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1、其它毒性试验其它毒性试验皮肤给药毒性试验皮肤给药毒性试验 皮肤给药的急性毒性试验皮肤给药的急性毒性试验 皮肤给药的长期毒性试验皮肤给药的长期毒性试验 皮肤刺激试验皮肤刺激试验 皮肤过敏试验皮肤过敏试验 光敏试验光敏试验 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价其它毒性试验其它毒性试验腔道用药毒性试验腔道用药毒性试验眼刺激试验眼刺激试验 滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验 滴鼻剂和吸入剂刺激试验滴鼻剂和吸入剂刺激试验 直肠、阴道用药急性毒性试验直肠、阴道用药急性毒性试验 直肠、阴道用药刺激试验直肠、阴道用药刺激试验 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价其它毒性试验其它毒性试
2、验药物依赖性试验药物依赖性试验 身体依赖性试验身体依赖性试验 自然戒断试验自然戒断试验 替代试验替代试验 催促试验催促试验 诱导试验诱导试验 精神依赖性试验精神依赖性试验 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤给药急性毒性试验皮肤给药急性毒性试验 目的目的: 观察短期接触受试物后皮肤的毒性反应观察短期接触受试物后皮肤的毒性反应动动物物: 家家兔兔、豚豚鼠鼠或或大大鼠鼠，各各半半，家家兔兔体体重重kg,豚豚鼠鼠300g, 大大鼠鼠200g左左右右, 给给药药前前24h将将动动物物背背部部脊脊柱柱两两侧侧毛毛脱脱掉掉, 去去毛毛范范围围约约相相当当于于体体表表面面积积的的10%左左右右, (
3、家家兔兔约约150cm2左左右右, 豚豚鼠鼠、大鼠约大鼠约40cm2左右）左右）药药物物：膏膏剂剂、液液体体或或粉粉末末。粉粉末末需需用用赋赋形形剂剂（如如羊羊毛毛脂脂、凡凡士士林林等等）混混匀匀，以以保保证证受受试试物物与皮肤有良好的接触与皮肤有良好的接触 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤给药急性毒性试验皮肤给药急性毒性试验剂剂量量：3个个，组组距距0.650.85。家家兔兔每每组组只只，豚鼠或大鼠每组豚鼠或大鼠每组10只并设赋形剂或空白对照组只并设赋形剂或空白对照组方方法法：将将受受试试物物均均匀匀涂涂敷敷于于脱脱毛毛区区，破破损损皮皮肤肤则则在在脱脱毛毛区区划划破破皮皮肤肤后
4、后再再涂涂敷敷受受试试物物。24h后后去去除除，每每日日观观察察，连连续续7-14天天。观观察察动动物物体体重重、皮皮肤肤、毛毛发发、眼眼睛睛和和粘粘膜膜的的变变化化，呼呼吸吸、循循环环、中中枢枢神神经经系系统统、四四肢肢活活动动等等变变化化。若若有有死死亡亡则则进行尸检，当有肉眼可见病变，则需进行病检进行尸检，当有肉眼可见病变，则需进行病检判断：试验结果与对照组比较判断判断：试验结果与对照组比较判断 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤给药的长期毒性试验皮肤给药的长期毒性试验目目的的：观观察察经经皮皮渗渗透透产产生生的的异异常常反反应应和和可可逆逆程程度，找到靶器官度，找到靶器官动动
5、物物：家家兔兔(2kg, 6只只/组组)，豚豚鼠鼠(300g，10只只/组组)或或大大鼠鼠(200g，10只只/组组)，各各半半。给给药药前前24h动物背部脊柱两侧脱毛，面积同急毒动物背部脊柱两侧脱毛，面积同急毒受试物：同急性毒性试验受试物：同急性毒性试验剂剂量量：个个，要要求求同同大大鼠鼠口口服服长长毒毒试试验验，并并设设赋赋形形剂剂或或空空白白对对照照组组，若若用用受受试试物物剂剂量量超超过过有有效效浓浓度度20倍倍以以上上，仍仍未未见见动动物物有有不不良良反反应应或或死死亡时，则只须设一个高剂量组亡时，则只须设一个高剂量组其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤给药的长期毒性试验皮肤
