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1、 心血管药理学心血管药理学1医学资料血管内皮结构血管内皮结构v血管壁由内膜、中膜、外膜构成血管壁由内膜、中膜、外膜构成v内膜由内皮和内皮下层构成内膜由内皮和内皮下层构成v内皮：单层扁平细胞内皮：单层扁平细胞动脉、静脉结构示意图动脉、静脉结构示意图2医学资料血管内皮的生理功能血管内皮的生理功能F血液与血管壁间的重要屏障血液与血管壁间的重要屏障F合成分泌功能合成分泌功能F调节血管壁通透性调节血管壁通透性F维持血管张力和血液正常流动维持血管张力和血液正常流动F抗粘附性抗粘附性F调节调节VSMC的生长和增殖的生长和增殖3医学资料血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能1.EDRF:NO一、内皮细胞
2、合成与释放的舒一、内皮细胞合成与释放的舒/缩血管物质缩血管物质eNOS NOBH4GTPcGMPRelaxationL-ArginieL-CitrullineO2Endothelial cellVacular smooth muscle cellsGC4医学资料血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能NO的功能：的功能：q调节血管平滑肌张力调节血管平滑肌张力q抑制血小板粘附和聚集抑制血小板粘附和聚集q抑制内皮素等缩血管物质的分泌抑制内皮素等缩血管物质的分泌q抑制粘附因子（抑制粘附因子（ICAM-1、VCAM-1）表达）表达q抑制抑制LDL的氧化及血管平滑肌增生和迁移的氧化及血管平滑肌增生和
3、迁移 vNO 产生减少或生物活性下降是导致内皮功能障碍的主要原因产生减少或生物活性下降是导致内皮功能障碍的主要原因NO具有抗动具有抗动脉粥样脉粥样硬化和抗血硬化和抗血栓作用栓作用5医学资料血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能2.PGI2COXATPcAMPRelaxationInhibition of platelet aggregation and adhesion AAPGH2Endothelial cellVSMC PlateletACPGI2 EPGI26医学资料血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能3.EDHFn是一个或一类活性因子是一个或一类活性因子,由由EC 合成释
4、放并诱导平滑肌细合成释放并诱导平滑肌细胞膜电位超极化的非胞膜电位超极化的非NO ,非非PG类物质类物质,其内皮依赖性超极其内皮依赖性超极化作用不受化作用不受NOS 及环氧酶抑制剂的影响。及环氧酶抑制剂的影响。nEDHF 引起的超极化是平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道引起的超极化是平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放开放,致使致使K+ 外流而引起平滑肌超极化所致。外流而引起平滑肌超极化所致。nEDHF的本质依然处于争议中的本质依然处于争议中7医学资料血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能3.EDHFl心血管疾病时心血管疾病时,NO 的生成和利用受到干扰的生成和利用受到干扰,cGMP 生成减少生成减
5、少, EDHF 通路发挥更重要的作用。通路发挥更重要的作用。l高血压病人的高血压病人的EDHF 代谢异常代谢异常,是高血压导致内皮舒张功是高血压导致内皮舒张功能异常的重要环节能异常的重要环节; lEDHF 释放减少与动脉粥样硬化密切相关释放减少与动脉粥样硬化密切相关8医学资料血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能NOPGI2EDHFL-ArgAgonistsVascular smooth muscle cellsRCa2+Ca2+Ca2+SRCa2+Ca2+-CalmodulineNOSNOCOXNOsGCGTPcGMPK+K+XEDHFEDHFHyperpolarizationCa2+
