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1、从脑血流角度看氨氯地平的从脑血流角度看氨氯地平的卒中获益卒中获益2主要内容主要内容123脑血流自动调节功能对卒中后血压控制的影响氨氯地平平稳降压的同时不影响脑血流氨氯地平平稳控制血压，显著减少卒中3脑血流自动调节对维持脑血流恒定至关重要脑血流自动调节对维持脑血流恒定至关重要脑组织几乎没有能量储备，需要血液循环连续不断地供应氧和葡萄糖全身血压的变化要求脑血管具有一定的维持脑血流相对稳定的能力，称为脑血流自动调节1.PetersonEC,etal.IntJVascMed.2011;2011:8235252.GongXP,etal.ChineseJournalofClinicalRehabilita
2、tion.2006;10(30):118-1214高血压和卒中患者脑血流自动调节功能下降高血压和卒中患者脑血流自动调节功能下降100200血压正常慢性高血压高血压脑病风险增加缺血风险增加50150250缺血性脑卒中患者自动调节功能丧失自动调节丧失脑血流(CBF)VaronJ,etal.Chest.2000;118(1):214-27MAP(mmHg)5缺血性卒中后脑血流自动调节功能下降与缺血性卒中后脑血流自动调节功能下降与梗死面积增大和不良预后密切相关梗死面积增大和不良预后密切相关方法1测量指标数值越小表明自动调节功能越差研究入选45例大脑中动脉缺血性卒中患者，动态脑血流自动调节功能通过经颅多
3、普勒与卒中后48h内和5-7天检测两侧大脑中动脉，通过低频相和相关性分析(Mx指数)两种指标评价方法2测量指标数值越大表明自动调节功能越差ReinhardM,etal.ActaNeurolScand.2012;125(3):156-626卒中急性期血压快速下降显著增加不良预后风险卒中急性期血压快速下降显著增加不良预后风险SandsetEC,etal.Stroke.2012;43(8):2108-14来自SCAST研究组的另一项研究，比较卒中急性期SBP不同幅度下降对7天内不良事件终点和神经功能预后的影响，主要终点定义为卒中后7天内卒中再发、卒中进展、症状性低血压复合终点。参照组：SBP轻度下降
4、组*P=0.40*P=0.04*P=0.25Allpatients*7脑血流自动调节功能在卒中后慢性期仍然下降脑血流自动调节功能在卒中后慢性期仍然下降研究入组15例血压正常，20例高血压和15例卒中(卒中后18.34.5个月)患者，经颅多普勒超声检测脑动脉血流速度(BFV)，通过Valsalva动作检测脑血流动态调节功能(指标为BP-BFVphaseshift)，指标数值越小表明自动调节功能越差NovakV,etal.BiomedEngOnline.2004;3(1):39组间比较*P0.005*P0.01*P0.05血压正常高血压卒中最小值最大值最小值最大值右侧或非卒中侧大脑中动脉左侧或卒中
5、侧大脑中动脉2024/7/21Valsalva动作 - Valsalva动作: 深吸气后屏气, 再用力做呼气动作. 临床意义: 如患者发阵发性室上性心动过速,且患者血流动力学稳定(心功能与血压正常),可以在用药物治疗前,用物理方法尝试终止室上速.valsalva动作可以通过刺激迷走神经来终止室上速. valsalva动作: 深吸气后屏气, 再用力做呼气动作,呼气时对抗紧闭的会厌。 临床意义: 增加胸腔内压力，显著减少静脉回流；兴奋迷走神经；如（1）阵发性室上性心动过速，通过valsalva动作兴奋迷走神经终止室上速发作；（2）肥厚梗阻型心肌病时，通过valsalva动作，减少回心血量使杂音增强
6、，用来鉴别杂音;(3）二尖瓣脱垂导致二尖瓣反流，通过valsalva动作使杂音增强。valsalva动作时间不可过长，不然会导致脑血流和冠脉血流的减少。9中国高血压防治指南：中国高血压防治指南：在数周到数月将血压降至目标水平在数周到数月将血压降至目标水平中国高血压指南防治修订委员会.中华心血管病杂志,2011;39(7):579-6162007 ESH/ESC 指南强调指南强调卒中患者降压过快可导致灌注不足和脑损伤加重卒中患者降压过快可导致灌注不足和脑损伤加重ManciaG,etal.EurHeartJ.2007;28(12):1462-536“急性脑卒中患者脑血流自动调节功能受损(尤其是梗死
7、或缺血区域)，降压过快可导致灌注不足和脑损伤加重”11JNC 8建议：高血压患者在一个月内将血压降低至目标水平建议：高血压患者在一个月内将血压降低至目标水平降压治疗如治疗1个月仍未达目标血压，应增大初始药物剂量，或加用另一种药物。JamesPA,etal.JAMA.2013Dec18.doi:10.1001/jama.2013.284427.Epubaheadofprint卒中后高血压患者须平稳降压卒中后高血压患者须平稳降压缺血性脑卒中患者以高血压和老年患者居多，脑血管自动调节功能差，对于血压的快速变化难以适应急速大幅度的降压易导致脑灌注不足，因此在降压治疗时应注重平稳，使血压逐渐降至目标水平
8、为宜中外高血压指南建议：慢性高血压患者在几周或一个月时间内将血压降低至目标水平13主要内容主要内容123脑血流自动调节功能对卒中后血压控制的影响氨氯地平平稳降压的同时不影响脑血流氨氯地平平稳控制血压，显著减少卒中14基于高质量的循证证据，基于高质量的循证证据，JNC 8一线推荐的降压药物一线推荐的降压药物药物类别药物名称CCB氨氯地平、地尔硫卓缓释剂、尼群地平ACEI卡托普利、依那普利、赖诺普利ARB依普罗沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦利尿剂苄氟噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、吲达帕胺JamesPA,etal.JAMA.2013Dec18.doi:10.1001/jama.2013.284427.Ep
