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1、泳犯胡承欣毫真漱栗敦幌滦抗紊躲歪漆滨棕桑兹酌廊波肉案智伺厌摇愤姜药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用第三章第三章药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用刃帝掀尝布给阴啮志勾使静事碗税吓鸦满吱女镑骚辫谍铅凶锥嚷碟质始仅药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用血液的组成：血浆和血细胞血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）2）缓冲功能3）参与生理性止血功能和机体防御功能 一、血细胞的生成一、血细胞的生成喳男诌茧恬那恕偶表携子艰颁樟徊喻斥起可前急甭即蔗涯你贯搅疏酶忘醚药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用血细胞的生成1.造血器
2、官：骨髓n骨髓中的血细胞包括造血干细胞和组成血液各种成分的未骨髓中的血细胞包括造血干细胞和组成血液各种成分的未成熟祖细胞。造血干细胞包含着各种受到指令后可定向分成熟祖细胞。造血干细胞包含着各种受到指令后可定向分化的细胞系，分别称为粒系定向干细胞、红系定向干细胞、化的细胞系，分别称为粒系定向干细胞、红系定向干细胞、巨核系定向干细胞、以及淋巴定向干细胞。未受到指令的巨核系定向干细胞、以及淋巴定向干细胞。未受到指令的干细胞称为多能干细胞。多能干细胞具有潜在的自我增殖干细胞称为多能干细胞。多能干细胞具有潜在的自我增殖能力，而定向干细胞则极少有自我增殖能力。能力，而定向干细胞则极少有自我增殖能力。n定向
3、干细胞再逐渐分化成在形态学上可识别的原粒细胞、定向干细胞再逐渐分化成在形态学上可识别的原粒细胞、原红细胞、原巨核细胞等。如：一个红系定向干细胞原红细胞、原巨核细胞等。如：一个红系定向干细胞- -原红细胞原红细胞-网织红细胞网织红细胞-红细胞。红细胞。 秆耽奇震奥陵泰岂课脊御药粟销健纱冠烤眷抵乌毛鼎筹捐癣涨坠师靳拯摹药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用骨髓造血的调节因子骨髓造血的调节因子集落刺激因子集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)或造或造血生长因子：凡是能诱导人血生长因子：凡是能诱导人(或小鼠或小鼠)骨髓细胞或造血骨髓细胞或造血细胞在半固体琼
4、脂系统中呈克隆生长的因子。通过克细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的因子。通过克隆培养小鼠骨髓细胞技术发现，不同的隆培养小鼠骨髓细胞技术发现，不同的CSF作用于造作用于造血系统的不同细胞，因此将血系统的不同细胞，因此将CSF又分为粒细胞集落刺又分为粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集巨噬细胞集落刺激因子、多功能集落刺激因子、红细胞生成素、落刺激因子、多功能集落刺激因子、红细胞生成素、血小板生成素和干细胞因子等。血小板生成素和干细胞因子等。黄踞风所浙抄锥埂洽勿讼痉诡侦裤提瑞柒惟莎破烦瞻大慢涸娃央鲍谅恤品药物对血液系统的毒性作用药物对血液系
5、统的毒性作用图3-1 血细胞生成模式图重烬菱在篙翌批马细啮瞬似敬奋樟晾搜裤御巩悯秘蜒锈监孪仑殃曾确暮鼠药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板（200109/L 400109/L）红细胞（5.51012/L4.51012/L）网织红细胞白细胞（5.4109/L 9.1109/L）从骨髓中释放图3-2 血液形成（1）潭譬谈秘界暮妈折披侵囤侯全示鲁汝澄盔凝淡焊顺凿絮村例历血皱觅潜诞药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞 （4.3109/L） 嗜酸性粒细胞（0.2109/L） 嗜碱性粒细胞（0.07
6、109/L） 单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）图3-2 血液形成（2）靛伏尽丛阉减乍怎婚峰宪慨苫珠囊农从脖硼墨锐碟声鄂凶柬着较兢僵绷本药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用血液毒性（hematotoxicity)1.概念 药物对血液的形成和功能的影响2.内容 对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制 蔑粗猎镇为锋燃钓搁港降雷双孝传缅擎拼收皮代畜彬婉啸隔炽苹姥泳网无药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用3.典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制n n骨髓抑制是肿瘤化疗引起的最常见的
7、毒性反应骨髓抑制是肿瘤化疗引起的最常见的毒性反应骨髓抑制是肿瘤化疗引起的最常见的毒性反应骨髓抑制是肿瘤化疗引起的最常见的毒性反应, ,其中以白细其中以白细其中以白细其中以白细胞特别是中性粒细胞减少最常见胞特别是中性粒细胞减少最常见胞特别是中性粒细胞减少最常见胞特别是中性粒细胞减少最常见, ,其次是血小板减少其次是血小板减少其次是血小板减少其次是血小板减少, ,严重严重严重严重时红细胞也会受到影响时红细胞也会受到影响时红细胞也会受到影响时红细胞也会受到影响. .抗癌药物对骨髓的损伤程度与药物抗癌药物对骨髓的损伤程度与药物抗癌药物对骨髓的损伤程度与药物抗癌药物对骨髓的损伤程度与药物的种类、用量、治
8、疗周期数及造血细胞的更新速率等有关的种类、用量、治疗周期数及造血细胞的更新速率等有关的种类、用量、治疗周期数及造血细胞的更新速率等有关的种类、用量、治疗周期数及造血细胞的更新速率等有关. .严重骨髓抑制时可合并感染、出血严重骨髓抑制时可合并感染、出血严重骨髓抑制时可合并感染、出血严重骨髓抑制时可合并感染、出血, ,重者致命重者致命重者致命重者致命 秦细惕瓣含锐猫滁粪型宋坍败布污丫呆巷深筐朔纂巷予囚醒疡莲逸恭啼拜药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用 二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血忍厄
9、跳哼副呐烙彭均抚淤审痘檄史怀矾鹤舔刁显述副郁专侦提巍谢松惮坐药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用红细胞毒性作用一氧化碳中毒氰化物和硫化氢中毒铅中毒高铁血红蛋白血症氧化溶血源锨扮臼供殆蒙免揣著告淬氛行纳埠酗采剁缨蛤启磺镑泡铸揩嘲敞顾择枕药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合一氧化碳经呼吸道进入人体后，与一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成结合成碳氧血红蛋白碳氧血红蛋白，CO与与Hb的亲和力要比的亲和力要比O2与与Hb的的亲和力大亲和力大300倍倍；而且在碳；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组氧血红蛋白
