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1、第第19章章 免疫缺陷病免疫缺陷病 (NXPowerLite)概念 免疫缺陷：免疫缺陷：免疫系统中任一成分的缺失或功免疫系统中任一成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍，所致临床症状为能不全而导致免疫功能障碍，所致临床症状为免疫缺陷病。涉及免疫细胞、免疫分子或信号免疫缺陷病。涉及免疫细胞、免疫分子或信号转导。转导。分类按病因：按病因： 原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病按累及成分：按累及成分： 细胞免疫缺陷、体液免疫缺陷、联合免疫缺陷、细胞免疫缺陷、体液免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷吞噬细胞缺陷和补体缺陷临床特点1.1.体液、吞噬和补体缺陷常致
2、化脓性感染；体液、吞噬和补体缺陷常致化脓性感染；细胞免疫缺陷常致病毒、真菌、胞内菌或细胞免疫缺陷常致病毒、真菌、胞内菌或原虫感染。原虫感染。2 2. 肿瘤发病率比正常同龄人高肿瘤发病率比正常同龄人高100100300300倍。倍。3.3.伴发自身免疫病伴发自身免疫病4.4.原发者多为遗传病原发者多为遗传病第一节 原发性免疫缺陷病免疫系统先天（多为遗传）发育缺陷而免疫系统先天（多为遗传）发育缺陷而致免疫功能不全，可分为特异性免疫缺致免疫功能不全，可分为特异性免疫缺陷和非特异性免疫缺陷。是罕见病，多陷和非特异性免疫缺陷。是罕见病，多见于婴幼儿。见于婴幼儿。一、原发性B细胞缺陷（一）性联无丙种球蛋白
3、血症（一）性联无丙种球蛋白血症 X X连锁隐性遗传，连锁隐性遗传，BrutonBruton酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（Bruton Bruton tyrosine Kinasetyrosine Kinase，BtKBtK）基因缺陷，前）基因缺陷，前B B细胞不细胞不能成熟。能成熟。 B B细胞数减少，缺乏生发中心，细胞数减少，缺乏生发中心，BMBM中无浆细胞，中无浆细胞，血清血清IgIg下降，下降，T T细胞正常细胞正常 患儿反复化脓性感染，伴自身免疫病。患儿反复化脓性感染，伴自身免疫病。一、原发性一、原发性B B细胞缺陷细胞缺陷（三）（三）X-X-性联高性联高IgMIgM综合征综合征 T T细胞
4、的细胞的CD40LCD40L基因突变致基因突变致B B细胞不能发生细胞不能发生IgIg类别转换。血清类别转换。血清IgMIgM升升高，其他类高，其他类IgIg缺失，血清含有大量抗中性粒细胞，血小板和红细缺失，血清含有大量抗中性粒细胞，血小板和红细胞抗体，易发反复胞外菌感染。胞抗体，易发反复胞外菌感染。（二）选择性（二）选择性IgAIgA缺失缺失特点：血清特点：血清IgAIgA50Ug/L,sIgA含量极低，含量极低，IgM或或IgG正常，易正常，易发呼吸道，消化道，泌尿生殖道反复感染。发呼吸道，消化道，泌尿生殖道反复感染。二、原发性二、原发性T T细胞缺陷细胞缺陷（一）（一）DigeorgeD
5、igeorge综合征综合征 胸腺发育不全，胸腺发育不全，T T细胞不能发育。细胞不能发育。 细胞免疫和细胞免疫和T T细胞依赖的抗体产生缺陷。细胞依赖的抗体产生缺陷。 患者易发病毒、真菌和胞内菌感染，故接种减患者易发病毒、真菌和胞内菌感染，故接种减毒活疫苗可致全身感染而死亡。毒活疫苗可致全身感染而死亡。临临床床：鱼鱼状状唇唇，眼眼距距宽宽，耳耳朵朵位位置置偏偏低低与与畸畸形形等等二、原发性二、原发性T T细胞缺陷细胞缺陷（二）（二）T T细胞活化和功能缺陷细胞活化和功能缺陷 CD3CD3或或CD3CD3链缺失，链缺失， TCR-CD3 TCR-CD3表达减少，表达减少，T T 细胞活化受阻。细
