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1、第一节第一节 概述概述n n制订药品质量标准的目的和意义n n药品质量标准的分类n n药品质量标制订的基础n n药品质量标准制订与起草说明的原则n n药品质量标准制订工作的长期性一、制订药品质量标准的目的和意义一、制订药品质量标准的目的和意义n n药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。为了加强对药品质量的控制及行政管理，必须有个统一的药品质量标准。n n制定并贯彻统一的质量标准，将对我国的医药科学技术生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用二、药品质量标准的分类二、药品质量标准的分类1、国家药品标准2、临床研究用药品质量标准3、暂行或试行药品标
2、准4、企业标准三、药品质量标准制定的基础三、药品质量标准制定的基础 根据药品管理法的规定，未经根据药品管理法的规定，未经SFDASFDA批准的新批准的新药不得投入生产，批准新药的同时即颁布其质量药不得投入生产，批准新药的同时即颁布其质量标准。通常，研究及制订新药质量标准的基础工标准。通常，研究及制订新药质量标准的基础工作可以从以下几个方面着手：作可以从以下几个方面着手：文献资料的查阅及整理文献资料的查阅及整理有关研究资料的了解有关研究资料的了解四 药品质量标准修订与起草说明的原则（一）（一） 药品质量标准修定的原则药品质量标准修定的原则 1.安全有效安全有效 药品质量的优劣，主要表现为安全（即
3、毒副反应小）、有效（即疗效肯定）。药物的毒副反应，一方面是由药物本身造成的；另一方面可能是有引人的杂质所造成的。因此，对那些毒性较大的杂质应严格控制。 2.先进性先进性 在制定药品质量标准的过程中，所采用的方法与技术，在我国国情允许的情况下，应尽可能采用较先进的方法与技术。如果研制的药物国外已有标准，那么国内的标准应尽可能达到或超过国外的标准。 3.针对性针对性 要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，有针对性地规定检测项目。要充分考虑使用的要求，针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。 4.规范性规范性 制定药品质量标准，尤其是新药的质量标准时，要按照SFDA制定的基本原则
4、、基本要求和一般的研究规则进行。 综上所述，对药品质量标准的制定或修订，必须坚持质量第一，充分体现”安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准能起到提高药品质量、保证择优发展和促进对外贸易的作用。 （二）起草说明的原则（二）起草说明的原则1. 原料药质量标准的起草说明应包括下列内容 （1）概况：说明本品的临床用途; 我国投产历史，有关工艺改革及重大科研成绩； 国外要点收载情况； 目前国内生产情况和质量水平。（2）生产工艺：用化学反应式表明合成的路线或用简明的工艺流程表示；要说明成品的精致方法及可能引入成品中的杂质。（3）标准制定的意见和或理由：按标准内容依次说明（包括产品质量的具体
5、数据或生产厂检验结果的统计）。对检查、鉴别和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根据现有资料（引用文献）说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。（4）与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价。（5）列出起草单位和复核单位对本标准的意见（包括本标准中尚存在的问题，以及今后的改进意见）。（6）列出主要的参考文献。2. 新增制剂标准的起草说明还应包括 （1）处方 ：列出附加剂的品名和用量，如国内生产有多种处方时，应尽可能分别列出（注明生产厂），并进行比较。（2）制法：列出简要的制备方法。（3）标准制定的意见和理由: 除了与新增原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定 性考察材料并提出
