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1、LOGO 2014 2014 脑出血后血肿扩大影响因素脑出血后血肿扩大影响因素(yn s)(yn s)及其防治进及其防治进展展中南大学湘雅医院神中南大学湘雅医院神经内科内科刘运海刘运海第一页，共五十二页。LOGO背背 景景v脑出血（ICH）是卒中第二大类型，占所有卒中的10%-15%1。v全球范围内（从1980年-2008年）2，ICH的发病率并未下降，总发病率为24.6/10万人年（亚洲人为51.8/10万人年），且发病率随年龄而增加(zngji)；ICH后1个月的死亡率并未降低（40.4%）。v英国人群ICH发病率研究（从1981年-2006年）显示3：25年里，高血压相关ICH的发病率大
2、幅下降（rateratio=0.37,95%CI0.20-0.69;p=0.002），但抗血栓药相关的ICH的发病率却增加（rateratio=7.4,95%CI1.7-32;p=0.007）。1LancetNeurol,2012,11:720-7312LancetNeurol,2010,9:167-1763LancetNeurol,2007,6:487-493第二页，共五十二页。LOGO背背 景景v国内调查(dioch)数据表明，我国ICH占脑卒中的18.847.6%1。vICH是脑卒中疾病中致残率、致死率最高的疾病。v脑出血十年生存曲线21LancetNeurol.2007,6(5):45
3、6-64.2stroke.2009,40:394-399浅灰色(hus)：深部深灰色：脑叶黑色：后颅窝虚线：所有患者第三页，共五十二页。LOGOICHICH患者患者(hunzh)(hunzh)3030天内死亡预测指标天内死亡预测指标1.血肿(xuzhng)体积（30ml）2.入院GCS评分（8分）3.幕下出血4.脑室内出血5.年龄 Stroke. 2001,32(4):891-7第四页，共五十二页。LOGO影响影响ICHICH患者预后患者预后(yhu)(yhu)最主要的因素最主要的因素1.血肿(xuzhng)体积（30ml）l“乒乓球”大小的血肿(xuzhng)死亡率：40%l“高尔夫球”大小
4、的血肿死亡率：70%第五页，共五十二页。LOGO血肿血肿(xuzhng)(xuzhng)扩大扩大ICHICH早期早期早期早期(z(zoq)oq)出血是持续的出血是持续的出血是持续的出血是持续的conceptconceptConceptConceptConceptConceptConceptConcept2h6h2h24h第六页，共五十二页。LOGO血肿血肿(xuzhng)(xuzhng)扩大定义扩大定义v目前(mqin)血肿扩大尚无统一的标准。增长量：3ml或6ml或12.5ml增长比例：26%或33%vINTERACT2研究采用33%或12.5mlvATACHII研究采用33%vSTOP-Q
5、UST研究采用33%或6ml第七页，共五十二页。LOGO血肿扩大血肿扩大(kud)(kud)的时间的时间v血肿扩大多发生(fshng)在发病后36h，3h内最常见，6h后相对较少，24h后罕见，部分患者发生时间不明。-Front Neurol. 2012 May 25;3:86 -Stroke. 1997 Jan;28(1):1-5.壳核出血(chxi) 丘脑出血脑叶出血 33% growth in ICH volume第八页，共五十二页。LOGO血肿扩大血肿扩大(kud)(kud)的机制的机制v继发出血进入(jnr)血肿周围组织v局部缺血alargeregionofnoperfusionsu
6、rroundingthehematomav炎症介质凝血酶导致炎症级联反应、IL-6激活，MMP表达，细胞纤维连接蛋白(c-FN)破坏v多灶性小血管(xugun)出血v血管的再次破裂第九页，共五十二页。LOGO血肿血肿(xuzhng)(xuzhng)扩大的临床表现扩大的临床表现v发病6小时内意识障碍突然(trn)或逐渐加重。v血压持续性升高v出血呃逆、呕吐、抽搐、烦躁、精神异常等可使得血压、颅内压升高，导致血肿扩大。第十页，共五十二页。LOGO血肿扩大的预测血肿扩大的预测(yc)(yc)指标指标血肿血肿(xuzh(xuzhng)ng)扩大扩大CT spot signCT spot signCAA
7、CAAAPOEAPOE 预测(yc)指标IL-6IL-6、TNF-TNF-MMP-9MMP-9、c-Fnc-Fn第十一页，共五十二页。LOGO血肿扩大血肿扩大(kud)(kud)的预测指标的预测指标CTA原始(yunsh)图像上的点样征（Spot Sign）D第十二页，共五十二页。LOGO3 hours (CTA) 24 hours 2 hoursCTA原始(yunsh)图像上的点样征（Spot Sign）-neurology, 2007,68:889-894 血肿扩大(kud)的预测指标第十三页，共五十二页。LOGOCTA原始(yunsh)图像上的点样征（Spot Sign）-Li N et