6、给药的长期毒性试验方方法法：受受试试物物均均匀匀涂涂敷敷, 每每次次至至少少接接触触h，临临床床用用药药疗疗程程的的倍倍以以上上时时间间连连续续给给药药。部部分分动动物应于停药后继续观察物应于停药后继续观察-周，周，检检测测指指标标：除除每每日日观观察察皮皮肤肤、临临床床变变化化及及皮皮肤肤病病理理学学检检查查外外，其其血血液液学学、血血液液生生化化指指标标和和病病理学检查项目同大鼠长期毒性试验要求理学检查项目同大鼠长期毒性试验要求判断：实验结果应写明安全剂量、中毒剂量、判断：实验结果应写明安全剂量、中毒剂量、中毒表现、中毒靶器官及中毒的可逆程度等中毒表现、中毒靶器官及中毒的可逆程度等 其它毒
7、性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤刺激试验皮肤刺激试验目的：观察刺激反应情况目的：观察刺激反应情况动动物物：首首选选家家兔兔(2kg左左右右)，其其次次为为豚豚鼠鼠(300g左左右右)。药药前前24h脱脱毛毛，家家兔兔每每侧侧脱脱约约50cm2，豚鼠每侧脱约豚鼠每侧脱约20cm2受试物：同急性毒性试验受试物：同急性毒性试验方方法法：只只家家兔兔或或只只豚豚鼠鼠，在在受受试试物物区区、对对照照区区和和破破损损皮皮肤肤区区（脱脱毛毛后后），一一次次或或多多次次将将受受试试物物ml或或1 g涂涂于于受受试试物物区区，赋赋形形剂剂则则涂涂于于对对照照区区。24h后后去去除除。观观察察1、24、48
8、和和72h涂涂抹抹部部位位有有无无红红斑斑和和水水肿肿等等，变变化化的的恢恢复复情情况况和时间和时间其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤刺激试验皮肤刺激试验多多次次给给药药则则每每日日涂涂抹抹一一次次，连连续续一一周周，其其余余均均与一次给受试物的方法和要求一致与一次给受试物的方法和要求一致结果评价：每只动物试验结果进行刺激反应评结果评价：每只动物试验结果进行刺激反应评分，计算出平均分值进行刺激强度评价分，计算出平均分值进行刺激强度评价 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤刺激反应评分皮肤刺激反应评分 刺激反应刺激反应 分值分值红斑红斑: 无红斑无红斑 0 勉强可见勉强可见 1
9、 中度红斑中度红斑 2 严重红斑严重红斑 3 紫红色红斑并有焦痂形成紫红色红斑并有焦痂形成 4水肿水肿: 无水肿无水肿 0 勉强可见勉强可见 1 皮肤隆起轮廓清楚皮肤隆起轮廓清楚 2 水肿隆起约水肿隆起约1mm并范围扩大并范围扩大 4其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤刺激强度评价皮肤刺激强度评价 强度强度 分值分值 无刺激性无刺激性 0.5 轻度刺激性轻度刺激性 2.0 中度刺激性中度刺激性 6.0 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤过敏试验皮肤过敏试验目的目的: 观察免疫系统反应在皮肤上的表现观察免疫系统反应在皮肤上的表现动动物物：豚豚鼠鼠各各半半(250-300g)。给
10、给药药前前24h背背部两侧脱毛，脱毛区每侧约部两侧脱毛，脱毛区每侧约3 x 3 cm2受受试试物物：若若受受试试物物是是膏膏剂剂或或液液体体，直直接接试试验验。若若为为固固体体粉粉末末，则则用用水水或或赋赋形形剂剂（如如羊羊毛毛脂脂、凡士林、橄榄油等）混匀凡士林、橄榄油等）混匀阳阳性性致致敏敏物物：2,4-二二硝硝基基氯氯代代苯苯配配成成1%的的致致敏敏浓度和浓度和0.1%的激发浓度的激发浓度其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤过敏试验皮肤过敏试验方方法法：分分受受试试物物组组，空空白白对对照照组组，阳阳性性对对照照组组，每组每组10只（只（各半）各半）1. 致致敏敏接接触触：将将受受
