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1、第第二二十十三三章章 肾肾素素血血管管紧紧张张素素系系统统药药理理第一节第一节 肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 v降解降解 Ang I Ang I 为为 AngIIAngII ，v降解降解缓激缓激肽肽、 P P物质物质与与内啡内啡肽肽 ，使之失活使之失活。vACE ACE 有有细胞型细胞型与与血浆型血浆型两类两类 v对血压的调节主要决定于细胞型对血压的调节主要决定于细胞型 ACE ACE 的活性的活性 血管紧张素及其受体血管紧张素及其受体 v受体有受体有 l l 型型 (AT(AT1 1) ) 与与 2 2 型型 (AT(AT2 2）两种两种。vATAT1
2、 1 受受体体分分布布于于心心、血血管管、肾肾、肾肾上上腺腺、肝肝、脑脑、肺肺等等多多种种器器官官和和组组织织。被被激激活活时时 , , 对对心心房房与与心心室室产产生生正正性性肌肌力力作作用用，血血管管收收缩缩, ,血血压压升升高高。通通过过 ATAT1 1受受体体调调节节肾肾脏脏的的血血流流动动力力学与肾小球滤过学与肾小球滤过。v AngII AngII 对肾脏出球小动脉对肾脏出球小动脉有有收缩作用收缩作用。第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药临床上临床上主要用于主要用于治疗治疗高血压、慢性心功能不全高血压、慢性心功能不全一、化学结构与分类一、化学结构与分类 -pri
3、l-pril1.1. ACE ACE 抑制药的化学结构和构效关系抑制药的化学结构和构效关系含含 ZnZn2+2+ 的是的是 ACE ACE 抑制药的必须结合部位。一旦结合抑制药的必须结合部位。一旦结合 ,ACE ,ACE 的的活性消失。活性消失。 与与 ZnZn2+2+结合的基团有三类结合的基团有三类 ：v含有含有巯基巯基 (-SH)(-SH)如卡托如卡托普利普利。v含有羧基含有羧基 (-COOH)(-COOH)如依那如依那普利普利、雷米、雷米普利普利、培哚、培哚普利普利、贝那、贝那普利普利等。等。v含有含有磷酸基磷酸基 (P00-(P00-）如福辛如福辛普利普利。2. 2. 活性药与前药活性
4、药与前药 多数药物为前体药多数药物为前体药 依那依那普利普利依那普利酸依那普利酸 福辛福辛普利普利福辛普利酸福辛普利酸第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用二、药理作用与应用 基本药理作用基本药理作用（1 1）阻止阻止AngAng的生成及其作用的生成及其作用：抑制血管收缩，醛：抑制血管收缩，醛固酮分泌，血压升高，心肌增生。固酮分泌，血压升高，心肌增生。（2 2）保存缓激肽作用）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活抑制了缓激肽的灭活，激动激激动激肽肽B2B2受体，使受体，使NONO和和PGIPGI2 2生成增多，降血压，抗肥大。生成增多，降血压，抗肥大。（3
5、3）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。：可能与抗氧化有关。（4 4）抗心肌缺血与心肌保护作用：（）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2 2）（）（3 3）（5 5）对胰岛素敏感性增高）对胰岛素敏感性增高：可能（：可能（2 2）（6 6）阻止血管重构：阻止血管重构：（1 1） （2 2）第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用二、药理作用与应用临床应用临床应用 1. 1.治疗高血压：治疗高血压：尤肾性高血压尤肾性高血压 2. 2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死治疗充血性心力衰竭与心肌梗死3.3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病治
6、疗糖尿病性肾病和其他肾病 改善肾功能，舒张肾改善肾功能，舒张肾出球小动脉起作用，出球小动脉起作用，三、不良反应三、不良反应v首剂低血压首剂低血压v咳嗽（咳嗽（常见常见）v高血高血钾钾-ADSADSv低血糖低血糖v肾功能损伤肾功能损伤v妊娠妊娠与哺乳与哺乳 v血管神经性水肿血管神经性水肿 v含含SH SH 化学结构的化学结构的 ACE ACE 抑制药的不抑制药的不良反应：良反应： 味觉障碍味觉障碍；白细胞减少；皮疹；白细胞减少；皮疹第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利卡托普利 (captopril)(cap
7、topril) 第一个第一个 【药理作用药理作用】v直接抑制直接抑制 ACE ACE 的作用的作用 v降压作用降压作用起效快起效快，降压持续时间约降压持续时间约 8 812h12h。v胰岛素敏感性增高胰岛素敏感性增高v含含SHSH有自由基清除作用有自由基清除作用 。第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药【体内过程体内过程】口服吸收快口服吸收快 , , 生物利用度为生物利用度为 75%, 75%, T T1/21/2为为 2h2h, , 在在体内消除较快体内消除较快 。 【临床应用临床应用】v高血压（高血压（急性）急性）v充血性心力衰竭充血性心力衰竭v心肌梗死心肌梗死v糖尿病
8、性肾病糖尿病性肾病 第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril) 【不良反应不良反应】 咳嗽咳嗽、 SHSH青霉青霉胺胺样样反应反应 、中性粒细胞减少中性粒细胞减少 特点：特点：v作用比卡托普利作用比卡托普利强约强约 10 10 倍倍。v作用作用缓慢缓慢 , , 持持久久 , , 每日给药每日给药 1 1 次次（T T1/21/211h)11h)v对血糖和脂质代谢影响很小对血糖和脂质代谢影响很小 . .v常见不良反应为干咳、常见不良反应为干咳、 低血压、血管神
9、经性低血压、血管神经性水肿、高血水肿、高血钾钾、急性肾功能衰竭等。、急性肾功能衰竭等。四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 依那依那普利普利 enalaenalaprilpril特点：特点：v口服口服 不受食物影响不受食物影响, ,服药服药 2 23 3 天即可达到天即可达到稳态血药浓度稳态血药浓度, ,在肾功能减退患者在肾功能减退患者 , , 老年人老年人与心力衰竭病人应减量。与心力衰竭病人应减量。v与与 ACE ACE 结合牢固结合牢固 , , 作用持久作用持久（达达2424小时）小时） , , 比依那普利稍强比依那普利稍强, ,日服一次即可。日服一次即可。v慢久慢久