8、 al. Stroke. 2011;42:3441-3446 血肿扩大的预测(yc)指标第十四页，共五十二页。LOGO血肿(xuzhng)扩大的预测指标CTA 点样征（Spot Sign）造影剂外渗第十五页，共五十二页。LOGOCTA 点样征（Spot Sign）造影剂外渗血肿(xuzhng)扩大的预测指标第十六页，共五十二页。LOGOCTA 点样征（Spot Sign）造影剂外渗血肿扩大(kud)的预测指标第十七页，共五十二页。LOGO血肿扩大血肿扩大(kud)(kud)的预测指标的预测指标造影剂外渗预示血肿扩大及死亡(swng)可能AJNR Am. J. Neuroradiol. 2008
9、, 29, 520-525. 第十八页，共五十二页。LOGO血肿扩大血肿扩大(kud)(kud)的预测指标的预测指标造影剂外渗系脑出血预后不良(bling)的独立危险因素Stroke. 2011;42:3441-3446第十九页，共五十二页。LOGO有无有无(yu w)(yu w)造影剂外渗脑出血的预后比较造影剂外渗脑出血的预后比较Stroke. 2011;42:3441-3446临床预后无造影剂外渗(n=109)造影剂外渗（n=30)p血肿扩大9(8.3%)23(76.6%)0.0001在院死亡4(3.7%)6(20.0%)0.008出院时不良预后76(69.7%)27(90.0%)0.02
10、5住院总时间21.711.525.017.90.0063个月死亡8(7.3%)8(26.7%)0.0093个月不良预后46(42.2%)26(86.7%)0.0001第二十页，共五十二页。LOGO血肿扩大的预测血肿扩大的预测(yc)(yc)指标指标Apo E基因(jyn)多态性预测脑叶出血血肿扩大第二十一页，共五十二页。LOGO血肿血肿(xuzhng)(xuzhng)扩大的预测指标扩大的预测指标Apo E基因多态性预测(yc)脑叶出血血肿扩大Brouwers H B et al. Stroke. 2012;43:1490-1495第二十二页，共五十二页。LOGO血肿血肿(xuzhng)(xuz
11、hng)扩大的预测指标扩大的预测指标Apo E基因(jyn)多态性预测脑叶出血血肿扩大Brouwers H B et al. Stroke. 2012;43:1490-1495第二十三页，共五十二页。LOGO血肿扩大血肿扩大(kud)(kud)的预测指标的预测指标Apo E基因多态性预测脑叶出血血肿(xuzhng)扩大Brouwers H B et al. Stroke. 2012;43:1490-1495第二十四页，共五十二页。LOGO血肿血肿(xuzhng)(xuzhng)扩大的预测指标扩大的预测指标Apo E基因多态性预测脑叶出血(ch xi)血肿扩大APOE2预测脑叶出血的血肿扩大，且
12、在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显(mngxin)。与2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。结论结论：第二十五页，共五十二页。LOGO血肿血肿(xuzhng)(xuzhng)扩大的预测指标扩大的预测指标血管损伤和炎症标记物分子(fnz)预测血肿扩大APOE2预测脑叶出血的血肿扩大，且在淀粉样血管病相关脑出血中更为明显。与2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性(cuxng)的结论一致。第二十六页，共五十二页。LOGO血肿扩大的预测血肿扩大的预测(yc)(yc)指标指标between admission and 48 hoursSilva Y et al
13、. Stroke. 2005;36:86-91 IL-6 TNF- MMP-9 c-Fn 第二十七页，共五十二页。LOGO血肿扩大的预测血肿扩大的预测(yc)(yc)指标指标Silva Y et al. Stroke. 2005;36:86-91血肿扩大患者血浆中IL-6、TNF、MMP-9,、c-Fn的浓度明显增高（P0.001）血浆c-Fn是ICH扩大的最主要(zhyo)的预测因素。第二十八页，共五十二页。LOGO血肿扩大的影响血肿扩大的影响(yngxing)(yngxing)因素因素靠近中线部位（丘脑/壳核/脑干）更容易发生(fshng)血肿扩大凝血功能障碍凝血功能障碍高血压高血压血肿血