11、试试物物0.1-0.2ml()涂涂在在左左侧侧脱脱毛毛区，持续区，持续6h。第天和第。第天和第14天，同法各重复一次天，同法各重复一次2. 激激发发接接触触：末末次次致致敏敏后后14天天，将将受受试试物物0.1-0.2ml ()涂涂于于右右侧侧脱脱毛毛区区，阳阳性性对对照照用用0.1%2,4二二硝硝基基氯氯代代苯苯，h后后去去除除，即即刻刻观观察察，然然后后于于24、48、72h再次观察过敏反应情况再次观察过敏反应情况结结果果评评价价：结结果果按按皮皮肤肤反反应应评评分分标标准准评评分分，根根据据试试验验组组与与对对照照组组豚豚鼠鼠皮皮肤肤反反应应的的差差别别，判判断断受试物对皮肤过敏反应性质
12、受试物对皮肤过敏反应性质可用致敏率可用致敏率(红斑或水肿的动物例数红斑或水肿的动物例数/受试动物受试动物总数总数)判断致敏强度判断致敏强度其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤过敏反应评分标准皮肤过敏反应评分标准 皮肤反应皮肤反应 分值分值 红斑形成：红斑形成： 无红斑无红斑 轻度红斑轻度红斑 中度红斑中度红斑 重度红斑重度红斑 水肿性红斑水肿性红斑 水肿形成：水肿形成： 无水肿无水肿 轻度水肿轻度水肿 中度水肿中度水肿 重度水肿重度水肿 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价致敏率分类致敏率分类 致敏率（致敏率（%） 反应强度反应强度 10 弱致敏性弱致敏性 2030 轻度致敏性轻度
13、致敏性 4060 中度致敏性中度致敏性 7080 高度致敏性高度致敏性 90100 极度致敏性极度致敏性其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价光敏试验光敏试验有有些些受受试试物物皮皮肤肤涂涂抹抹后后遇遇光光照照可可引引起起光光敏反应敏反应若若其其化化学学结结构构或或某某些些组组成成（包包括括药药物物和和赋赋形形剂）文献报导有光敏作用者应作光敏试验剂）文献报导有光敏作用者应作光敏试验其其化化学学结结构构和和已已知知光光敏敏剂剂相相似似者者也也应应做做光光敏敏试验试验其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价皮肤给药毒性试验有关问题皮肤给药毒性试验有关问题设立赋形剂对照组，赋形剂各种指标、设立赋形
14、剂对照组，赋形剂各种指标、规格等均应符合药用规格规格等均应符合药用规格受损皮肤的用药，急毒、长毒等毒性试受损皮肤的用药，急毒、长毒等毒性试验也宜以模拟破损皮肤进行验也宜以模拟破损皮肤进行高剂量符合制剂工艺要求，以剂型允许高剂量符合制剂工艺要求，以剂型允许配制浓度和允许给药容量给药。不能将配制浓度和允许给药容量给药。不能将外用药厚厚地涂在皮肤上外用药厚厚地涂在皮肤上其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价眼刺激试验眼刺激试验目的：观察眼睛接触受试物后产生的刺激反应目的：观察眼睛接触受试物后产生的刺激反应 动物：家兔动物：家兔只，体重只，体重23kg 受试物：液体或膏剂均可直接滴入或涂敷受试物：液
15、体或膏剂均可直接滴入或涂敷剂剂量量：用用原原液液或或原原膏膏剂剂，不不必必稀稀释释，每每只只眼眼睛睛滴入滴入0.1ml或涂敷或涂敷0.1g以内以内方方法法：滴滴入入或或涂涂敷敷于于动动物物一一侧侧眼眼结结膜膜囊囊内内，另另一一侧侧作作为为空空白白（或或赋赋形形剂剂）对对照照。给给药药后后使使眼眼睛睛被被动动闭闭合合510分分。记记录录给给药药后后6、24、48、72h至至7天眼的局部反应情况天眼的局部反应情况其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价眼刺激试验眼刺激试验临临床床用用药药超超过过一一周周的的受受试试物物要要进进行行多多次次给给药药刺刺激试验，连续给药一周以上激试验，连续给药一周以上
