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1、临床药代动力学研究要点临床药代动力学研究要点及实例分析及实例分析主讲人：高晨燕主讲人：高晨燕讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心药品审评中心 2004.97/21/20247/21/20241临床药代动力学研究的定义临床药代动力学研究的定义临床药代动力学研究的目的、意义临床药代动力学研究的目的、意义临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点实例分析实例分析7/21/20247/21/20242临床药代动力学研究的定义临床药代动力学研究的定义药物研究的分枝学科药物研究的分枝学科人体对药物的作用人体对药物的作用研究药物的吸收、分布、代谢
2、和研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律排泄的规律7/21/20247/21/20243What the drug does to the body?What the body does to the drug?PDPK定义定义7/21/20247/21/20244Absorption （吸收）吸收）Distribution （分布）分布）Metabolism （代谢）代谢）Elimination （排泄）排泄）特特 点点定义定义7/21/20247/21/20245不同剂型对药物吸收的影响不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药
3、物排泄的影响不同人群对药物排泄的影响指导指导临床合理用药临床合理用药指导指导药物开发药物开发指导指导后期临床试验后期临床试验7/21/20247/21/20246临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验目的试验目的方法学的建立与确证方法学的建立与确证研究内容研究内容特殊人群特殊人群特殊考虑特殊考虑7/21/20247/21/20247074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50013静注药动学s x 5双盲, 安慰剂, ascd nv 1- 40017静注药动学/药效学 L-158,641s双盲, 安慰剂, ascd nv (代谢)003药动学s双盲, 安慰剂, a
4、scd nv 10-300007药动学，药效学7天双盲, 安慰剂nv100063药动学，老年人s开放, x2htn50015药动学，食物，药效学s x 2开放, x2nv100067药动学，肝功能不全s开放, 非安慰剂, L-158,641pts50002药动学，代谢8天开放, 安慰剂nv5- 40012药动学，肾功能不全1周开放, 无对照htn50,100004药动学，耐受性 s双盲, 安慰剂, ascd htn 5-120060代谢物资料，口服和静注s开放, x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H6.25nv50078生物等效性， DM
5、PC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H12.5nv50075生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂s x 3开放, x3nv50022生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641s x 3开放, x3nv100024药物相互作用s x 2开放, x 西米替丁nv100070药物相互作用12天双盲, 安慰剂, +华法林nv100072药物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100079药物相互作用15天双盲, 安慰剂, +地高辛nv50073药物相互作用，药动学s开放, L, H, L+H12.5htn50069药效学/药动学 E-3174
6、(L-158,641)s双盲, 安慰剂, 静注htn(代谢)034药效学自主/肾脏s x 4双盲, 安慰剂, x4nv100043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲, 安慰剂, 依那普利htn25,100018药效学，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100057药效学，肾功能 vs enal6周双盲, x 摄入钠, Enhtn 50023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲, 安慰剂, x2nv100016血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰s双盲, 安慰剂, ascd ch
7、f 5-150047血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰12周双盲, 安慰剂chf2.5- 50019血液动力学， 剂量-resp，低钠s x 4双盲, 安慰剂, x4nv5-100001升压素 resp，血管紧张素-Is开放, 安慰剂nv2.5- 40003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲, 安慰剂, x Dup532nv100006升压素/剂量 resp，血管紧张素-IIs x 4开放, 安慰剂nv40-120033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100035升压素/vasc resp，血管紧
8、张素-I，血管紧张素-IIs双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,1007/21/20247/21/20248021 J1有效性, ABPM, qd/bid4周双盲, 安慰剂 htn50-100011 J2有效性, dose-resp,8周双盲, 安慰剂, 依那普利 htn10-150050 J3有效性, major12周双盲, 安慰剂 htn50,100065 J4有效性, qd vs bid12周双盲, 安慰剂 htn25- 50058有效性, 肾功能不全12周开放，无对照 htn50-100064 J5有效性, severe htn12周双盲, 无安慰剂, enal htn50-100
9、059有效性, severe htn, combin 12周 开放, 无对照 htn50-100055 J6有效性, vs 非洛地平12周 双盲, 无安慰剂, 非洛地平 htn50,100045 J7有效性, vs 阿替洛尔12周 双盲, 无安慰剂, 阿替洛尔 htn50,100044 J8有效性, vs 卡托普利/qd12周 双盲, 无安慰剂, 卡托普利 htn50,100048 J9有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn50049 J0有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂+H25, L+H25 htn25-100054 Ja