6、有效期建议的说明。3.上版药典已收载品种的修订说明 对修订部分，根据下列情况分别说明：（1）对附录方法有实质性修改的项目（如崩解时限检查法、栓剂、气雾剂等）， 应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出具体数据；（2）对原标准的检验方法进行过修改的项目，或新增的检验项目，要说明增修订的理由、方法的来源，并写出产品的检验数据，含量测定方法的修改要附有专题研究材料；对原标准限度的修改，要说明理由并列表说明当时产品的检验数据，以及与国外药典相应项目的比较。对于不修订部分，要写出综合材料说明不修订的理由。4. 其他 起草说明中应阐明曾经做过的有关实验，包括不成熟的、尚未完善的或失败的，暂未或不能收载于
7、正文的检定方法的理由，并提供相关的实验资料，以便有关部门审查其实验设计是否合理，已确定为主观或客观原因，从而判定是否需要做进一步的实验。 起草说明的书写格式应按质量标准项目依次予以说明，与其研究报告不同，不能以综述性讨论代替。五、药品质量标准制定工作的长期性一个药品的质量标准，随着科学技术和生产水平的不断发展与提高，也将相应地提高。如果原有的质量标准不足以控制药品质量时，可以修订某项指标、补充新的内容、增删某些项目，甚至可以改进一些检验技术。 一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。总之，药品质量标准的制定是一项长期的不断完善的研究工作，它在新药的研制和对老药的再评价中均具有相
8、当重要的意义。第二节第二节 药品质量标药品质量标准的主要内容准的主要内容 一、一、 名称名称n n我国药典委员会和我国药典委员会和新药审批办法新药审批办法 对新药命名对新药命名原则规定：原则规定：n n 药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。如：风湿灵、抗癌灵如：风湿灵、抗癌灵 外文名（拉丁名或英文名）应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专利名称（INN）以便国际交流。n n中文名应尽量与外文名相对应，即音对应、意对应或音意中文名应尽量与外文名相对应，即音对应、意对应或音意对应，一般以音对应为
9、主。对应，一般以音对应为主。n n化学名应根据科学出版社化学名应根据科学出版社19841984年出版的中国化学会编的年出版的中国化学会编的化学命名原则化学命名原则，并参考国际理论和应用化学联合会，并参考国际理论和应用化学联合会（简称（简称IUPACIUPAC）。）。n n无机化学药品，如化学名常用且较简单，应采用化学名；无机化学药品，如化学名常用且较简单，应采用化学名；如化学名不常用，可采用通俗名。如化学名不常用，可采用通俗名。 如碳酸氢钠，不用如碳酸氢钠，不用“重重”字。字。n n有机化学药品，其化学名叫简单者，可采用化学名，如：有机化学药品，其化学名叫简单者，可采用化学名，如：苯甲酸，以习
10、用的通俗名，如符合要用情况可尽量采用，苯甲酸，以习用的通俗名，如符合要用情况可尽量采用，如：甘油等；化学名较冗长者，一般以音译法为主。如：甘油等；化学名较冗长者，一般以音译法为主。n n n n 音译音译音译音译 如：如：如：如：Morphine Morphine Morphine Morphine 吗啡吗啡吗啡吗啡n n 意译意译意译意译 如：如：如：如：chloroquinumchloroquinumchloroquinumchloroquinum 氯喹氯喹氯喹氯喹n n天然药物提取物，其外文明根据其植物来源命名者，中文天然药物提取物，其外文明根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名
11、命名，如：名可结合其植物属种名命名，如：ArtemisininumArtemisininum 青蒿素青蒿素n n盐类药品，酸名列前，盐基列后。盐类药品，酸名列前，盐基列后。n n酯类药品，可直接命名为酯类药品，可直接命名为XXXX酯酯n n季铵类药品，一般将氯、溴置于铵前季铵类药品，一般将氯、溴置于铵前 如：苯扎溴铵如：苯扎溴铵n n放射性药品在药品名称中的核素后，加直角方括号注明核放射性药品在药品名称中的核素后，加直角方括号注明核素符号及其质量数。素符号及其质量数。n n对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以
12、免造成混乱。原有名作为副名过渡，以免造成混乱。n n药品可有专用的商品名。药品可有专用的商品名。n n药名中的集团关系，尽可能采用通用的词干加以体现药名中的集团关系，尽可能采用通用的词干加以体现 二、性二、性 状状n n（一）外观与臭味（一）外观与臭味n n外观是对药品的外观是对药品的色泽色泽和和外表外表的感官规定。由于要点的感官规定。由于要点对本项目没有有严格判断标准，因此禁用文字对正对本项目没有有严格判断标准，因此禁用文字对正常的外观性状做一般性的描述。常的外观性状做一般性的描述。n n嗅味嗅味 嗅应是指药物嗅应是指药物本身固有本身固有的味道，如出现不应的味道，如出现不应有的异臭，就说明其
