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1、 微型包囊技术微型包囊技术 广东药学院广东药学院药剂教研室药剂教研室概概 述述微囊微囊: 天然的或合成的高分子材料天然的或合成的高分子材料(囊材囊材)，将固体或液体药物（将固体或液体药物（囊心物囊心物）包囊而成的直径为包囊而成的直径为1500um（通常为通常为5250um）的的封闭微小胶囊。封闭微小胶囊。一 微囊化与微囊微囊化与微囊 微囊化微囊化是是50年代发展起来的一种新技年代发展起来的一种新技术，术，60年代在年代在药剂学药剂学方面开始应用，方面开始应用，解热镇痛药、镇静药、多肽、避孕药、解热镇痛药、镇静药、多肽、避孕药、抗生素、抗癌药等。抗生素、抗癌药等。微囊可制成微囊可制成片剂、胶囊剂
2、、注射剂片剂、胶囊剂、注射剂等等药物经过微囊化后具有以下药物经过微囊化后具有以下1.1.延长延长药物作用时间，药物作用时间，2.2.提高药物提高药物稳定性稳定性, ,防止药物氧化、挥发3.3.掩盖掩盖不良臭味，不良臭味，鱼肝油4.防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，5.5.减少复方减少复方配伍禁忌配伍禁忌，6.使药物缓释、控释、靶向，7.7.改进某些药的改进某些药的物理特性，物理特性，固体药物液体固体药物液体化、化、特性特性概概 述述( (1)1)囊心物囊心物： 主药，主药， 附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂) )(2)(2)囊材囊材: : 用于包囊所需的材料用于包囊
3、所需的材料3.3.囊材的分类囊材的分类(1)(1)天然天然高分子囊材高分子囊材: : 明胶明胶, ,阿拉伯胶、阿拉伯胶、(2)(2)半合成半合成高分子囊材高分子囊材: : 羧甲基纤维素盐（羧甲基纤维素盐（CMC-NaCMC-Na）、）、乙基乙基纤维素（纤维素（ ECEC）、）、(3)(3)合成合成高分子囊材高分子囊材: :（非生物降解和非生物降解和生物降解）生物降解）聚乳酸（聚乳酸（PLA）聚乳酸聚乳酸-聚聚乙二醇共聚物（乙二醇共聚物（PLA-PEG） 囊材的一般要求性质稳定，有适宜的释药速度。无毒无刺激，能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定。有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，具
4、有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。 微囊的质量评价微囊的质量评价 除制剂应符合药典有关制剂的规定外除制剂应符合药典有关制剂的规定外, ,还还包括包括: : ( (一一) )微囊的囊形与粒径微囊的囊形与粒径 ( (二二) )微囊中药物释放速率微囊中药物释放速率 ( (三三) )微囊中药物含量测定微囊中药物含量测定 ( (四四) )微囊中药物的载药量与包封率微囊中药物的载药量与包封率微囊的制备1 1、物理化学法，、物理化学法，2 2、化学法，、化学法，3 3、物理法。、物理法。微囊化方法微囊化方法( (二二) )物理机械法物理机械法 1.1.喷雾干燥法喷雾干燥法 2.2.喷雾凝结法喷
5、雾凝结法 3.3.空气悬浮法空气悬浮法 4.4.多孔离心法多孔离心法 5.5.锅包衣法锅包衣法 微囊化方法微囊化方法( (三三) )化学法化学法1 1. .界面缩聚法界面缩聚法2 2. .辐射交联法辐射交联法微囊化方法微囊化方法( (一一) )物理化学方法物理化学方法 1.1.单凝聚法单凝聚法 2.2.复凝聚法复凝聚法 3.3.溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法 4.4.改变温度法改变温度法 5.5.液中干燥法液中干燥法单凝聚法单凝聚法以以一种一种高分子化学物为囊材，高分子化学物为囊材，加入的加入的凝聚剂凝聚剂使囊材凝聚析出，形使囊材凝聚析出，形成含药微囊。成含药微囊。 凝聚剂为凝聚剂为强亲水性强