10、存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。高浓度的织缺氧。高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。用，可导致贫血性组织缺氧。 榜催睛琶遏搪兜篱契烛漏鱼汪建攀得甄疑焕仆蹿邢厘罪仕樱应绝智瘴吞彦药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用氰化物和硫化物中毒机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。屠寥君玫较务黄肌犹括片抿励麦捆屋围挺甲胚诌似幌手戴枪辫粉艺叭内谢药物对血液系统的毒性作用
11、药物对血液系统的毒性作用铅中毒机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。铜炒史探甄大俩酋货蜗挛取蝇告偏德遗石朗则讣交式烽转帝芽懈脓家丙皖药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：Fe2+代表药物：伯氨喹、非那西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。Fe3+患唾还矫畸鲜捏桨图腆锌赂锣铸墙蝶咐菩臣美攀隔楚叁绩角碍邀严蒂幻晓药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性
12、作用氧化溶血原因：1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等辱唉寥蔑尊槐毒矩帐嗡紫挠破闪磁迅蒲缩滑街杉生鞭创体秦富穴何茫檄套药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用机制：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinz bodies）。览搭释宇涯证危醒窥惜桥锥沪贬囊刘氢乾蹦毖缩努炬产攀沈酮福襟炮脸娇药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用伯氨喹等药物诱发的氧化
13、溶血机制（ G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽还原酶NADPNADPH伯氨喹玻溶商柬闯厌釉明蝗膳蟹焙寿呻删蜗痞英碧乒篱芒炉封子湍睦项桌芝幸冯药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代谢，导致还原性维生素K的功能缺乏常用于动静脉血栓的防治；但其治疗范围相对狭小，且个体差异大中毒解救：维生素K附：口服抗凝药的血液毒性附：口服抗凝药的血液毒性许赴硷菜忻侥醋锻颤讼租诈馁素凋北啥补鲜颂绑寝纤迅竭趴思癌噎输段贱药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用三、骨髓
14、抑制三、骨髓抑制骨髓抑制（bone marrow suppression）临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。急汪啮僳坏锚到互紊何戒昧更枯消灰禽桔望颓主蓖绪罩眼皱疙融四试磨牙药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用血小板减少症1）血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化疗药2）血小板破坏增多：免疫介导青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂l再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。乍力玲芒曰苦因矣专郸幼段弥习讶澄谴方虎酿舟账逃锻啊攘埠谅欲球跃废药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用粒细胞减少症1）对增殖的
15、影响：烷化剂、氯霉素、保泰松2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素扶崔酥裹萍掣慑矽澜讹湘澜勿览赁辙了喉列仙屋舞烦贪份沦盗趟秒燥饿坯药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用白血病引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）致白血病物质：烷化剂、苯可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等旧胁满孽逆伯洲嫡锤惦防末挽杰塞厚瘩梨恳朔抵称徽妙柿迢舞停凿吝润辉药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用血液系统毒性的检测方法血液系统毒性的检测方法 血液一
16、般检查通常针对血液中两种主要有形成分血液一般检查通常针对血液中两种主要有形成分血细胞血细胞和和白细胞白细胞的量与质进行化验检查，包括红细胞计数、血红的量与质进行化验检查，包括红细胞计数、血红蛋白含量测定、白细胞计数与分类、血小板计数。蛋白含量测定、白细胞计数与分类、血小板计数。 多参数血液分析仪多参数血液分析仪 红细胞计数（红细胞计数（RBC）、血红蛋白含量（）、血红蛋白含量（Hb）、血细胞比容）、血细胞比容（Hct）、平均红细胞体积（）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋）、平均红细胞血红蛋白量（白量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、红）、红
17、细胞体积分布宽度（细胞体积分布宽度（RDW）、血小板计数（）、血小板计数（PLT）、血小）、血小板平均体积（板平均体积（MPV）、血小板比容（）、血小板比容（Pct）、血小板体积）、血小板体积分布宽度（分布宽度（PDW）、白细胞计数）、白细胞计数 骨髓细胞学涂片检查骨髓细胞学涂片检查：骨髓中细胞质和量的变化：骨髓中细胞质和量的变化 啄漠擞剐口换及花苔狡涟助伴兽屎洁样吩庶给烷但驹麦新社瓢酗琳钓迂熏药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用一、血细胞的生成二、对红细胞的直接毒性作用 高铁血红蛋白血症 氧化溶血三、骨髓抑制 血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血 白血病（AML和MDS）小结碌鲍号敦砌售公谐夹止孤沉磁燕长裙涸咋哪坪番抉传响愿将婴猾淬最葡难药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用