13、质量存在问题有的异臭，就说明其质量存在问题n n（二）理化常数（二）理化常数n n理化常数是指溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝理化常数是指溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。应用精点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。应用精制品测出，而不是临床药品来测定。制品测出，而不是临床药品来测定。（1 1）熔点熔点熔点熔点 定义：定义：ChP(2000)ChP(2000)规定：熔点系指一种物质由固体规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。化时自初熔至全熔的一段温度。（
14、2 2）比旋度比旋度比旋度比旋度 比旋度比旋度 具有光学异构体的药物有相同的物理具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为一般分为左旋体、右旋体和消旋体左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。(3)(3)溶解度溶解度 溶解度的药品的一种物理性质。个药品溶解
15、度的药品的一种物理性质。个药品项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可提供净值过制备溶液时参考，遇到又对在特定可提供净值过制备溶液时参考，遇到又对在特定溶剂中的溶剂性能续作质量控制是，应在该药品溶剂中的溶剂性能续作质量控制是，应在该药品检查项下另作具体规定。检查项下另作具体规定。（4 4）折光率）折光率 对于液体药品，特别是植物油，是一种具有定性、纯对于液体药品，特别是植物油，是一种具有定性、纯度检查作用的物理常数。度检查作用的物理常数。（5 5）吸收系数吸收系数吸收系数吸收系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度吸光物质在单位浓度、单
16、位液层厚度时的吸收度 摩尔吸收系数摩尔吸收系数(a):(a): 溶液浓度溶液浓度 1 mol/l1 mol/l 液层厚度液层厚度 1cm1cm 百分吸收系数百分吸收系数(E ):(E ): 溶液浓度溶液浓度 1%(g/ml)1%(g/ml) 液层厚度液层厚度 1cm1cm1%1cm（6 6）馏程（液体药品）馏程（液体药品） 在标准压力下，由第在标准压力下，由第5 5滴滴剩剩3 34ml4ml温度范围温度范围 纯度高的药品馏程短纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长纯度低的药品馏程长（7 7）凝点）凝点 液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度最高温度
17、（8 8）相对密度）相对密度 20 20 液体药物密度液体药物密度/ /水密度水密度 三、鉴三、鉴 别别n n1、常用的鉴别方法的特点n n化学法操作简便、快速、实验成本低，应用广，但化学法操作简便、快速、实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。红外光谱具有特征性强、专属性比仪器分析法差。红外光谱具有特征性强、操作简便、实验成本低等优点。在鉴别实验中，操作简便、实验成本低等优点。在鉴别实验中，TLCTLC法是色谱法中应用最广的一种方法。法是色谱法中应用最广的一种方法。n n2、鉴别法选用的基本原则n n方法要有一定的专属性、灵敏性、且便于推广方法要有一定的专属性、灵敏性、且便于推广n n化
18、学法与仪器法相结合化学法与仪器法相结合n n尽可能采用药典中收载的方法尽可能采用药典中收载的方法n n示例示例 见见药物分析药物分析第六版第六版 P453P453四四 检检 查查n n中国药典中国药典（20052005年版）凡例中规定：年版）凡例中规定：“检查项下包括检查项下包括安全性安全性、有效性有效性、均一性均一性和和纯度纯度要求四个方面要求四个方面”。n n（一）杂质检查的内容 1 1 1 1、一般杂质一般杂质一般杂质一般杂质：是指在自然界中分布较广泛，在多种药是指在自然界中分布较广泛，在多种药是指在自然界中分布较广泛，在多种药是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引