6、亲水性非电解质或强亲非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水性电解质，能夺走囊材胶粒上水水合膜中的水，合膜中的水，单凝聚法单凝聚法这种凝聚是这种凝聚是可逆的可逆的，可使凝聚过程，可使凝聚过程反复多次反复多次，直至制成满意的微囊。，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些物化性质，使凝再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊聚囊固化固化，形成稳定的微囊。，形成稳定的微囊。固体或液体药物固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液明胶溶液10%醋酸溶液调至醋酸溶液调至ph3.53.8 加稀释液加稀释液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸纳溶液硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用甲醛溶
7、液（用20%NaOH调至调至ph89） 沉降囊沉降囊 固化囊固化囊 （15以下）以下）水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微囊微囊 制剂制剂微囊的制备微囊的制备1）制备凝聚囊制备凝聚囊： 量取量取600g/L硫酸钠溶硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度积数，计算体系中硫酸钠的浓度2）配制硫酸钠稀溶液配制硫酸钠稀溶液： 硫酸钠稀释液硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加增加15g/L，用量为成囊体系的用量为成囊体系的3倍以上，
8、倍以上，液温液温153）制备沉降囊制备沉降囊： 将凝聚囊倾入稀释液中分将凝聚囊倾入稀释液中分散，静置，沉降，倾去上清夜，用硫酸稀释散，静置，沉降，倾去上清夜，用硫酸稀释液洗液洗23次，除去多余的明胶，得沉降囊次，除去多余的明胶，得沉降囊4）囊膜固化囊膜固化： 将沉降囊混悬于硫酸钠稀释将沉降囊混悬于硫酸钠稀释液液400ml中，加中，加12.3mol/L甲醛甲醛液液2.5ml，搅搅拌拌5min，用用200g/L氢氧化钠溶液调节氢氧化钠溶液调节Ph为为8.09.0，继续搅拌，继续搅拌2030min，静置过滤，静置过滤，用蒸馏水洗至无醛味，抽干，即得。用蒸馏水洗至无醛味，抽干，即得。复凝聚法复凝聚法制
9、备维生素制备维生素A微囊微囊复凝聚法复凝聚法是利用是利用两种两种聚合物在聚合物在不同不同PH时时,电荷的变化电荷的变化(生成相反的电荷生成相反的电荷)引起引起相分离相分离-凝聚凝聚的方法。的方法。阿拉伯胶阿拉伯胶和和明胶明胶作囊材作囊材,药物药物与与阿拉伯胶阿拉伯胶（带负电荷带负电荷）混合制成混）混合制成混悬液或乳剂悬液或乳剂, 再与再与明胶明胶溶液混合（溶液混合（此时明胶此时明胶带负电荷带负电荷）,用稀酸调节用稀酸调节PH4.5以下以下使明胶全使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集凝集，将药物包裹成将药物包裹成微囊微囊。 维生素维生素A油油5%阿拉伯胶阿
10、拉伯胶 4050乳化乳化12 min 初乳初乳 (O/W型型)工艺流程5%明胶明胶乳状液乳状液 45505%醋酸溶液醋酸溶液(5ml) 使使PH4.1凝聚囊凝聚囊5%明胶明胶凝聚囊凝聚囊 3040 D.W. 750 ml沉降囊沉降囊搅拌搅拌第二次凝聚第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚 51037%甲醛溶液甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液溶液 调调PH8左右左右固化囊固化囊水洗至中性水洗至中性 无甲醛味无甲醛味微囊微囊制剂制剂影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素囊心物的囊心物的大小大小囊材的用量囊材的用量制备的方法制备的方法制备温度制备温度制备时的搅拌速度制备时的搅拌速度附加剂的浓度附加剂的浓度影
