度，消毒时间为分钟。但在实际生产时，企业对这一标准作了适当调整。此外，国家有关部门要求欣弗注射液保存和运输条件为“阴凉”。但在运输过程中，很难保证都在摄氏度以下。2007.3百易事件血液制品（白蛋白）注射剂广东佰易药业有限公司广东佰易药业有限公司在生产静注人免疫球蛋白产品过程中，存在严重违规行为2007.7华联事件甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）上海医药(集团)有限公司华联制药厂甲氨蝶呤和阿糖胞苷在生产过程中混入了硫酸长春新碱2007胸腺肽长春普华
13、制药有限公司 胸腺肽注射剂引起过敏性休克等严重不良反应2007头孢曲松头孢曲松钠与钙溶液合用可致严重不良反应事件2008.2肝素钠江苏常州凯普生物化学有限公司美国百特公司生产的“肝素钠”在美引起药品不良事件称其部分原料来源于我国江苏常州凯普生物化学有限公司2008.5人免疫球蛋白事件江西博雅生物制药公司经销商环节出了问题2008.10 刺五加注射剂黑龙江完达山药业完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售。2008.10 茵栀黄注射液山西太行药业股份有限公司山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液，导致陕西省志丹县人民医院4名新生
14、儿出现不良反应，其中一名出生仅9天的婴儿已经死亡。经调查，此次事件是医生不合理用药造成的，与药品质量无关。此次用茵栀黄注射液的均为新生儿，出生时间最长的也就天，而死亡的那位则只有天。从儿科学上可以得知，新生儿中有些会出现黄疸，但他们中的黄疸大多数是生理性的黄疸，通常是不需要治疗的，经过几周到一两个月就能自然消退。2009.1狂犬病疫苗大连金港安迪生物制品有限公司违法添加核酸物质2009.2糖脂宁事件仿广西平南制药厂糖脂宁的假药2009.10 双黄连注射剂黑龙江多多药业自2009年9月以来，我国有三名患者分别于2009年9月7日、12日、15日在安徽、云南和江苏省在联合使用了包括标示为黑龙江多多
15、药业有限公司生产的双黄连注射液等多种药品后死亡，不排除与双黄连注射液有关联药品安全面临的形势药品安全面临的形势面临“药品安全风险高发期和矛盾凸显期”国内：“我国2003年之后，药品安全性问题频发，目前的形势已经比较严峻。”药源性事件对社会的巨大影响药源性事件对社会的巨大影响患者惊慌失措企业招来横祸媒体大肆炒作政府千夫所指医师不知所做我国药品不良反应监测工作的发展我国药品不良反应监测工作发展史我国药品不良反应监测工作发展史 1984年-药品管理法颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药品的再评价和不良反应监测条款。 1988年-开展药品不良反应监测报告试点工作 北京、上海、广东、湖北、黑龙江
16、等14个医疗单位进行试点工作。 1989年-组建成立卫生部药品不良反应监察中心。相继成立了北京、天津、湖北、湖南等10个省级中心和解放军中心。有的省还成立了地市级中心。 1998年3月-正式加入WHO国际药品监测合作中心，成为成员国。 1999年-卫生部不良反应监察中心更名为国家药品不良反应监测中心。 1999年11月-国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了药品不良反应监测管理办法（试行）。 2001年12月1日-新修订药品管理法第71条明确提出“国家实行ADR报告制度” 为开展ADR工作提供法律依据。 2003年8月-药品不良反应信息通报第四期正式向社会公开发布 2004年3月-药品不良反应
17、报告和监测管理办法以国家食品药品监督管理局局长令和卫生部部长令形式，正式颁布实施 ADR监测系统1 国家中心 31 省级中心 1 解放军中心 1 新疆建设兵团 1 计生委中心专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构各省中心WHO通报等国家中心个人经营企业生产企业SFDA医疗机构国家药品不良反应远程信息网络国家药品不良反应远程信息网络我国围绕四个方面开展工作。一是开展了药品淘汰工作。二是开展了提高国家药品标准行动。三是开展了ADR(药品不良反应)监测工作。四是开展了部分药品临床评价工作。差距的原因？我国药品不良反应监测工作发展及与发达国家的差距来自药品本身的差距：新的严重
18、的不良反应少来自合理用药的差距：不良用药行为引发不良事件 41根据WTO的有关协议，我国要落实对100多个成员国进行知识产权保护的规定。 我国大约有6000多家制药企业，所有制药企业都加在一起，其市场规模大约只相当于全球排名第二的葛兰素史克。根本差异：药品根本差异：药品差距目前我国企业生产的化学药品97%为仿制药。42药品研发投入的巨大差异全球最大的制药企业美国辉瑞，每年投入新药研发的资金高达76亿美元，占其销售额的15%，相应的，其每年的新产品贡献度也达到50%以上。国内医药企业的研发费用基本在销售额的5%以下。差距43国情决定了我国的药品研究与开发将分三步走：第一步是完全仿制；第二步是模仿
19、创新；第三步实现自主创新。目前我们医药产业总体正处于第二步的起始阶段。在以往高度集中的计划体制下，我国医药企业无法自主安排生产，缺乏必要的市场意识。 差距44目前临床上多药并用非常普遍，据统计，有些地方门诊病人服用6种以上药品的占37，住院病人服用药品超过6种的达62.2。适当的合并用药可以达到提高疗效、减少副作用的目的，但是多数情况下合并用药可能产生不良的相互作用，增加不良反应发生率。国外报道，当合并用药品种数为2-5、6-10、11-15、16-20种时，不良反应的发生率分别为4% 、10% 、28% 、54% 。国内报道，合并用药2-3、4-6、7-10种时，不良反应发生率分别为1.8