6、胞活化受阻。 T T细胞减少或缺失，细胞减少或缺失，B B细胞正常，血清细胞正常，血清AbAb下降下降三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷 T T、B B细胞同时缺陷，细胞同时缺陷， 共同的临床特征：严重和持续的病毒和机会共同的临床特征：严重和持续的病毒和机会性性 感染（白念感染，顽固性腹泻等）。感染（白念感染，顽固性腹泻等）。 患者接种减毒活疫苗可致全身感染而死亡，患者接种减毒活疫苗可致全身感染而死亡，患儿一般患儿一般1 12 2岁内死亡。岁内死亡。三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷（一）（一）重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷（severe combined - immunodeficiency
7、disease，SCID)1.X-Linked SCID1.X-Linked SCID占占SCIDSCID的的5050X X染色体的染色体的链基因突变链基因突变IL-2IL-2、4 4、7 7、9 9和和1515的受体中的受体中链缺失，链缺失，故故T T、B B细胞分化、发育与成熟受阻，致细胞分化、发育与成熟受阻，致T T、B B细胞功能缺陷。细胞功能缺陷。 患儿外周血中患儿外周血中T T、NKNK细胞数减少，细胞数减少，B B细胞数正常，但功能缺失，血细胞数正常，但功能缺失，血清清IgIg下降下降三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷2.2.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传SCIDSCID1 1）
8、ADAADA和和PNPPNP缺陷引起缺陷引起SCIDSCIDADAADA或或PNPPNP基因突变或缺失，使基因突变或缺失，使ADAADA或或PNPPNP缺失，致缺失，致dATPdATP和和dGTPdGTP在胞内蓄积，抑在胞内蓄积，抑制制DNADNA合成与细胞复制，合成与细胞复制，T T、B B细胞减少。细胞减少。患者表现为反复的严重的病毒、真菌和细菌感染。患者表现为反复的严重的病毒、真菌和细菌感染。2 2）MHCMHC、类分子缺陷的类分子缺陷的SCIDSCID TAP TAP基因突变基因突变 MHCMHC类分子表达异常降低类分子表达异常降低 无无MHCMHC类分子类分子胸腺胸腺CD8CD8阳性
9、选择失效阳性选择失效 CD8 CD8阳性阳性T T细胞减少，功能下降。细胞减少，功能下降。无无MHCMHC类分子类分子胸腺胸腺CD4CD4阳性选择失效阳性选择失效CD4CD4阳性阳性T T细胞减少细胞减少APCAPC不表达不表达MHCMHC类分子，不能提呈类分子，不能提呈AgAg联合免疫缺陷，对各类病原体易感联合免疫缺陷，对各类病原体易感三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷（二）其他（二）其他SCIDSCID1.1.伴湿疹血小板减少的免疫缺陷（伴湿疹血小板减少的免疫缺陷（WASWAS）X X染色体上染色体上WASPWASP基因突变（胸腺、脾淋巴细胞和血小板上基因突变（胸腺、脾淋巴细胞和血小板上WA
10、SPWASP不表达，不表达，细胞骨架受损）细胞骨架受损）T T、B B淋巴细胞激活移动受损，血小板异常淋巴细胞激活移动受损，血小板异常患者表现湿疹、血小板减少、化脓菌感染或伴自身免疫病和肿瘤。患者表现湿疹、血小板减少、化脓菌感染或伴自身免疫病和肿瘤。2.2.毛细血管扩张共济失调综合征毛细血管扩张共济失调综合征 DNADNA修复缺陷（修复缺陷（TCRTCR基因，基因，IgIg重链基因断裂，信号转导重链基因断裂，信号转导PI3KPI3K基因异常）有不同基因异常）有不同程度的程度的TsTs细胞减少，功能下降，细胞减少，功能下降，7070患者有患者有IgAIgA缺失，或缺失，或IgG4IgG4缺陷。缺
11、陷。 患者表现小脑共济失调，毛细血管扩张（眼结膜和面部），反复呼吸道感染。患者表现小脑共济失调，毛细血管扩张（眼结膜和面部），反复呼吸道感染。四、补体系统缺陷四、补体系统缺陷 补体系统的几乎所有成分（固有成分、调节因补体系统的几乎所有成分（固有成分、调节因子和受体）均可发生缺陷，多为常染色体隐性子和受体）均可发生缺陷，多为常染色体隐性遗传。遗传。 临床表现为反复化脓性细菌（特别是奈瑟临床表现为反复化脓性细菌（特别是奈瑟 菌）感染及自身免疫病。菌）感染及自身免疫病。四、补体系统缺陷四、补体系统缺陷（一）遗传性血管神经性水肿（一）遗传性血管神经性水肿C1INHC1INH缺陷，不能控制缺陷，不能控制