9、ubaheadofprint氨氯地平真正分子长效氨氯地平真正分子长效半衰期长达半衰期长达35-50h氨氯地平的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响血药浓度达峰时间（h）血浆半衰期（h）生物利用度（%）剂型相关影响因素络活喜6-1235-5064-90无1.氨氯地平中文说明书2.MolPharmacol.1992;41:315-321苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离16ClinDrugInvest.1997;13(Suppl1):67-72氨氯地平平稳控制清晨高血压效果优于硝苯地平控释片开放、交叉对照研究，共
10、40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5-10mg/d或硝苯地平控释片30-60mg/d，治疗期12周，应用24h动态血压监测评估两药降压效果治疗12周，氨氯地平较硝苯地平控释片更多降低清晨时段血压氨氯地平一项中国真实世界研究显示，氨氯地平清晨血压达标率高于硝苯地平和非洛地平一项中国真实世界研究显示，氨氯地平清晨血压达标率高于硝苯地平和非洛地平为探讨中国高血压患者清晨血压控制的现状，研究者收集了2187例早晨7点到10点于门诊就诊的高血压患者血压资料。结果发现，氨氯地平清晨血压达标率高于硝苯地平和非洛地平汪宇鹏,等.中华心血管病杂志.2013;41(7):1-318VALUE研究显示：氨氯
11、地平降压更平稳研究显示：氨氯地平降压更平稳 显著降低清晨血压及最后显著降低清晨血压及最后4小时血压小时血压PedersenOL,etal.JHypertens.2007;25(3):707-121 6 11 1621 24给药后时间(小时)210- 1- 2- 3- 4两组平均收缩压差值(mmHg)缬沙坦更好氨氯地平更好* P=0.0392.7mmHg最后4个小时即清晨时段收缩压差值达VALUE动态血压亚组研究，入选659例1年的VALUE试验患者，随机分为氨氯地平(n=327)和缬沙坦组(n=332)组治疗，清晨服药后25小时内每20分钟检测一次血压，随访1年结果发现：氨氯地平显著降低清晨血
12、压及最后4小时血压，优于缬沙坦19以氨氯地平为基础治疗方案长期平稳控制血压以氨氯地平为基础治疗方案长期平稳控制血压1.DahlfB,etal.Lancet.2005;366(9489):895-9062.RothwellPM,etal.LancetNeurol.2010;9(5):469-80基线随访时间(年)6周3个月0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.00个体收缩压标准差12141618202224氨氯地平组(n=9302)阿替洛尔组(n=9228)氨氯地平组更多降低血压2.7/1.9mmHg1在ASCOT研究BPV分析中，随访过程氨氯地平+培哚普利组血压
13、变异性较基线降低，阿替洛尔+利尿剂组血压变异性较基线增高。氨氯地平+培哚普利组血压变异性始终低于阿替洛尔+利尿剂组，并持续降低P1x10-20P1x10-20ASCOT-BPV分析20降压治疗是否会影响脑血流呢？降压不影响脑血流再添新证降压不影响脑血流再添新证脑出血后早期降压治疗不影响脑血流GouldB,etal.Stroke.2014Oct;45(10):2894-922脑出血后降压治疗不会增加低灌注组织的体积脑出血后降压治疗不会增加低灌注组织的体积GouldB,etal.Stroke.2014Oct;45(10):2894-9ICHADAPT研究事后分析，研究者将75例脑出血患者在症状发作
14、后平均7.8h被随机分为目标收缩压（SBP）150mmHg组或180mmHg组，并在随机分配后2h后进行CT灌注成像检查，计算低于缺血（18mL/100g/min）和梗死（12mL/100g/min）脑血流阈值组织的体积。P=0.78P=0.62n=37n=38n=37n=38氨氯地平平稳控制血压同时不引起脑血流量降低氨氯地平平稳控制血压同时不引起脑血流量降低ShimizuH,etal.JStrokeCerebrovascDis.2003;12(6):266-70P=0.70P=0.62P=0.68基线氨氯地平治疗12周后N=20脑血流变化(ml/100g脑组织/分钟)双侧大脑半球平均值双侧大
15、脑前动脉平均值双侧大脑中动脉平均值双侧大脑后动脉平均值P=0.89P=0.04双侧小脑平均值本研究共入选20例既往发生过缺血性卒中的高血压患者，接受氨氯地平2.5mg/d或5mg/d治疗12周。评估降压治疗对卒中患者脑血流的影响。24对于腔隙性脑梗死的老年患者对于腔隙性脑梗死的老年患者氨氯地平降压同时不引起脑血流量降低氨氯地平降压同时不引起脑血流量降低血压(mmHg)P0.0001P0.0001平均CBF(mL/100g/min)P=0.062P=0.045N=20ImaizumiT,etal.ClinDrugInvestig.2004;24(12):765-98%7%N=20本研究共入选20
16、例腔隙性脑梗死的老年患者，接受氨氯地平5mg/d治疗。评估氨氯地平治疗7周后的降压疗效和对脑血流量（CBF）的影响。25氨氯地平降低高血压患者脑血管阻力，氨氯地平降低高血压患者脑血管阻力，改善脑动脉血流充盈改善脑动脉血流充盈A(ohm)B(sec)C(%)*P0.001vs治疗前*P0.001vs治疗前*P0.001vs治疗前指标A反映脑血流，指标B反映脑大动脉张力，指标C反映脑小血管张力和血管阻力AlizadeIG,etal.AnadoluKardiyolDerg.2001;1(1):14-6本研究共入选37例原发性高血压患者和10例健康受试者。其中高血压患者给予氨氯地平5-10mg/d治疗