20、2.71% 、3.88 6.14%、7.29 -8.26% 。其次：不恰当的合并用药是不合理用药引起不良反应/不良事件的主要原因差距45上海十所医院检查972份病例，其中142份有相互作用的问题，占14.7，其中并用5种以下药品的不良相互作用发生率约4.2，并用20种以上药品的不良相互作用发生率为45；检查门诊处方43155张，在688张处方中有1063种药品可能存在不良相互作用，占1.59，其中并用5种以下药品的不良相互作用发生率约2.2，并用6种以上药品的不良相互作用发生率为18.6。很多不良事件是可以利用不良反应监测中不断总结的经验，通过合理用药来避免或预防。差距46 1987年WHO的
21、合理用药标准有5条：1.开具处方的药物应适宜；2.在适宜的时间，以公众能支付的价格保证药物供应；3.正确的调剂处方；4.以准确的剂量，正确的用法和用药时间服用药物；5.确保药物质量安全有效。只有7个品种采取了进一步监管措施 龙胆泻肝丸甘露聚糖肽注射液 葛根素注射液 苯甲醇注射液 莲必治注射液加替沙星利巴韦林颗粒法律层面亟待完善1、没有法定权威的专门机构：在临床实践中一般是通过医疗鉴定组织进行认定；2、没有专门的补偿制度：发生药害事件，根据实际情况，医疗机构、生产企业与患者之间就补偿进行协调，或者诉诸法律。3、没有药品召回制度：问题药品继续害人4、没有专门的上市后药品再评价规定：以明确药品生产企
22、业的责任。49药品生产企业如何开展监测工作四大因素制约生产企业开展监测工作一是法规体系有待进一步完善。二是企业对药品再评价的重视程度不够。三是ADR报告质量不高。四是药品再评价研究经费不足。造成企业开展监测工作不足原因：造成企业开展监测工作不足原因：1.上市药品安全性信息收集困难2内部信息传递缺乏有效保障机制3.对收集的信息缺乏独立判断能力 药品生产企业为何需要开展药品安全性监测工作（一）是法律规定的企业应尽职责（二）企业开展药品不良反应监测工作有优势（三）对企业生存和发展的意义法律规定的企业应尽职责1.药品管理法第七十一条规定：国家实行药品不良反应报告制度。2.药品生产质量管理规范（GMP）
23、3.药品注册管理办法（试行）4.药品不良反应报告和监测管理办法七、处罚七、处罚管理办法第二十七条省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的；（二）未按要求报告药品不良反应的；（三）发现药品不良反应匿而不报的；（四）未按要求修订药品说明书的；（五）隐瞒药品不良反应资料。医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处
24、理。切入点：切入点：第一，选择合格的人员负责ADR监测工作。第二，明确应报告的范围。第三，与相关部门和企业积极合作。1.依托企业自身的营销、技术支持网络，可方便、快捷的收集到医疗机构或个人发生的药品不良反应信息，并可及时准确、有针对性地反馈药品的安全性资料。2.掌握本企业药品在不同时间和地区的使用单位及准确销售量，因此可直接或间接地调查、分析、估计各种药品的不良反应发生率，有利于采用统计学方法、流行病学方法对药品不良反应进行分析研究。3.药品的质量研究、生产工艺、质量标准、药品稳定性、储运条件及包装等方面的信息，有助于从源头上判断、分析药品的不良反应及其发生原因。4.有能力组织药品不良反应的流
25、行病学调查，并进行药品不良反应监测的方法学研究。四、质量受权人的职责（六）依法履行职责，组织落实本企业药品不良反应/事件监测和报告工作。其具体工作内容有四项：负责组织建立药品不良反应报告和监测管理制度并设定专职机构负责承担本单位的药品不良反应报告和监测工作，如药品安全性信息的收集、评价、报告以及相关的培训工作等； 负责组织对本企业生产药品的不良反应监测数据进行定期汇总分析；汇总国内外安全性情况，针对出现的新信息对药品进行风险/效益评估，按照国家药品不良反应监测相关法规的要求撰写并上报定期安全性更新报告；药品不良反应药品不良反应/ /事件定期汇总表事件定期汇总表: :新药监测期内的药品，新药监测
26、期内的药品，每年汇总报告一次；新药监期已满的药品，在首次药品批每年汇总报告一次；新药监期已满的药品，在首次药品批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每5 5年汇年汇总报告一次；在报告年份的总报告一次；在报告年份的1 1月月3131日前完成报告。日前完成报告。必要时，应配合药品监督管理部门开展的现场检查，提供调查所需的相关资料，按规定妥善处理药品的生产、销售和使用问题；按规定组织建立健全药品不良反应/事件监测档案。 l开通全国药品不良反应监测网络帐户891个，其中医疗机构541个、药品生产企业245个、药品经营企业105个。从2008年起，定期反馈北京地区企业药品的药品不良反应/事件监测信息，并提供药品不良反应监测系列知识。药品不良反应/事件监测信息反馈表分为“一般”和“特殊”两种：一般反馈表仅供企业管理和学习使用；特殊反馈表需按要求做好相应的调查等工作。职能：开展药品不良反应监测工作开展医疗器械不良事件监测工作开展药物滥用监测工作地址：朝阳区管庄乡1号朝阳药监局4层网址：http:/