12、C2C2裂解，裂解，C2aC2a过多过多血管透性增加血管透性增加（二）阵发性夜间血红蛋白尿（二）阵发性夜间血红蛋白尿 患者缺乏患者缺乏DAFDAF和和MIRLMIRL而发生补体介导的溶血，全血细胞而发生补体介导的溶血，全血细胞减少，血栓形成，晨尿中出现血尿。减少，血栓形成，晨尿中出现血尿。五、吞噬细胞缺陷（一）中性粒细胞数量减少（一）中性粒细胞数量减少表现出严重咽炎、反复化脓性感染。表现出严重咽炎、反复化脓性感染。（二）吞噬细胞功能缺陷（二）吞噬细胞功能缺陷吞噬细胞吞噬细胞NADPHNADPH氧化酶基因突变氧化酶基因突变呼吸爆发受呼吸爆发受阻阻不能杀胞内菌，持续慢性感染不能杀胞内菌，持续慢性感
13、染吞噬细胞吞噬细胞聚集，形成肉芽肿。聚集，形成肉芽肿。第二节第二节 获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病一、诱发获得性免疫一、诱发获得性免疫 缺陷病的因素缺陷病的因素非感染性因素非感染性因素恶性肿瘤：免疫系统损伤。恶性肿瘤：免疫系统损伤。营养不良：常见因素。营养不良：常见因素。医源性免疫缺陷：免疫抑制剂的应用。医源性免疫缺陷：免疫抑制剂的应用。感染（病毒、分支菌、原虫或蠕虫等）感染（病毒、分支菌、原虫或蠕虫等）二、获得性免疫缺陷综合症二、获得性免疫缺陷综合症acquired immune deficiency syndrome, AIDS19811981年海地发现首例年海地发现首例AIDSAIDS
14、患者。患者。19831983年巴斯特研究所首次分出病毒。年巴斯特研究所首次分出病毒。19861986年国际病毒分类委员会正式命名人类免年国际病毒分类委员会正式命名人类免疫缺陷病毒（疫缺陷病毒（human immunodeficiency human immunodeficiency virus, HIVvirus, HIV）19851985年我国发现首例年我国发现首例AIDSAIDS，去年报告感染者，去年报告感染者4848万万HIV感染传染源传染源携带者，患者（病毒存在于血液、精携带者，患者（病毒存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液及脑脊液、阴道分泌物、乳汁、唾液及脑脊液）液）传播途径传播
15、途径 血液制品血液制品 性接触性接触 垂直传播垂直传播（二）（二）AIDSAIDS的发病机制的发病机制1.1.侵入免疫细胞的机制侵入免疫细胞的机制对象：对象：CD4CD4阳性阳性T T细胞和巨噬细胞等细胞和巨噬细胞等配体：配体：gp120gp1202.2.损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制直接杀伤直接杀伤间接杀伤间接杀伤诱导凋亡诱导凋亡( (p205p205) )（二）（二）AIDSAIDS的发病机制的发病机制3.3.逃避免疫攻击的机制逃避免疫攻击的机制 表位序列变异表位序列变异 通过滤泡树突细胞通过滤泡树突细胞 潜伏感染潜伏感染（三）（三）HIVHIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答1.1.体
16、液免疫应答体液免疫应答中和抗体中和抗体抗抗P24P24壳蛋白抗体壳蛋白抗体抗抗gp120gp120和抗和抗gp41gp41抗体抗体2.2.细胞免疫应答细胞免疫应答CD8CD8阳性阳性T T细胞细胞CD4CD4阳性阳性T T细胞细胞（四）（四）AIDSAIDS的预防和治疗的预防和治疗预防预防控制传播途径；疫苗研制控制传播途径；疫苗研制治疗治疗逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂鸡尾酒式用药、中药鸡尾酒式用药、中药（五）（五）AIDSAIDS的免疫学诊断的免疫学诊断1.HIV1.HIV抗原检测抗原检测2.2.抗抗HIVHIV抗体检测抗体检测3.CD43.CD4阳性阳性T T细胞计数细胞计数第三节第三节 免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则抗感染抗感染免疫重建免疫重建干细胞移植干细胞移植基因治疗基因治疗免疫制剂免疫制剂( (免疫分子的输入）免疫分子的输入）