6、RelaxationATPcAMPACPGI2AAPGI2Endothelial cell9医学资料血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能4.ET1988 年年Yanagisawa从猪主动脉从猪主动脉EC 中分离提纯出中分离提纯出21 个氨基酸组成的多肽，称内皮素个氨基酸组成的多肽，称内皮素ET可分为可分为ET1，ET2，ET-3 种。种。ET-1 是目前是目前发现的最强烈的缩血管活性多肽发现的最强烈的缩血管活性多肽ET通过激活钙通道通过激活钙通道，增加钙内流增加钙内流，促进血管平促进血管平滑肌收缩滑肌收缩，其缩血管作用是其缩血管作用是Ang 的的10 倍。倍。10医学资料血管内皮细胞的
7、分泌功能血管内皮细胞的分泌功能5. Ang uAng 主要在主要在VEC 生成生成uAng 能能增增加加内内皮皮细细胞胞或或内内膜膜的的通通透透性性,影影响响VEC 的的物物质交换质交换,有助于脂质的沉积有助于脂质的沉积,成为引发成为引发AS 的重要原因之一。的重要原因之一。uAng 也也可可直直接接作作用用于于血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞,引引起起血血管管收收缩缩,从而起到调节血压的作用从而起到调节血压的作用uAng 对对于于VEC 产产生生其其他他血血管管活活性性物物质质也也有有影影响响,它它能能促促进进VEC 表表达达ET - 1 ,抑抑制制一一氧氧化化氮氮合合成成酶酶(NOS) 合合成
8、成NO。 11医学资料二、影响凝血系统活性的相关因子二、影响凝血系统活性的相关因子1. 血栓调节蛋白（血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）FTM是一种跨膜糖蛋白是一种跨膜糖蛋白,存在于几乎所有存在于几乎所有EC 和血小板膜表面和血小板膜表面FTM 与与凝凝血血酶酶结结合合,改改造造凝凝血血酶酶的的构构造造,使使凝凝血血酶酶能能激激活活蛋蛋白白C（PC） 和和凝凝血血酶酶激激活活的的纤纤溶溶抑抑制制因因子子( TAFI) ，活活化化的的PC 和和TAFI 分分别别抑抑制制凝凝血血酶酶和和纤纤溶溶过过程程，因因此此TM 为为内内源源性调节凝血和纤溶的桥梁。性调节凝血和纤溶的桥梁。F
9、TM 的的血血浆浆水水平平降降低低是是体体内内EC 损损伤伤的的一一种种标标志志,是是动动脉脉粥粥样硬化、心脑缺血、血栓形成的潜在危险因素。样硬化、心脑缺血、血栓形成的潜在危险因素。血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能12医学资料2. 蛋白蛋白C（Protein C， PC）l蛋蛋白白C( PC) 是是由由EC 合合成成的的维维生生素素依依赖赖性性糖糖蛋蛋白白,它只能由凝血酶激活。它只能由凝血酶激活。lTM 存存在在于于EC表表面面,能能与与凝凝血血酶酶结结合合并并因因此此明明显显加加强强凝凝血血酶酶对对PC的的激激活活;进进而而水水解解、灭灭活活因因子子a 和和a ,与与纤纤溶溶酶酶
10、激激活活抑抑制制剂剂-1 （PAI-1） 反反应应形形成成共价复合物共价复合物,使使PAI-1 灭活灭活,从而促进纤维蛋白溶解。从而促进纤维蛋白溶解。l先先天天性性PC 缺缺乏乏常常与与致致命命的的血血栓栓性性疾疾病病相相关关联联，提提示示PC 在体内调节凝血中起重要作用。在体内调节凝血中起重要作用。血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能13医学资料3. 组织因子途径抑制剂（组织因子途径抑制剂（TFPI）q组组织织因因子子途途径径抑抑制制剂剂( TFPI) 是是Kunitz型型蛋蛋白白激激酶酶抑制剂抑制剂,可抑制凝血反应。可抑制凝血反应。qTFPI 的的主主要要生生成成库库EC 在在调调
11、节节血血管管壁壁细细胞胞的的功功能能中起重要作用中起重要作用血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能14医学资料三、影响纤溶系统活性的因子三、影响纤溶系统活性的因子T-PAT-PA和和PAI-1PAI-1 T-PA T-PA：组织型纤溶酶原激活物：组织型纤溶酶原激活物 PAI-1PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂：纤溶酶原激活物抑制剂TAFITAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物：凝血酶激活的纤溶抑制物血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能15医学资料四、四、血管内皮细胞与血细胞及血小板之间的粘附相关因子血管内皮细胞与血细胞及血小板之间的粘附相关因子免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 ICAM