16、结果评价：将每只动物的眼角膜、虹膜和结膜结果评价：将每只动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应的分值相加，即是一只受试动物眼的刺激反应的分值相加，即是一只受试动物眼刺激反应的总积分。把每个受试动物的刺激反刺激反应的总积分。把每个受试动物的刺激反应积分的总和除以动物数，就是该受试物对眼应积分的总和除以动物数，就是该受试物对眼刺激性的最后分值，以此判定受试物刺激程度刺激性的最后分值，以此判定受试物刺激程度 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价眼刺激试验眼刺激试验-角膜评分角膜评分 无混浊无混浊 散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见 1 半透明区易分辨，虹膜模糊不清半透明区易
17、分辨，虹膜模糊不清 2 出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，出现灰白色半透明区，虹膜细节不清， 瞳孔大小勉强看清瞳孔大小勉强看清 3 角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认 4 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价眼刺激试验眼刺激试验-虹膜评分虹膜评分 正常正常 皱褶明显加深，充血，肿胀，皱褶明显加深，充血，肿胀， 角膜周围轻度充血，瞳孔角膜周围轻度充血，瞳孔 对光仍有反应对光仍有反应 出血，肉眼可见坏死，对光无出血，肉眼可见坏死，对光无 反应（或出现其中一种反应）反应（或出现其中一种反应） 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价眼刺激试验眼刺激试验-结膜评分
18、结膜评分. 充血（指睑结膜、球结膜部位）充血（指睑结膜、球结膜部位） 血管正常血管正常 血管充血呈鲜红色血管充血呈鲜红色 血管充血呈深红色，血管不易分辨血管充血呈深红色，血管不易分辨 弥漫性充血呈紫红色弥漫性充血呈紫红色 . 水肿水肿 无水肿无水肿 轻微水肿（包括瞬膜）轻微水肿（包括瞬膜） 明显水肿，伴有部分眼睑外翻明显水肿，伴有部分眼睑外翻 水肿至眼睑近半闭合水肿至眼睑近半闭合 水肿至眼睑超半闭合水肿至眼睑超半闭合 . 分泌物分泌物 无分泌物无分泌物 少量分泌物少量分泌物 分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着 分泌物使整个眼区潮湿或粘着分泌物使整个眼区潮湿或粘着 其它毒性
19、第二军医大学新药评价中心新药评价 眼刺激性评价标准眼刺激性评价标准 刺激程度刺激程度 积积 分分无刺激性无刺激性 轻度刺激性轻度刺激性 中度刺激性中度刺激性 强度刺激性强度刺激性 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验目目的的：观观察察一一次次滴滴入入或或吸吸入入后后所所产产生生的的毒毒性性反反应和死亡情况应和死亡情况动动物物：大大鼠鼠、豚豚鼠鼠或或家家兔兔。各各半半，大大鼠鼠、豚鼠体重在豚鼠体重在250-300g、家兔在、家兔在2.5kg左右左右爱试物：液体或粉末剂爱试物：液体或粉末剂剂剂量量：个个剂剂量量，组组距距0.65-0.85为为
20、宜宜。设设赋赋形形剂剂或或空空白白对对照照组组。若若大大剂剂量量组组（超超过过临临床床预预计计用用量量的的50倍倍以以上上）未未出出现现死死亡亡情情况况时时，则则只只须须设一个高剂量组设一个高剂量组其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验方方法法：大大鼠鼠或或豚豚鼠鼠每每组组10只只，家家兔兔每每组组只只，各各半半。滴滴入入或或吸吸入入药药后后，至至少少接接触触小小时时，给给药药后后即即刻刻观观察察及及7-14天天观观察察动动物物全全身身状状况况、体体重重、呼呼吸吸、循循环环、中中枢枢神神经经系系统统、四四肢肢活活动动等变化，若出现死亡则病检