10、有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂, +H0-12.5 htn50J52有效性和安全性，长期1年余 开放, 无对照 htn50-100056安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn50005安全性, dose-resp5天 双盲, 安慰剂, 依那普利/10 htn50-1507/21/20247/21/20249一个新化合物新一个新化合物新药的药的5252项临床研究项临床研究药代动力学研究药代动力学研究1212生物利用度生物利用度4 4药物相互作用5药效学概要7血流动力学/升压素8有效性/安全性167/21/20247
11、/21/202410为什么做？为什么做？做什么？做什么？怎么做？怎么做？临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点7/21/20247/21/202411临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验目的试验目的为什么做为什么做试验目的应明确试验目的应明确试验目的与产品立题依据的关系试验目的与产品立题依据的关系试验目的对试验设计的指导试验目的对试验设计的指导常见问题：为了试验而试验常见问题：为了试验而试验7/21/20247/21/202412实例分析实例分析某贴片的药代动力学研究某贴片的药代动力学研究试验试验1 1：1212名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部名受试者在
12、不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部试验试验2 2：增加一个成份的剂量增加一个成份的剂量2525，但血药浓度未见增加，可疑因，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部）素：贴片部位的差别（贴腹部）试验试验3 3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别结果：腹部有所差别试验试验4 4：评价规格与释放量的关系。评价规格与释放量的关系。试验试验5 5：药物相互作用（四环素）药物相互作用（四环素）试验试验6 6：不同温度、适度对吸收的影响。：不同温度、适度对吸收的影响。试验试验7 7：连续用药的药代动力学研究
13、：连续用药的药代动力学研究试验试验8 8：多次给药的药代动力学研究（给：多次给药的药代动力学研究（给3 3停停7 7，3 3次）次）试验试验9 9：生物等效性试验（不同规格间的比较）：生物等效性试验（不同规格间的比较）7/21/20247/21/202413实例分析实例分析XXXXXXXX双层缓释片：双层缓释片：产品立题依据产品立题依据 试验目的：试验目的：评价本品与某有限公司生产的评价本品与某有限公司生产的XXXXXXXX 普通片是否具有生物等效性。普通片是否具有生物等效性。 问题：问题：缓释片与普通片可否生物等效？缓释片与普通片可否生物等效？试验目的与产品立题依据的关系试验目的与产品立题依
14、据的关系 1. 1.双层的临床意义？双层的临床意义？ 2. 2.单一成分：常释部分与缓释的比例？单一成分：常释部分与缓释的比例？ 3.3.多种组分：常释与缓释的意义？多种组分：常释与缓释的意义？目的：目的：评价本品与普通片的差异缓释、常释评价本品与普通片的差异缓释、常释 评价比例问题评价比例问题试验目的对试验设计的指导试验目的对试验设计的指导7/21/20247/21/202414临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容研究内容做什么做什么吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄健康人群药代动力学研究健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究特殊人
15、群药代动力学研究不同个体、种族药代动力学研究不同个体、种族药代动力学研究药代动力学与药效动力学相关性研究药代动力学与药效动力学相关性研究7/21/20247/21/202415临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响代谢产物的药代动力学研究代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究研究内容研究内容做什么做什么以创新药为例以创新药为例7/21/20247/21/202416临床药代
16、动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容研究内容做什么做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑注册分类三：注册分类三： 单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究有无种族差异有无种族差异临床用药次数临床用药次数药代动力学特征药代动力学特征具体问题具体分析具体问题具体分析治疗窗治疗窗治疗剂量治疗剂量半衰期的长短半衰期的长短在体内的蓄积情况在体内的蓄积情况7/21/20247/21/202417临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容研究内容做什么做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑注册分类四：改盐前后的药代动力学比较注册分类
17、四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效生物等效性研究：等效 不等效：不等效：7/21/20247/21/202418临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容研究内容做什么做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑注册分类五：缓控释制剂注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究7/21/20247/21/202419临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容研究内容做什么做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑进口药：进口药： 按注册分类按注册分类1 按注册分类按注册分类37/21/202
18、47/21/202420临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点怎么做怎么做分析方法的建立与确证分析方法的建立与确证常用的分析方法：常用的分析方法：色谱法色谱法免疫学方法免疫学方法微生物学方法微生物学方法方法确证：方法确证：特异性特异性标准曲线和定量范围标准曲线和定量范围定量下限定量下限精密度和准确度精密度和准确度提取回收率提取回收率7/21/20247/21/202421临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点分析方法的建立与确证分析方法的建立与确证方法学质控方法学质控标准曲线标准曲线质控样品质控样品SOP、GCP对方法学研究对方法学研究给予应有的重视给予应有的重视常见问题：