19、入的杂质物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。 如如：酸、碱、酸、碱、 水分、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐砷盐等。等。 2 2 2 2、特殊杂质特殊杂质特殊杂质特殊杂质；是指在个别药物的生产和贮藏过程中是指在个别药物的生产和贮藏过程中是指在个别药物的生产和贮藏过程中是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。容易引入的杂质。容易引入的杂质。容易引入的杂质。 如：阿斯匹林中的游离水杨酸，肾上腺素中的肾如：阿斯匹林中的游离水杨酸，肾上腺素中的肾上腺酮上腺酮。 n n（二）杂质检查方法的基本要求对杂质
20、检查的基本要求是：要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。（三）确定杂质检查及限量的基本原则1、针对性2、合理性五五 含量测定含量测定 含量测定通常是指对药品中含量测定通常是指对药品中有效成分有效成分的含量测定。药品的的含量测定。药品的含量是评价药品质量、保证药品疗效的重要手段。含量测含量是评价药品质量、保证药品疗效的重要手段。含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。n n（一）含量测定常用的法定方法及其特点（一）含量测定常用的法定方法及其特点 1 1、容量分析方法、容量分析方法 简便、快速、较准确、仪器设备易得、在药品检验
21、中简便、快速、较准确、仪器设备易得、在药品检验中具有很大的使用价值具有很大的使用价值 专属性不高，适于高、中含量的测定专属性不高，适于高、中含量的测定 2 2、重量分析法、重量分析法 它是根据生成物的重量来确定被测物质组分含量的方法。它是根据生成物的重量来确定被测物质组分含量的方法。在重量分析中一般是先使被测组分从试样中分离出来，转在重量分析中一般是先使被测组分从试样中分离出来，转化为一定的称量形式化为一定的称量形式, ,然后用称量的方法测定该成分的含然后用称量的方法测定该成分的含量。量。 准确度高，精密度好。准确度高，精密度好。 操作繁琐，需时较长，样品重量较多操作繁琐，需时较长，样品重量较
22、多 3 3、分光光度法、分光光度法 （1 1）紫外分光光度法）紫外分光光度法 准确度高，精密度较好，操作简便，快速准确度高，精密度较好，操作简便，快速 （2 2）荧光分析法）荧光分析法 专属性高于紫外专属性高于紫外 （3 3）原子吸收分光光度法）原子吸收分光光度法 专属性，灵敏度均较高专属性，灵敏度均较高 4 4、色谱法、色谱法 （1 1）气相色谱法（）气相色谱法（GCGC） (2) (2) 高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)(HPLC) (3) (3) 薄层色谱法薄层色谱法(TLC)(TLC)n n5 5、其他方法、其他方法（1 1）抗生素微生物鉴定方法）抗生素微生物鉴定方法（2 2）
23、酶分析法）酶分析法（3 3）放射性药品鉴定法）放射性药品鉴定法（4 4）氮测定法）氮测定法（5 5）旋光度测定法）旋光度测定法（6 6）电泳法）电泳法（二）选择含量测定方法的（二）选择含量测定方法的基本原则基本原则 1 1、原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法、原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法 2 2、制剂的含量测定应首选色谱法、制剂的含量测定应首选色谱法 3 3、对于酶类药品应首选酶分析法、对于酶类药品应首选酶分析法 4 4、在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法、在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法 5 5、对于新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种、对于