14、肿(xuzhng)(xuzhng)部位部位血肿形状血肿形状类圆形血肿较稳定；三角形/楔形/规则形较不稳定抗凝/溶栓/抗血小板药物的使用；继发性或先天性凝血因子缺乏；血小板数量和功能异常血压 血肿扩大发生率但，血肿周围的缺血性脑损害可干预可干预第二十九页，共五十二页。LOGO脑出血急性期血压脑出血急性期血压(xuy)(xuy)的管理的管理双刃剑第三十页，共五十二页。LOGO脑出血血压脑出血血压(xuy)(xuy)干预临床试验干预临床试验试验目标收缩压药物ATACHn=60170-200;140-170;110-140尼卡地平INTERACTn=400140mmHg呋塞米/乌拉地尔/拉贝洛尔/尼卡
15、地平ICHADAPTn=164150mmHg拉贝诺尔肼苯哒嗪第三十一页，共五十二页。LOGO脑出血血压脑出血血压(xuy)(xuy)干预临床试验干预临床试验ATACHATACH研究研究NewJersey-剂量递增(dzng)的多中心前瞻性I期临床研究-CritCareMed.2010,38:637-48研究结论：脑出血降压后血肿扩大、周围水肿及3个月不良预后率低于原来预定水平，但3组无统计学差异。提示脑出血降压治疗是安全的，为后期ATACHII期临床实验奠定基础。第三十二页，共五十二页。LOGO研究研究(ynji)(ynji)设计和期望结果设计和期望结果Baseline24 hrsSBP180
16、 mm HgSBP140 mm Hg3 m第三十三页，共五十二页。LOGO脑出血血压脑出血血压(xuy)(xuy)干预临床试验干预临床试验INTERACTINTERACT研究研究澳大利亚乔治中心-随机对照、盲法终点研究-Stroke.2010,41:307-12研究结论：早期强化降压治疗(zhlio)（1h将血压降至140mmHg，维持1w）可以抑制脑出血72h的血肿扩大，但对周围水肿无抑制作用。提示收缩压降低达到130-140mmHg之间对脑出血血肿扩大提供最大保护。第三十四页，共五十二页。LOGO脑出血血压脑出血血压(xuy)(xuy)干预临床试验干预临床试验INTERACT2INTERA
17、CT2研究研究多中心、前瞻性、开放标签、终点设盲、随机对照-NEnglJMed2013;368:2355-65.纳入2839例发病6h内ICH伴收缩压150-220mmHg患者，强化治疗组（1h内收缩压140mmHg）VS.VS.指南推荐治疗组（血压至低于180mmHg）主要终点为90d不良结局（即mRS评分为36分的患者）。结果：强化降压在降低死亡率及致残率上并没有统计学差异,而在mRS评分上可以观察到统计学差异，提示强化降压治疗患者功能预后(yhu)改善。第三十五页，共五十二页。LOGOICH ADAPT ICH ADAPT 方案方案(fng n)(fng n)Randomization
18、(N=74)Acute ICH - onset within 24 hoursSBP 150 mmHgPrimary Endpoint: rCBF measured with CT perfusion 2 hours after randomization Target SBP 180 mmHg LabetalolHydralazine Target SBP 150 mmHg Butcher et al, IJS, 2010第三十六页，共五十二页。LOGO脑出血血压脑出血血压(xuy)(xuy)干预临床试验干预临床试验ICHADAPTICHADAPT研究研究Stroke.2014May;45(
19、5):1292-8结果24小时水肿体积：150mmHg组患者(0.110.19mL)与180mmHg组相似(0.090.16mL;P=0.727)。脑血流量（CBF）：水肿区(35.6713.1mL/100gperminute)较对侧组织显著较低(43.711.7mL/100gperminute;P0.0001)。线性回归显示，收缩压改变(gibin)和血肿周围CBF均与水肿扩大无关。急性期降压对脑灌注和血肿(xuzhng)周围水肿无影响，提示这一方法是安全的。第三十七页，共五十二页。LOGO脑出血急性期止血脑出血急性期止血(zh xu)(zh xu)治疗治疗v识别潜在(qinzi)的凝血异常
20、并尽快纠正！第三十八页，共五十二页。LOGO人凝血酶原复合物人凝血酶原复合物PCCPCCs sv在华法令(flng)相关的脑出血的小鼠模型中，人凝血酶原复合物可快速逆转抗凝会降低出血的体积-JCerebBloodFlowMetab，2009，29(5)：1015-1021.v一项回顾性的研究发现，与新鲜冷冻的血浆(FFP)与维生素K(VAK)比较起来，使用PCC治疗的患者24h内血肿扩大的发生率和扩大程度是明显降低的-Stroke，2006，37(6)：1465-1470第三十九页，共五十二页。LOGO活化活化(huhu)(huhu)凝血因子凝血因子VIIVII（a F VII)a F VII