21、等变化，若出现死亡则病检结果判断：试验结果与对照组比较。如能测出结果判断：试验结果与对照组比较。如能测出LD50值则按急性毒性试验要求计算值则按急性毒性试验要求计算 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价滴鼻剂和吸入剂刺激试验滴鼻剂和吸入剂刺激试验目的：观察滴入或吸入后产生的刺激反应目的：观察滴入或吸入后产生的刺激反应动物：同上述急性毒性试验动物：同上述急性毒性试验受试物：液体或粉末剂受试物：液体或粉末剂分分组组：给给药药组组、赋赋形形剂剂组组及及空空白白对对照照组组，每每组组家兔只，或大鼠或豚鼠只家兔只，或大鼠或豚鼠只方方法法：将将药药滴滴入入或或喷喷雾雾于于动动物物。和和粘粘膜膜接接触触
22、至至少少h。于于24h处处死死动动物物，观观察察有有无无充充血血、红红肿肿等现象。若有变化则需进行病检等现象。若有变化则需进行病检多多次次给给药药则则每每天天滴滴入入或或吸吸入入一一次次,连连续续天天，于末次给药于末次给药24h后处死动物后处死动物结果判断：试验结果与对照组比较进行判断结果判断：试验结果与对照组比较进行判断 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价直肠、阴道用药急毒试验直肠、阴道用药急毒试验目目的的：观观察察直直肠肠或或阴阴道道一一次次接接触触受受试试物物后后，由由吸敷所产生的毒性反应和死亡情况吸敷所产生的毒性反应和死亡情况受试物：栓剂、液体或膏剂。受试物：栓剂、液体或膏剂。剂
23、剂量量：个个，组组距距0.65-0.85，须须设设赋赋形形剂剂或或空空白对照组白对照组方方法法：家家兔兔每每组组只只，大大鼠鼠每每组组10只只。将将受受试试物物置置入入h。即即刻刻观观察察7-14天天，观观察察全全身身状状况况，体体重重、呼呼吸吸、循循环环、中中枢枢神神经经系系统统、四四肢肢活活动动等变化。若出现死亡时应做病检等变化。若出现死亡时应做病检结果判断：与对照组比较判断。必要时算结果判断：与对照组比较判断。必要时算LD50 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价直肠、阴道用药刺激试验直肠、阴道用药刺激试验目的：观察直肠、阴道的刺激反应目的：观察直肠、阴道的刺激反应动物：同上述急性毒
24、性试验动物：同上述急性毒性试验受试物：栓剂、液体或膏剂受试物：栓剂、液体或膏剂 分分组组：给给药药组组、赋赋形形剂剂组组和和空空白白对对照照组组。每每组组家兔只，大鼠只家兔只，大鼠只方方法法：受受试试物物置置入入h，24h后后处处死死动动物物。取取出出局局部部直直肠肠或或阴阴道道组组织织。观观察察有有无无充充血血、红红肿肿等现象，若有变化需进行病检等现象，若有变化需进行病检其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价直肠、阴道用药刺激试验直肠、阴道用药刺激试验多多次次给给受受试试物物则则一一般般每每日日一一次次，连连续续天，于末次给药后天，于末次给药后24h处死动物并观察处死动物并观察结果判断：试
25、验结果与对照组比较判断结果判断：试验结果与对照组比较判断腔道用药毒性试验要特别注意既要符合腔道用药毒性试验要特别注意既要符合剂型要求，又要考虑腔道可给容量剂型要求，又要考虑腔道可给容量其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-自然戒断试验自然戒断试验连连续续给给药药后后突突然然停停药药，观观察察戒戒断断症症状状，与与同同类类的代表药作对比，判断受试药的依赖性潜力的代表药作对比，判断受试药的依赖性潜力动动物物：小小、大大鼠鼠和和猴猴。小小鼠鼠体体重重20-24g，每每组组20只只，大大鼠鼠体体重重180-220g，每每组组10只只,猴猴体体重重3-5kg，每组，每组3
26、5只，只， 各半各半剂剂量量：23，须须设设赋赋形形剂剂对对照照和和阳阳性性药药对对照照(吗吗啡啡，苯苯巴巴比比妥妥或或巴巴比比妥妥)。低低剂剂量量用用ACD；高高剂剂量量组组依依赖赖性性潜潜力力低低的的药药物物应应选选用用接接近近毒毒性性反反应应的的剂剂量量，毒毒性性低低的的药药物物选选用用MTD。药药物物可可采用恒量或剂量递增的方式给予采用恒量或剂量递增的方式给予其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-自然戒断试验自然戒断试验给给药药途途径径：12种种给给药药途途径径，必必须须有有一一种种与与临临床用药途径相同床用药途径相同给药期限：镇痛药在小、大鼠需给药给药