24、新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。方法进行对照性测定。n n（三）含量测定方法的验证（三）含量测定方法的验证 1 1、对实验室等内容的要求、对实验室等内容的要求 2 2、分析方法的验证、分析方法的验证 （1 1）容量分析法容量分析法的验证：的验证：1 1）精密度）精密度 ：RSDRSD一般不大于一般不大于0.2%0.2%。2 2）准确度：以回收率表示。回收率在）准确度：以回收率表示。回收率在99.7%100.3%99.7%100.3%之间。（之间。（n=5n=5）(2) (2) UVUV法法的验证：的验证：1 1）精密度：）精密度：RSDRSD一般不大于一般不大于0
25、.2%0.2%。2 2）测定制剂需考察辅料干扰，回收率一般在）测定制剂需考察辅料干扰，回收率一般在98%102%98%102%之间之间3 3）线性关系：吸光度）线性关系：吸光度A A一般在一般在0.20.70.20.7, ,浓度点浓度点n=5n=5。用浓度用浓度C C对对A A作线性回精密度归处理，得一直线，作线性回精密度归处理，得一直线，r r应达到应达到0.99990.9999（n=5n=5）4)4)灵敏度：以本法实际的最低检测浓度表灵敏度：以本法实际的最低检测浓度表示。示。（3 3）HPLCHPLC法法的验证：的验证：1 1）RSD2%RSD2%。2)2)准确度：回收率在准确度：回收率在
26、98%102%98%102%。3 3）线性范围：浓度）线性范围：浓度C C对峰高对峰高h h或峰面积或峰面积A A或或被侧物的响应值之比进行回归处理，建立回归方程，被侧物的响应值之比进行回归处理，建立回归方程，r r应应大于大于0.9990.999。4 4）专属性：如辅料有关物质或降解产物对主）专属性：如辅料有关物质或降解产物对主药的色谱峰有干扰，应排除。药的色谱峰有干扰，应排除。5 5）灵敏度：以）灵敏度：以S/N=3S/N=3时最时最低检测浓度或最小检出量表示。低检测浓度或最小检出量表示。n n（四）含量限度的确定（四）含量限度的确定1 1、根据不同的剂型、根据不同的剂型2 2、根据生产的
27、实际水平、根据生产的实际水平3 3、根据主要含量的多少、根据主要含量的多少 总之，药品含量限度应根据具体情况而定。标准太高，生总之，药品含量限度应根据具体情况而定。标准太高，生产上难以达到；药品质量标准太低，药品质量无法保证。产上难以达到；药品质量标准太低，药品质量无法保证。应本着既能保证药品质量，又能实现大生产的原则而合理应本着既能保证药品质量，又能实现大生产的原则而合理地确定。地确定。六贮藏（一）一）药品稳定性试验的分类及目的药品稳定性试验的分类及目的1 1、影响因素试验、影响因素试验2 2、加速试验、加速试验3 3、长期试验、长期试验（二）药品稳定性试验的条件与要求（二）药品稳定性试验的
28、条件与要求1 1、影响因素试验、影响因素试验 （1 1）高温试验）高温试验 供试品开口置于适宜的供试品开口置于适宜的密封洁净容器中密封洁净容器中于于6060温度下放置温度下放置1010天天，于第，于第5 5天和第天和第1010天取样，按稳天取样，按稳定性重点考察项目检测。定性重点考察项目检测。（2 2）高湿度试验）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在供试品开口置恒湿密闭容器中，在2525分别分别于相对湿度于相对湿度90%90%5%5%条件下放置条件下放置1010天天，于第，于第5 5天和天和第第1010天取样，按稳定性重点考察项目检测，同时天取样，按稳定性重点考察项目检测，同时准确称量试验
29、前后供试品的重量，以考察供试品准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。的吸湿潮解性能。（3 3）强光照射试验）强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度适宜的光照装置内，于照度4500lx500lx4500lx500lx的条件的条件下放置下放置1010天天，于第，于第5 5天和第天和第1010天取样，按稳定性天取样，按稳定性重点考察项目检测，特别要注意供试品外观变化。重点考察项目检测，特别要注意供试品外观变化。2 2、加速试验、加速试验 在上市药品包装条件下，于温度在上市药品包装条件下，于温度40402 2 、相对湿度、相对湿度75% 75% 5%5%的条件下放置的条件下放置6 6个月个月。3 3、长期试验、长期试验 在接近药物的实际存储条件呢在接近药物的实际存储条件呢 25 25 2 2 进行，同时进行，同时湿度为湿度为60% 60% 10%10%的条件下放置的条件下放置1212个月个月，分别于，分别于0 0、3 3、6 6、1212、1818、2424、3636个月，按其考察项目进行检测。与个月，按其考察项目进行检测。与0 0月结月结果对比，以确定药物的有效期。果对比，以确定药物的有效期。