11、响微囊释放速度的因素影响微囊释放速度的因素微囊的粒径微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的厚度囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质药物的性质药物的性质附加剂的影响附加剂的影响工艺条件与剂型工艺条件与剂型Ph值的影响值的影响容出介质质子强度的影响容出介质质子强度的影响 固体分散技术固体分散技术是固体分散在固体是固体分散在固体中的新技术。中的新技术。一一. 概述概述分子、胶态、微晶分子、胶态、微晶无定形状态无定形状态难溶性药物难溶性药物固体分散体固体分散体固体分散技术：固体分散技术：载体材料载体材料 水溶性、水溶性、 难溶性难溶性、 肠溶性肠溶性固体分散体的用途固体分散体的用途1、提高难溶性药物的提高难溶性药
12、物的溶解度溶解度和溶解和溶解速率，增加药物的生物利用度。速率，增加药物的生物利用度。2、阻止药物释放，达到、阻止药物释放，达到缓释缓释或控释或控释目的。目的。 3、提高药物的选择性，提高药物的选择性，减少药物减少药物的的副作用，副作用，制成制成新剂型新剂型。20min的溶解的溶解速度速度双炔失碳酯：聚维酮（双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的的比例比例 ，溶解速度溶解速度 ，比原药增大了，比原药增大了38倍倍。 已上市的固体分散产品有：已上市的固体分散产品有： 联苯双酯丸，联苯双酯丸， 复方炔诺孕酮丸等。复方炔诺孕酮丸等。一一. 概述概述二、固体分散体的组成二、固体分散体的组成药物药物+载体材料载体
13、材料常常用用载载体体材材料料水溶性水溶性难溶性难溶性肠溶性肠溶性聚乙二醇类聚乙二醇类( (PEG)PEG) 聚维酮类聚维酮类( (PVP) PVP) 表面活性剂类表面活性剂类 有机酸类有机酸类纤维素纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类纤维素类纤维素类(CAP)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类(、号号)(1)安全安全：无毒、无致癌。：无毒、无致癌。(2)有效有效：使药物达到最佳的分散效果。：使药物达到最佳的分散效果。(3)稳定稳定：不与药物反应：不与药物反应 ， 不影响药物的稳定不影响药物的稳定 性、测定。性、测定。 (4)经济经济: 价廉。价廉。载体材料具备的条件：载体材料具备的条件：载体材
14、料的作用：载体材料的作用：（1 1）对药物的促进作用：）对药物的促进作用：速效原理速效原理 A.A.提高药物的可润湿性提高药物的可润湿性 B.B.保证药物的高分散性保证药物的高分散性 C.C.对药物有抑晶作用对药物有抑晶作用（2 2）对药物的抑制作用：）对药物的抑制作用：缓释原理缓释原理 药物分散在疏水、脂质载体材料形成的药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网网状骨架状骨架结构结构, , 四四 . .固体分散体的类型固体分散体的类型固体分散体主要三种类型：固体分散体主要三种类型：1.简单低共熔混合物简单低共熔混合物微晶形式微晶形式2.固态溶液固态溶液分子状态分子状态3.共沉淀物共沉淀物非结晶性无
15、定形物非结晶性无定形物五五.固体分散体的物相鉴别固体分散体的物相鉴别 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率 热分析法热分析法 X射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱法 核磁共振谱法核磁共振谱法六六. .固体分散体溶出速率的影响因素固体分散体溶出速率的影响因素溶溶出出速速率率分散状态分散状态载体材料载体材料分子状态分子状态胶体状态胶体状态胶体状态胶体状态水溶性水溶性难溶性难溶性肠溶性肠溶性可润湿性可润湿性高度分散性高度分散性抑晶性抑晶性1.熔融法熔融法2.溶剂法溶剂法3.溶剂溶剂-熔融法熔融法4.溶剂溶剂-喷雾喷雾5.研磨法研磨法药物与载体材料混匀药物与载体材料混匀加热至熔融加热至熔融在剧烈搅拌