19、常见问题：方法学确证方法学确证 方法学质控方法学质控7/21/20247/21/202422实例分析实例分析克拉霉素的药代动力学研究：克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌检定菌：藤黄微球菌问题：问题：克拉霉素的体内代谢产物克拉霉素的体内代谢产物14-OH14-OH克拉霉素克拉霉素 同样具有抗菌活性同样具有抗菌活性特异性问题特异性问题后果：后果：直接：原型药与代谢物无法区分直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响深层次：对产品的影响7/21/20247/21/202423受试者选择受试者选择健康状况健康状况健康受试者健康受
20、试者患者患者特殊人群特殊人群性别性别年龄、体重年龄、体重临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计17/21/20247/21/202424临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计2样本量：样本量：8 81212 是否足够？是否足够？受试者管理受试者管理饮、食、生物样本的采集饮、食、生物样本的采集7/21/20247/21/202425临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计3受试药物受试药物药物剂型药物剂型药物质量药物质量药物保管药物保管7/21/20247/21/202426临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要
21、点试验设计试验设计4药物剂量药物剂量确定依据确定依据低、中、高剂量组的设置低、中、高剂量组的设置7/21/20247/21/202427采样点的确定采样点的确定血样血样给药前给药前吸收相吸收相分布相分布相消除相消除相采血持续时间采血持续时间临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计5尿样尿样给药前给药前开始排泄开始排泄排泄高峰排泄高峰排泄基本结束排泄基本结束7/21/20247/21/202428药代动力学参数估计药代动力学参数估计KaTmaxCmaxAUCVd临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计6KelT1/2MRTCl7/21/20247/
22、21/202429多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究采样点采样点参数估计：参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计77/21/20247/21/202430食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响进食时间进食时间服药时间服药时间与空腹用药的比较与空腹用药的比较临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计87/21/20247/21/202431药物代谢产物的药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究药物药物
23、相互作用的药代动力学研究患者的药代动力学研究患者的药代动力学研究特殊人群的药代动力学研究特殊人群的药代动力学研究肝功能受损肝功能受损肾功能受损肾功能受损老年人老年人儿童儿童临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计97/21/20247/21/202432种族差异问题种族差异问题个体差异问题个体差异问题临床药代动力学与药效动力学的相关性临床药代动力学与药效动力学的相关性临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计107/21/20247/21/202433按研究内容的结果分析按研究内容的结果分析 参数、模型、特点参数、模型、特点与试验目的的对应与试验目
24、的的对应 种族、特定人群、食物种族、特定人群、食物临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点结果分析结果分析7/21/20247/21/202434实例分析实例分析某抗生素缓释制剂的药代动力学研究某抗生素缓释制剂的药代动力学研究立题依据：立题依据：1. 时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 2. 国外缓释制剂已上市国外缓释制剂已上市试验目的：试验目的：评价缓释特性评价缓释特性参比制剂参比制剂：普通片剂：普通片剂试验内容：试验内容：单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究7/21/20247/21/202435分分 析析立题：立题：通过
25、控制释放的方法来控制血药浓度通过控制释放的方法来控制血药浓度评价：评价：通过测定血药浓度的方法来评价是否通过测定血药浓度的方法来评价是否 控制释放控制释放最终目的：最终目的：疗效、安全性、方便用药疗效、安全性、方便用药 临床试验临床试验控制控制评价评价7/21/20247/21/202436表表1. 1. 单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数参数参数试验制剂试验制剂参比制剂参比制剂Cmax(mgCmax(mg/L)/L)1.181.180.400.401.191.190.470.47Tmax(mgTmax(mg/L)/L)4.054.05
26、1.271.272.712.711.321.32AUCAUC0-360-36(mg.h.L(mg.h.L-1-1) )9.009.002.342.348.738.733.293.29T T1/21/2(h)(h)11.0111.013.103.109.429.423.673.67F F值值(%)(%)95.195.119.519.5分分 析析是是 否否 缓缓 释释 ？7/21/20247/21/202437表表2. 2. 多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数参数参数试验制剂试验制剂参比制剂参比制剂Cmax(mgCmax(mg/L)/L)4
27、.314.311.381.382.442.440.700.70Tmax(mgTmax(mg/L)/L)4.634.631.461.462.162.161.441.44T T1/21/2(h)(h)8.648.642.352.358.008.001.631.63Cmin(mgCmin(mg/L)/L)0.430.430.150.150.540.540.200.20Cavs(mgCavs(mg/L)/L)1.321.320.340.341.291.290.330.33AUCssAUCss (36) (36)(mg.h.L(mg.h.L-1-1) )35.3835.388.748.7421.0721.075.455.45DFDF2.922.920.650.651.491.490.360.36F F值值(%)(%)85.785.713.013.07/21/20247/21/202438原因：原因：制剂问题制剂问题分析方法问题：微生物法分析方法问题：微生物法国外文献：国外文献：原型药情况原型药情况活性代谢物情况活性代谢物情况分分 析析7/21/20247/21/202439结结 语语良好的试验设计良好的试验设计完整的试验结果完整的试验结果清晰的分析清晰的分析正确的结论正确的结论7/21/20247/21/2024407/21/20247/21/202441
