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1、1【目的要求】掌握掌握细菌耐药性的概念；细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制细菌耐药性产生的主要机制；细菌生物被膜的概念细菌生物被膜的概念。 熟悉熟悉细菌耐药性的分类。细菌耐药性的分类。了解了解细菌耐药性的控制策略。细菌耐药性的控制策略。在发达国家，抗生素院内使用率在在发达国家，抗生素院内使用率在20%20%左右；而我国在左右；而我国在60%60%以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。在我国在我国75%75%的季节性流感，被误用抗生素治疗。的季节性流感，被误用抗生素治疗。我国医院内感
2、染的致病菌有我国医院内感染的致病菌有40%40%为耐药菌为耐药菌, ,耐药菌的增长耐药菌的增长率达率达26%26%，居世界首位。，居世界首位。我国每年有我国每年有8 8万人直接或间接死于滥用抗生素。万人直接或间接死于滥用抗生素。 常见耐药菌株5第一节 抗菌药物的种类及其作用机制6一、抗菌药物的种类分类代表药物-内酰胺类青霉素类、头孢菌素类等大环内酯类红霉素、螺旋霉素等氨基糖苷类链霉素、庆大霉素等四环素类四环素、多西环素等氯霉素类氯霉素、甲砜霉素等化学合成药物喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星）抗结核药物利福平、异烟肼多肽类抗生素多粘菌素类、万古霉素按抗菌药物化学结构和性质分类7一、抗菌药物的种类按生物
3、来源分类细菌产生的抗生素：多粘菌素、杆菌肽等真菌产生的抗生素：青霉素、头孢菌素等放线菌产生的抗生素：链霉素、卡那霉素等 细菌胞质膜上有青霉细菌胞质膜上有青霉素结合蛋白（素结合蛋白（penicillin penicillin binding binding proteinsproteins，PBPPBP），），PBPPBP既是青霉素受既是青霉素受体，又具有酶活性（转肽体，又具有酶活性（转肽酶）。青霉素酶）。青霉素-内酰胺内酰胺环的酰胺键打开，竞争性环的酰胺键打开，竞争性地与转肽酶结合，阻止了地与转肽酶结合，阻止了转肽酶在合成肽聚糖中的转肽酶在合成肽聚糖中的作用，而不能合成菌细胞作用，而不能合成菌
4、细胞壁，导致细菌死亡。壁，导致细菌死亡。（1 1）干扰细菌细胞壁的合成）干扰细菌细胞壁的合成（二）抗菌药物的作用机制（二）抗菌药物的作用机制 多粘菌素使类脂质膜的分子排列改变，胞多粘菌素使类脂质膜的分子排列改变，胞膜被分层裂开，胞质外漏，细菌死亡；膜被分层裂开，胞质外漏，细菌死亡； 两性霉素两性霉素B B可与真菌胞膜上固醇类结合，破可与真菌胞膜上固醇类结合，破坏膜结构而杀菌但对细菌无效（细菌无固醇成坏膜结构而杀菌但对细菌无效（细菌无固醇成分）。分）。（2 2）损伤细胞膜的功能）损伤细胞膜的功能（3 3）影响蛋白质合成）影响蛋白质合成（4 4）抑制核酸合成）抑制核酸合成12二、抗菌药物的作用机制
5、-内酰胺类内酰胺类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环-内酰胺类万古霉素万古霉素杆菌肽杆菌肽多粘菌素类多粘菌素类四环素类四环素类氨基糖甙类氨基糖甙类 大环内酯类大环内酯类克林霉素 利奈唑胺 氯霉素 链阳菌素 RNA聚合酶聚合酶利福平DNA旋转酶旋转酶奎若酮类叶酸盐合成叶酸盐合成磺胺类甲氧苄啶13第二节 细菌的耐药机制耐药性(drug resistance)又称抗菌性：是指细菌对某种抗菌药物(抗生素或消毒剂)的相对抵抗性。以该药物对细菌的最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)表示。如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为敏感, 反之则为耐药。
6、临床致病菌如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠埃希菌、志贺菌属等的抗药情况尤为突出。 耐药性（drug resistence）指细菌对某抗菌药物的相对抵抗性。以该药对细菌的最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)表示. 如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为敏感, 反之则为耐药.第二节、细菌的耐药机制第二节、细菌的耐药机制MICMIC测定测定MIC测定测定无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度16一、细菌耐药的遗传机制固有耐药性固有耐药性获得耐药性获得耐药性17一、细菌耐药的遗传机制1.固有耐药性(in