17、，运用脑电血流图记述其脑血流的变化，评估降压治疗对高血压患者脑血流的影响。26主要内容主要内容123脑血流自动调节功能对卒中后血压控制的影响氨氯地平平稳降压的同时不影响脑血流氨氯地平平稳控制血压，显著减少卒中27ALLHAT研究：以络活喜研究：以络活喜为基础治疗方案为基础治疗方案长期控制血压带来更多心脑获益长期控制血压带来更多心脑获益降低比例(%)33357名55岁以上患者，SBP140mmHg或DBP90mmHg或正接受降压治疗，伴有一个或以上的其他心脏危险因素(如动脉粥样硬化或2型糖尿病)，平均随访4.9年LeenenFH,etal.Hypertension.2006;48(3):374-
18、84P=0.047P=0.003281.MesserliFH,etal.Hypertension.2006;48:359-3612.GuidanceforIndustryHypertensionIndication:DrugLabelingforCardiovascularOutcomeClaims.http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.html入选ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、PREVENT等多项临床研究进行荟萃分析，共入选82674名心脑血管
19、高风险患者，比较氨氯地平与其他类降压药物对卒中的预防作用结果显示，氨氯地平显著减少卒中发生风险荟萃分析显示：荟萃分析显示：氨氯地平平稳控制血压，卒中发生风险降低氨氯地平平稳控制血压，卒中发生风险降低1,2荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%P=0.03818%P=0.00416%P=0.03214%P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARB VS.利尿剂/受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%
20、)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)小小 结结1脑血流自动调节对维持脑血流恒定至关重要.2卒中患者脑血管自动调节功能差，急速大幅度降压易导致脑灌注不足，因此降压须平稳和缓3氨氯地平平稳控制血压，同时不影响脑血流，显著减少卒中30络活喜络活喜简明处方简明处方商品名：络活喜通用名：苯磺酸氨氯地平片剂型：片剂包装规格：铝塑水泡眼包装，5mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒；10mg：30片/盒。聚乙烯瓶包装，10mg：500片/瓶活性成分：苯磺酸氨氯地平适应症：1、高血压2、冠心病（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）用法用量：成人通常
21、本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是510mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次。治疗冠心病的推荐剂量为510mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。禁忌症：对氨氯地平过敏的病人禁用本品。警告：无。药物相互作用：可能存在相互作用的药物有：辛伐他汀、CYO3A4抑制剂、CYP3A4诱导剂、环孢霉素。药物过量：严重
22、过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中，本品有意过量应用的资料有限。如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。由于本品与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。不良反应：患者对本品能很好耐受。副反应主要为头痛、水肿。其他副作用包括疲劳、恶心、潮红和头晕。注意事项：1、低血压症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。2、心绞痛加重或心肌梗死极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。3、肝功能受损
23、病人的使用因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期（t1/2）为56小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。4、孕妇及哺乳期妇女用药只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。服药的哺乳期妇女应终止哺乳。5、儿童用药6-17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg至5mg，每日一次。6、老年用药老年患者对本品的清除率降低，多数情况下老年人有肝、肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大，通常开始宜用剂量范围内的低剂量（见用法用量）。有效期：5mg：60个月；10mg：24个月贮藏：遮光、密封保存详细资料参见药品说明书31谢谢！