21、)TF和活化的血小板一般都在受损的血管处表达，提示rFVIIa的作用只局限于小动脉的损伤处，并不激活全身的凝血系统(xtng)，大大减少全身血栓并发症的发生。第四十页，共五十二页。LOGOrFarFa在在脑出血治疗脑出血治疗(zhlio)(zhlio)中的研究进展中的研究进展FAST BFAST期试验时间2002-20042005-2007病例数399580 干预（ug/kg）0、40、80、1600、20、80终点事件血肿扩大临床终点事件 结局 血肿扩大有效减少有效减少90天死亡率显著降低无显著差异 MRS评分显著改善无显著差异FactorSevenforAcuteHemorrhagicSt
22、roke(FAST)第四十一页，共五十二页。LOGOFASTFAST试验的阴性结果试验的阴性结果(ji gu)(ji gu)原因：原因：v存在潜在而重要的随机化不平衡（混杂因素对安慰剂组有利）vrFa潜在益处被血栓并发症的风险所抵消（急性(jxng)冠脉综合症和缺血性卒中）v迟发性的并发症（如院内感染，肾衰，心律失常）可能使研究的目标信号被弱化第四十二页，共五十二页。LOGOrFarFa使用使用(shyng)(shyng)建议建议v利用CTA技术（斑点征）指导止血治疗能够在脑出血早期使一部分人群最大程度受益于rFav在高龄病人以及既往(jwn)有冠心病的病人中，应避免使用rFav避免大剂量使用
23、rFa第四十三页，共五十二页。LOGOaFVIIaFVII基于基于CTACTA造影剂外渗造影剂外渗（点样征）（点样征）的止血试验的止血试验(shyn)(shyn)SPOTLIGHT（加拿大，2011年-2016年）STOP IT（英国，2010年-2013年）6小时之内的病人，通过CTA筛选出点样征阳性的患者，再分别给予凝血VII因子或空白对照。观察24小时影像学的变化 第四十四页，共五十二页。LOGO氨甲环酸氨甲环酸TICH-1研究(ynji)-Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2014,23(6):13121318第四十五页，共
24、五十二页。LOGO氨甲环酸氨甲环酸TICH-1研究(ynji)-TA治疗ICH方案(fng n)可行，但其安全性和有效性有待进一步大规模研究第四十六页，共五十二页。LOGO氨甲环酸氨甲环酸Tranexamic acid for acute primary Intracerebral Tranexamic acid for acute primary Intracerebral Haemorrhage-Haemorrhage-TICH2纳入发病8h内自发性脑出血患者(hunzh)2000例随机、安慰剂对照、双盲评价、多中心3期临床实验氨甲环酸Vs.安慰剂临床终点第四十七页，共五十二页。LOGO氨
25、甲环酸氨甲环酸STOP-QUSTSTOP-QUST研究研究 基于点样征的止血试验血肿(xuzhng)扩大的定义是243h血肿比基线扩大33%或增加6ml Spot Sign Negative CTAAcute ICH 180mmHg或舒张压100mmHg应予以降压，可静脉使用短效药物，目标血压宜在160/90mmHg(III级推荐，C级证据)；v严密观察血压变化，每隔515分钟进行(jnxng)一次血压监测(III级推荐，C级证据)；v将急性脑出血患者的收缩压从150mmHg200mmHg快速降至140mmHg很可能是安全的(II级推荐，B级证据)第四十九页，共五十二页。LOGO中国中国(zh
26、n u)(zhn u)脑出血指南脑出血指南vrFVIIa可以限制血肿体积扩大，但可能增加血栓栓塞的风险，临床效果尚不清楚，目前不推荐广泛无选择性使用(shyng)(I级推荐，A级证据)；v与新鲜的冰冻血浆（FFP）比较，凝血酶原复合物(PCC)未显示更好的预后，但并发症少，可以作为FFP的替代治疗(II级推荐，B级证据)；第五十页，共五十二页。LOGO第五十一页，共五十二页。内容(nirng)总结2014 脑出血后血肿扩大影响因素及其防治进展。全球范围内（从1980年-2008年）2，。增长比例(bl)：26%或33%。28(1):1-5.。与2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。与2 等位基因促使淀粉样物质沉积于血管壁以及增加血管脆性的结论一致。主要终点为90 d不良结局（即mRS评分为36分的患者）。在高龄病人以及既往有冠心病的病人中，应避免使用rFa第五十二页，共五十二页。脑出血后血肿扩大影响因素及其防治进展