12、-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1、PECAM-1PECAM-1选择素超家族选择素超家族 L-L-SelectinSelectin、E-E-SelectinSelectin、P-P-SelectinSelectin 整合素整合素血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能16医学资料五、五、VEC合成释放的促进与抑制平滑肌生长的物质合成释放的促进与抑制平滑肌生长的物质转化生长因子转化生长因子TGF-TGF-（1 1）体内刺激新血管形成和血管发生）体内刺激新血管形成和血管发生, ,（2 2）体外抑制）体外抑制EC EC 的迁移和增殖的迁移和增殖, ,改变基质的形成改变基质的形成血管内皮生
13、长因子血管内皮生长因子VEGFVEGF（1 1）促进血管生成）促进血管生成（2 2）促进）促进NONO、PGI2PGI2合成合成（3 3）抑制）抑制WBCWBC滚动及粘附滚动及粘附（4 4）抑制）抑制ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1引起的保内粘附引起的保内粘附血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能17医学资料五、五、NF-Bn核核因因子子- -kappa kappa B B 蛋蛋白白家家族族是是一一种种多多效效性性的的转转录录因因子子，活活化化后后能能调调控控一一系系列列基基因因的的表表达达如如ICAMICAM- -1 1、VCAMVCAM- -1 1 、E E- -S
14、electinSelectin、TNFTNF、ILIL- -1 1等。等。血管内皮细胞的分泌功能血管内皮细胞的分泌功能18医学资料血管内皮功能障碍血管内皮功能障碍内皮功能障碍内皮功能障碍（Endothelial dysfunction)Endothelial dysfunction)缺血缺血内皮细胞分泌血管调节因子平衡失调内皮细胞分泌血管调节因子平衡失调血管舒张功能下降血管舒张功能下降血管通透性增加血管通透性增加白细胞粘附白细胞粘附平滑肌增生平滑肌增生血管炎症血管炎症血小板聚集血小板聚集动脉粥样硬化等动脉粥样硬化等脂类物质沉着脂类物质沉着血流动力学机械损伤血流动力学机械损伤血管内皮血管内皮（V
15、ascular endotheliumVascular endothelium）各种心血管疾病各种心血管疾病19医学资料一、血管内皮障碍与动脉粥样硬化一、血管内皮障碍与动脉粥样硬化q内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素和早期表现。 血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病20医学资料血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病内皮功能障碍凝血酶原活性NOET炎症反应单核与EC粘附性增加血小板聚集、平滑肌细胞增生促栓物质增多，斑块形成与发展激活PLC，刺激VSMC增殖动脉粥样硬化动脉粥样硬化21医学资料二、血管内皮障碍与高血压二、血管内皮障碍与高血压p研究认为高血压时研究认为高血
16、压时VEC VEC 损伤损伤, ,其受损程度与高血压的严重程度呈正相关其受损程度与高血压的严重程度呈正相关pVEC VEC 分泌的分泌的ETET与与NO NO 的失衡在高血压的发生发展中起着重要作用的失衡在高血压的发生发展中起着重要作用 血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病22医学资料血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病内皮功能障碍vWFNOET血管舒张功能受损反应高血压的轻重强烈收缩血管刺激VSMC增殖促使心肌肥大增加5-HT、NA等缩血管作用NO、PGI2合成减少高血压高血压23医学资料三、血管内皮障碍与心力衰竭三、血管内皮障碍与心力衰竭p越越来来越越多多的的研研究