27、期限：镇痛药在小、大鼠需给药30天，猴天，猴需给药需给药90天；镇静催眠药在小、大鼠需给药天；镇静催眠药在小、大鼠需给药6090天，猴需给药天，猴需给药180天。每天上下午各一次天。每天上下午各一次 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-自然戒断试验自然戒断试验观观察察指指标标：镇镇痛痛药药在在停停药药前前24h及及停停药药后后48h内内每每隔隔4h观观察察记记录录外外观观体体征征和和行行为为活活动动、植植物物神神经经系系统统机机能能变变化化，并并称称重重。镇镇静静催催眠眠药药在在停停药药前前一一天天及及停停药药后后的的1至至2周周内内每每天天观观察察动动物物的
28、的外外观体征和行为活动及自发惊厥发生率观体征和行为活动及自发惊厥发生率外外观观体体征征和和行行为为活活动动包包括括：应应激激性性、神神情情过过敏敏(猴猴)、饮饮食食、睡睡眠眠、自自发发运运动动活活动动、攻攻击击性性、警警觉觉程程度度、神神经经反反射射、竖竖尾尾、震震颤颤、惊惊厥厥、呼呼吸、体温、体重吸、体温、体重植植物物神神经经系系统统机机能能变变化化：腹腹泻泻、流流涎涎、流流泪泪、恶心、呕吐、瞳孔大小恶心、呕吐、瞳孔大小其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-自然戒断试验自然戒断试验资料记录及整理：资料记录及整理：动动物物应应写写明明种种属属、性性别别、生生产产
29、合合格格证证号号、记录体重、实验室温度及湿度记录体重、实验室温度及湿度受试物应写明生产批号、配制方法受试物应写明生产批号、配制方法戒戒断断症症状状用用记记分分法法统统计计，对对检检测测指指标标和和体体重重、惊惊厥厥发发生生率率等等应应设设计计合合理理的的图图表表显显示示。实验结果进行统计处理实验结果进行统计处理其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-替代试验替代试验给给予予动动物物代代表表药药(如如吗吗啡啡、巴巴比比妥妥或或苯苯巴巴比比妥妥) 产产生生身身体体依依赖赖性性后后，停停止止给给药药，替替之之以以受受试试药药，观察记录动物是否发生戒断症状及发作程度观察记
30、录动物是否发生戒断症状及发作程度动物：参照动物：参照“自然戒断试验自然戒断试验”剂量：参照剂量：参照“自然戒断试验自然戒断试验”给给 药药 途途 径径 ： 腹腹 腔腔 注注 射射 、 灌灌 胃胃 或或 “药药 掺掺 食食”(drug admixed food,DAF)法法给给予予代代表表药药使使产产生生身身体体依依赖赖性性，然然后后停停止止给给代代表表药药，以以同同样样给给药药方方式式给给予予不不同同剂剂量量的的受受试试药药, 观观察察及及记记录录替替代期间动物的戒断行为和体重变化代期间动物的戒断行为和体重变化其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-替代试验替代试
31、验镇镇痛痛药药的的观观察察期期为为停停止止吗吗啡啡前前24h和和停停药药后后48h内内，每每4h观观察察一一次次；镇镇静静催催眠眠药药的的观观察察为为停停止止代代表表药药前前一一天天和和停停药药后后的的12周内，每天观察一次周内，每天观察一次采采用用12种种给给药药途途径径，必必须须有有一一种种与与临临床用药途径相同床用药途径相同观察指标：参照观察指标：参照“自然戒断试验自然戒断试验”资料记录与整理：参照资料记录与整理：参照“自然戒断试验自然戒断试验” 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-催促试验催促试验短短时时期期内内给给予予动动物物大大剂剂量量受受试试药药