10、四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 赖诺普利赖诺普利（捷赐瑞）（捷赐瑞） lisinoprillisinopril特点：特点：v为前药为前药 , , 在肝脏中水解为在肝脏中水解为贝贝那普利酸那普利酸起效。起效。v作用强作用强 , , 持效时间长持效时间长 , , 日服一次即可。疗效与依疗效与依 那普利相似或稍强。那普利相似或稍强。v能增加肾血流、能增加肾血流、改善肾功能四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 贝贝那普利那普利( (洛汀新洛汀新) ) benazeprilbenazepril四、常用四、常用 ACE ACE 抑制药的特点抑制药的特点 福
11、辛普利福辛普利( (蒙诺蒙诺) ) fosinoprilfosinopril特点：特点：v是前药。是前药。v对心脑对心脑 ACEACE 抑制作用强而持久抑制作用强而持久 , , 对肾对肾脏脏 ACE ACE 抑制作用弱而短暂抑制作用弱而短暂 。v由肝肾双通道排泄由肝肾双通道排泄, ,在轻中度肾功能不全在轻中度肾功能不全者者, ,连用连用1010天不引起蓄积天不引起蓄积, ,故在肝或肾功故在肝或肾功能减退患者能减退患者, ,一般不需要减量一般不需要减量 。v在乳汁中有分泌在乳汁中有分泌 , , 哺乳妇女忌用。哺乳妇女忌用。应应 用用1.1.适用于各期高血压；适用于各期高血压；2.2.治疗急性高血
12、压首选卡托普利治疗急性高血压首选卡托普利; ;3.3.逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利; ;4.4.治疗高血压伴治疗高血压伴CHFCHF选卡托普利、依那普利及培哚普选卡托普利、依那普利及培哚普利；利；5.5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和苯那普利；苯那普利；6.6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全。治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全。第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体受体(AT(AT1 1受体受体) )拮抗药拮抗药 一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用 氯氯沙坦沙坦 、缬缬沙
13、坦沙坦、伊白伊白沙坦沙坦、坎替坎替沙坦沙坦、他索他索沙坦沙坦等等sartansartanv选择选择阻滞阻滞ATAT1 1受体受体, , 可用于可用于高血压与心力衰竭高血压与心力衰竭的治疗。的治疗。v亦亦抑制心血管重构。抑制心血管重构。 ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与 ACE ACE 抑制药比较及合用问题抑制药比较及合用问题 比较：比较：v在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。v ATATl l 受体拮抗药不产生咳嗽受体拮抗药不产生咳嗽 , , v作用比作用比 ACE ACE 抑制药更完全抑制药更完全 。v ATATI I 拮抗药缺乏拮抗药缺乏 ACE
14、ACE 抑制药的缓激抑制药的缓激肽肽-NO -NO 途径的途径的心血管保护作用心血管保护作用 , , 也无增敏膜岛素和降低血浆纤维也无增敏膜岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用蛋白原的作用。v两者合用可以取长补短两者合用可以取长补短 , , 增强疗效。增强疗效。二二、 AT1 AT1 受体拮抗药受体拮抗药【药理作用药理作用】v对对 ATI ATI 受体有选择性拮抗作用受体有选择性拮抗作用 , , 活性代谢物作用活性代谢物作用比氯沙坦强比氯沙坦强 101040 40 倍。倍。v能拮抗能拮抗 AngIIAngII对肾脏对肾脏入入球小动脉与出球小动脉的收球小动脉与出球小动脉的收缩作用。缩作用。v对高血压、
15、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用。用。v促进尿酸的排泄作用促进尿酸的排泄作用, ,独有的独有的v长期用药还能抑制左室心肌肥厚和长期用药还能抑制左室心肌肥厚和 血管壁增厚。血管壁增厚。氯沙坦氯沙坦 (lo(losartasartan n/ /科素亚科素亚) )二二、 AT1 AT1 受体拮抗药受体拮抗药【体内过程体内过程】口服吸收快，生物利用度为口服吸收快，生物利用度为33%33%。t1/2t1/2为为2 2小时小时, ,14%14%转变成转变成EXP-3174EXP-3174其作用较母体强其作用较母体强1010一一4040倍倍, ,且且t1/2t
16、1/2长为长为6 6一一9 9小时小时每天服用每天服用1 1次即可（次即可（24h24h平稳降压）。平稳降压）。【临床应用临床应用】可用于高血压的治疗可用于高血压的治疗氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亚科素亚) )二二、 AT1 AT1 受体拮抗药受体拮抗药【不良反应不良反应】氯沙坦的不良反应较少。氯沙坦的不良反应较少。氯沙坦氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响对血中脂质及葡萄糖含量均无影响 , , 不引起不引起直立性低血压。直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避免与补避免与补钾钾或留或留钾钾利尿药合用。利尿药合用。 氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亚科素亚) )v伊白（贝）沙坦伊白（贝）沙坦( (erbesartanerbesartan) )长效长效 v缬沙坦缬沙坦( (valsartanvalsartan) ) 长效长效 v坎坎替（地）沙坦替（地）沙坦 (cand(candesesartan)artan) 强效长效强效长效 谢谢！