17、究证证明明eNOS 功功能能下下降降,不不仅仅导导致致CHF病病人人的的血血管管运运动动功功能能障障碍碍,而而且且会会引引起起左左心心室室重塑及功能失调等病理综合症重塑及功能失调等病理综合症p研研究究已已经经证证明明血血管管内内皮皮及及心心肌肌的的eNOS 的的大大量量表表达达都可以改善心梗塞都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能后的左室功能p对对CHF 患患儿儿血血浆浆NO ,ET,ACE 的的研研究究表表明明三三者者的的活性改变，参与活性改变，参与CHF病理过程病理过程血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病24医学资料三、血管内皮障碍与心力衰竭三、血管内皮障碍与心力衰竭p越越来来
18、越越多多的的研研究究证证明明eNOS 功功能能下下降降,不不仅仅导导致致CHF病病人人的的血血管管运运动动功功能能障障碍碍,而而且且会会引引起起左左心心室室重塑及功能失调等病理综合症重塑及功能失调等病理综合症p研研究究已已经经证证明明血血管管内内皮皮及及心心肌肌的的eNOS 的的大大量量表表达达都可以改善心梗塞都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能后的左室功能p对对CHF 患患儿儿血血浆浆NO ,ET,ACE 的的研研究究表表明明三三者者的的活性改变，参与活性改变，参与CHF病理过程病理过程血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病25医学资料pACEI（1）抑制）抑制Ang生成，减轻氧
19、化应激，保护生成，减轻氧化应激，保护NONO（2 2）保护缓激肽活性，促进）保护缓激肽活性，促进NONO和和PGIPGI2 2合成合成pAT1-R拮抗剂拮抗剂（1）抑制）抑制NOX（NADPH Oxidase)，保护，保护NO（2）增加抗氧化的活性，保护）增加抗氧化的活性，保护NO pRenin 抑制剂抑制剂改善血管内皮功能障碍的药物改善血管内皮功能障碍的药物一、作用于一、作用于RAAS 药物药物26医学资料p卡维地洛（卡维地洛（carvedilol）（）（a a、b-b-R阻断剂）阻断剂）（1）阻断）阻断a a1 1- -R，扩张血管，扩张血管（2）抗氧化作用）抗氧化作用pNebivolol
20、（选择性（选择性b b1 1-R-R阻断剂）阻断剂）（1 1）激活）激活eNOSeNOS，促进，促进NONO合成合成（2 2）抗氧化作用）抗氧化作用（3 3）增加）增加InsulinInsulin的敏感性，改善脂代谢异常的敏感性，改善脂代谢异常改善血管内皮功能障碍的药物改善血管内皮功能障碍的药物二、二、b-b-R阻断剂（第三代）阻断剂（第三代）27医学资料p抗氧化作用抗氧化作用p使血小板释放使血小板释放NO 增加增加改善血管内皮功能障碍的药物改善血管内皮功能障碍的药物三、三、钙拮抗剂钙拮抗剂p降低血脂降低血脂p抗炎作用抗炎作用p降低原发性和继发性心血管事件的发生率降低原发性和继发性心血管事件的
21、发生率四、四、HMGCoA-reductase 抑制剂抑制剂28医学资料pAS是炎症性疾病，与免疫反应有关是炎症性疾病，与免疫反应有关pVarious vaccines tested against lipoproteins, cholesterol, the molecules involved in cholesterol metabolism, atherosclerosis-associated micro-organisms, and other molecules (heat shock protein, CD99, vascular endothelial growth fact
22、or-receptor, interleukin-2) have led to promising results改善血管内皮功能障碍的药物改善血管内皮功能障碍的药物五、五、疫苗疫苗29医学资料l随随着着细细胞胞陪陪养养技技术术的的进进步步,人人们们对对VEC 的的发发生生、功功能能及及其其与与疾疾病病的的关关系系有有了了更更为为深深入入的的认认识识。通通过过对对VEC 标标记记物物的的检检测测,可可帮帮助助人人们们判判断断内内皮皮细细胞胞的的功功能能,并为防治心血管疾病提供新的思路。并为防治心血管疾病提供新的思路。l改改变变eNOS 活活性性也也是是目目前前心心血血管管疾疾病病研研究究的的一一个个热热点点,eNOS 的的适适量量表表达达具具有有调调节节血血管管张张力力、清清除除氧氧自自由基、维持血管内皮功能稳定的作用由基、维持血管内皮功能稳定的作用l此此外外,研研究究作作用用于于细细胞胞生生长长因因子子的的药药物物,干干预预VEC 的损伤、调亡也是心血管药物研究的一个方向。的损伤、调亡也是心血管药物研究的一个方向。未来及展望未来及展望30医学资料31医学资料