32、，然然后后注注射射受受体体对对抗抗剂剂，观观察察和和记记录录是是否否出出现现戒戒断断症症状状及及其其程程度度。此此法法只只适适用用于于有有竟竟争争性性受受体体对对抗抗剂剂的的阿阿片类药物片类药物动物：参照动物：参照“自然戒断试验自然戒断试验”剂剂量量：除除低低剂剂量量组组一一般般采采用用临临床床剂剂量量的的1至至2倍倍外，余同外，余同“自然戒断试验自然戒断试验”给给药药途途径径：猴猴的的实实验验应应采采用用与与临临床床给给药药途途径径相相同同；大大、小小鼠鼠的的实实验验选选用用二二种种给给药药途途径径，其其中中必须有一种与临床用药途径相同必须有一种与临床用药途径相同其它毒性第二军医大学新药评价
33、中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-催促试验催促试验给给药药期期限限：猴猴连连续续给给药药3060天天，上上、下下午午各各一次，大、小鼠连续给药一次，大、小鼠连续给药35天天停停药药后后给给予予阿阿片片受受体体对对抗抗剂剂，常常用用钠钠洛洛酮酮，亦亦可可用用环环丙丙羟羟丙丙吗吗啡啡。观观察察给给受受体体对对抗抗剂剂后后12h内动物出现的戒断症状及体重变化内动物出现的戒断症状及体重变化观观察察指指标标：参参照照“自自然然戒戒断断试试验验”。小小鼠鼠适适应应观察记录跳跃次数观察记录跳跃次数资料记录及整理：参照资料记录及整理：参照“自然戒断试验自然戒断试验”其它毒性第二军医大学新药评价中心新药
34、评价身体依赖性试验身体依赖性试验-诱导试验诱导试验应应用用各各种种诱诱发发惊惊厥厥的的方方法法如如听听源源性性发发作作和和戊戊四四唑唑惊惊厥厥，对对镇镇静静催催眠眠药药产产生生身身体体依依赖赖性性的的动动物物，在在断断药药期期间间阈阈下下刺刺激激强强度度就就可可出出现现反反跳跳性性兴兴奋奋，诱发惊厥诱发惊厥动动物物：大大、小小鼠鼠。应应预预先先挑挑选选对对各各种种阈阈下下刺刺激激无惊厥反应鼠无惊厥反应鼠剂剂量量：参参照照“自自然然戒戒断断试试验验”，阳阳性性代代表表药药为为苯巴比妥或巴比妥苯巴比妥或巴比妥其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价身体依赖性试验身体依赖性试验-诱导试验诱导试验给药
35、途径：二种，有一种同临床途径给药途径：二种，有一种同临床途径给药期限：给药期限：30天，每天二次，上、下午各一次天，每天二次，上、下午各一次观观察察指指标标：听听源源性性发发作作实实验验在在停停药药后后的的一一周周内内每每天天记记录录发发作作率率和和体体重重；戊戊四四唑唑实实验验在在停停药药24h后记录一次发作率和体重后记录一次发作率和体重资料记录及整理：参照资料记录及整理：参照“自然戒断试验自然戒断试验” 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价精神依赖性试验精神依赖性试验采采用用”自自身身给给药药“测测定定iv药药物物对对动动物物的的强强化化效效应应动物：动物：200250g的健康大鼠，的
36、健康大鼠，各半各半剂剂量量：12个个剂剂量量组组，加加上上一一个个阳阳性性药药对对照照组组(阿阿片片类类-盐盐酸酸吗吗啡啡，镇镇静静催催眠眠-苯苯巴巴比比妥妥钠钠或戊巴比妥钠或戊巴比妥钠)，每组，每组10只动物。只动物。方方法法：戊戊巴巴比比妥妥钠钠麻麻醉醉下下行行颈颈外外静静脉脉插插管管术术，将将插插管管一一端端固固定定于于血血管管内内，另另一一端端与与恒恒速速泵泵及及药药液液输输入入系系统统相相连连。术术后后第第二二天天开开始始对对大大鼠鼠进进行行自自身身给给药药训训练练，直直至至动动物物建建立立自自身身给给药药(踏踏板板)行为行为其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价精神依赖性试验精神依赖性试验观观察察指指标标：包包括括形形成成自自身身给给药药行行为为的的潜潜伏伏期期、每每个个实实验验期期内内大大鼠鼠的的自自身身给给药药次次数数、行行为为变变化化、自自身身给给药药行行为为随随药药物物浓浓度度变变动动的的变变化化程程度度、消消退反应、与其它药物的相互替代等退反应、与其它药物的相互替代等资料记录及整理：参照资料记录及整理：参照“自然戒断试验自然戒断试验” 其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价其它毒性第二军医大学新药评价中心新药评价