7、trinsic resistance)固有耐药性：细菌对某种抗菌药物的天然耐受性。 （耐药基因存在染色体上） 特点：始终如一, 细菌种属决定。 两性霉素B作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀真菌,而对细菌无效; 革兰阳性菌胞壁粘肽有四肽链与五肽桥连接,对青霉素敏感而阴性菌则否.18一、细菌耐药的遗传机制2.获得耐药性(acquired resistance)获得耐药性：指在正常情况下，敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。(细菌DNA改变而获得了耐药性)19一、细菌耐药的遗传机制2.获得耐药性(acquired resistance)机制染色体突变：自发的突变。突变频率很低，只产生对1种或2种
8、相似的药物耐药，且性质较为稳定，其产生和消失（即回复突变）与药物接触无关。 链霉素作用于链霉素作用于30S亚基上的亚基上的P12蛋白，当染色体蛋白，当染色体上的上的str 基因突变，基因突变，P12蛋白构型改变，链霉素不能蛋白构型改变，链霉素不能与其结合而产生耐药。与其结合而产生耐药。基因突变基因突变21一、细菌耐药的遗传机制可传递的耐药性R质粒：接合、转化、转导 噬菌体：转导直接摄入：转化整合子：整合多种耐药基因盒，造成多重耐药22一、细菌耐药的遗传机制3.多重耐药性多重耐药性(multiple drug resistance, MDR)：指细菌同时对多种作用机制不同或结构完全各异的抗菌药物
9、具有耐药性。交叉耐药性(cross resistance)：是细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。泛耐药性(pan-drug resistant bacterium)：指对除黏菌素外的所有临床上可获得的抗生素均耐药的非发酵菌。超级细菌(superbug)：MRSA, VRE, PRP等。23二、细菌耐药的生化机制一、钝化酶的产生 耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。-内酰胺酶：可特异性的打开药物分子结构中的-内酰胺环而失去抗菌活性。主要灭活青霉素类和头孢菌素类抗生素。-内酰胺酶由细菌染色体编码，也可以是质粒编码。氨基糖苷类钝化酶：耐药
10、性菌株产生磷酸转移酶使抗生素(链霉素)磷酸化而失活；或产乙酰转移酶使抗生素乙酰化而灭活；此酶由质粒介导。 氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码。使氯霉素乙酰化而失效。甲基化酶：金黄色葡萄球菌携带的质粒编码甲基化酶，使50S rRNA上的嘌呤甲基化，而对红霉素耐药。 24二、细菌耐药的生化机制二、药物作用靶位的改变 利福平：作用点是RNA聚合酶的亚基。当亚基的编码基因突变时，就产生了耐药性。青霉素：耐药菌株的PBPs数量减少或构型变化均可使青霉素的结合减少而出现耐药性。如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。 三、抗菌药物的渗透障碍细胞壁通透性或外膜通透性的改变四、主动外排机制 激活外排泵( (二二)
11、 )药物作用的靶位改变药物作用的靶位改变 链霉素作用的细菌核糖体链霉素作用的细菌核糖体30S、红霉素作用的红霉素作用的50S、利福平作用的利福平作用的RNA聚合酶的聚合酶的亚基及细菌（金葡菌）细亚基及细菌（金葡菌）细胞膜上特异的青霉素结合蛋白（胞膜上特异的青霉素结合蛋白（PBPs）发生变异，导发生变异，导致抗生素因无靶位而失效；致抗生素因无靶位而失效； 革兰阴性杆菌细胞壁外革兰阴性杆菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白膜屏障作用是由一类孔蛋白决定的。由于细菌基因突变，决定的。由于细菌基因突变，造成孔蛋白丢失或降低表达，造成孔蛋白丢失或降低表达，影响药物从细胞外向细胞内影响药物从细胞外向细胞内的运
12、输。的运输。 如如-内酰胺抗生素、喹诺内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素酮类药物、氯霉素、四环素等，不能通过孔蛋白运输而等，不能通过孔蛋白运输而形成耐药。形成耐药。 ( (三三) )抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍28二、细菌耐药的生化机制五、细菌生物被膜作用及其他细菌生物被膜(bacterial biofilm,BF)：是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其所分泌的胞外多聚物(主要是胞外多糖)共同组成的呈膜状的细菌群体。生物被膜耐药机制1.抗生素难以清除BF中纵多微菌落膜状物；2.BF具有多糖分子屏障和电荷屏障，阻止或延缓药物的渗透；3.BF内细菌多处于低代谢水平状态，对抗菌药物浅敏感；4.BF内部场存在一些较高浓度水解酶，使进入的抗生素失活。