16、下迅速冷却成固体在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。形成，药物高度分散，而非粗晶。药物与载体材料共同溶于药物与载体材料共同溶于有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂，蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时使药物与载体材料同时析出析出药物药物 + 载体材料的载体材料的共沉淀共沉淀固体分散体固体分散体（一）熔融法（一）熔融法优点：优点： 1 、 简单经济，简单经济， 2、适用于、适用于热稳定热稳定药物。药物。 3 、适用于熔点低，不溶于有机、适用于熔点低，不溶于有机 溶剂的载体材料溶剂的载体材料，PEC类、类、枸橼酸、糖类等
17、。枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和蒸发。缺点：药物可能发生分解和蒸发。固体分散体的制备方法：固体分散体的制备方法：(二二). 溶剂法溶剂法（共沉淀法（共沉淀法 ）：优点优点：适用于对：适用于对热不稳定热不稳定或易挥发的药物，或易挥发的药物，缺点缺点：有机溶剂的用量较大，：有机溶剂的用量较大，成本高成本高。固体分散体的制备方法：固体分散体的制备方法：(三三).溶剂溶剂-熔融法熔融法：优点：药物优点：药物受热时间短受热时间短、稳定，产品质量好，、稳定，产品质量好， 适用于液态药物，如鱼肝油等，适用于液态药物，如鱼肝油等，缺点：只适用于缺点：只适用于剂量小于剂量小于50 mg的药物。的药物
18、。固体分散体的制备方法：固体分散体的制备方法：(四四).溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法：适用对热不稳定的药物。适用对热不稳定的药物。(五五).研磨法：研磨法：优点：不需要加溶剂，借助机械力降低优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。药物的粒度。1、固体分散技术适用于固体分散技术适用于剂量小剂量小的药物，的药物， 固体药物：固体药物：5%-20%， 液态药物：液态药物： 10%。2、载体材料的选择载体材料的选择 A.决定固体分散体的溶出速率决定固体分散体的溶出速率 B.决定制备方法决定制备方法 C.与老化有关与老化有关注意：注意：颗粒颗粒片剂片剂 粉末粉末加工加工尼莫地平尼
19、莫地平是一种是一种难溶性难溶性药物，在药物，在3737水中溶解度仅水中溶解度仅4.6 4.6 g/g/mLmL。尼莫地平制成固体分散体，可尼莫地平制成固体分散体，可提高提高它的生物利用度。它的生物利用度。处方处方：尼莫地平，：尼莫地平，PEG6000制法制法：尼莫地平：尼莫地平：PEG6000PEG6000固体分散体的制备固体分散体的制备：熔融法熔融法尼莫地平尼莫地平聚聚乙二醇（乙二醇（PEG6000)尼莫地平尼莫地平PEG6000固体分散体固体分散体 分散分散难溶性药物难溶性药物水溶性的材料水溶性的材料一、尼莫地平固体分散剂的组成一、尼莫地平固体分散剂的组成以微晶状态以微晶状态分散分散尼莫地
20、平尼莫地平不同剂型的比较不同剂型的比较溶溶出出度度尼莫地平尼莫地平不同剂型的比较不同剂型的比较生生物物利利用用度度应用实例应用实例(布洛芬栓布洛芬栓)布洛芬（布洛芬（ibuprofen)ibuprofen)是临床常用的是临床常用的非甾体解热镇痛药，非甾体解热镇痛药，以布洛芬以布洛芬PVPPVP共沉淀物制成栓剂，共沉淀物制成栓剂，避免其对胃肠道的不良反应，避免其对胃肠道的不良反应，减少首过效应，减少首过效应，增加释放，提高生物利用度。增加释放，提高生物利用度。2.三种处方布洛芬栓的制备 A.布洛芬0.25g. A栓 混合甘油三酯5.9g B.布洛芬布洛芬-PVP共共 沉淀沉淀1.5g .混合甘混合甘 B栓栓 油三酯油三酯4.65g C.布洛芬0.25g聚 山梨醇-80 0.15ml 混合甘油三酯5.75g C栓基质于70c水浴熔融加入各方成分搅拌混匀倾入栓模冷凝启模三种处方布洛芬栓平均累计溶出度%
