第三章第三章 药物的纯度检查药物的纯度检查1 第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查2 1 1．原理．原理Cl-+Ag+ H+ AgCl标准氯化钠溶液浓度： Cl－ 10g/ml 一一 氯化物检查法氯化物检查法3 2 2．操作方法（比浊法）．操作方法（比浊法）样品对照50 ml水水1 ml4 观察观察5 3 3．注意事项及讨论．注意事项及讨论 ①① 平行试验平行试验一一 氯化物检查法氯化物检查法6 ②② 加稀硝酸的目加稀硝酸的目的的a a. .加速氯化银浑浊的生成加速氯化银浑浊的生成b b. .避免杂离子干扰避免杂离子干扰. .c c. .稀硝酸的量稀硝酸的量. .一一 氯化物检查法氯化物检查法7 ③③氯化物的最适检测浓度范围氯化物的最适检测浓度范围检测灵敏度为检测灵敏度为1 1 g /ml Cl.g /ml Cl.50ml50ml供试液中含供试液中含ClCl 0.050.05~0.08mg0.08mg（标准氯化钠溶液（标准氯化钠溶液5.05.0~8.0ml8.0ml）时）时, ,所显浑浊梯度明显所显浑浊梯度明显. .一一 氯化物检查法氯化物检查法8 ④④稀释到稀释到40ml40ml后加硝酸银试液的后加硝酸银试液的目的目的产生的产生的AgClAgCl浑浊均匀浑浊均匀. .加得过早加得过早, , 可能由于氯化物浓度可能由于氯化物浓度过大而产生过大而产生AgClAgCl沉淀而影响比浊沉淀而影响比浊. .一一 氯化物检查法氯化物检查法9 ⑤⑤ 供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄清处理方法供试品溶解后溶液不澄清供试品溶解后溶液不澄清, ,应过应过滤滤, ,过滤时的滤纸要先用过滤时的滤纸要先用含硝酸含硝酸的水溶液的水溶液(1→100)(1→100)洗涤洗涤, , 除去滤除去滤纸中含有的氯化物纸中含有的氯化物. . 一一 氯化物检查法氯化物检查法10 ⑥⑥ 供试品溶液有色时的处理方供试品溶液有色时的处理方法法 内消色法内消色法一一 氯化物检查法氯化物检查法11 （四）干扰及排除（四）干扰及排除 内消色法内消色法 取供试品溶液两份取供试品溶液两份对照液：对照液：加硝酸银试液加硝酸银试液1.0ml1.0ml，摇匀，，摇匀，放置放置10min10min，如显浑浊，反复滤过，至，如显浑浊，反复滤过，至滤液完全澄清，再加入规定量的标准氯滤液完全澄清，再加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成化钠溶液与水适量使成50ml50ml，摇匀，在，摇匀，在暗处放置暗处放置5min5min供试液：供试液：加硝酸银试液加硝酸银试液1.0ml与水适量与水适量使成使成50ml对对照照液液供供试试液液供供试试液液供供试试液液AgNO3沉淀沉淀对对照照液液对对照照液液供供试试液液12 ⑦⑦检验结果观察检验结果观察一一 氯化物检查法氯化物检查法13 观察观察14 二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法 1.1.原理：原理：15 2 2．操作方法（比浊法）．操作方法（比浊法）样品对照16 观察观察17 3 3．注意事项及讨论．注意事项及讨论 ①① 平行试验平行试验 二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法②② 最适检出浓度---0.1mg/ml SO42-， 标准硫酸钾溶液---最适检出浓度： 0.1 –0.5mg SO42- /50ml18 ③③ 加稀盐酸的目的加稀盐酸的目的 50ml50ml供试液含供试液含2ml2ml为宜为宜. .过过多会增大硫酸钡的溶解度多会增大硫酸钡的溶解度, ,使使浊度降低浊度降低. .供试品溶液有色时的供试品溶液有色时的处理方法处理方法二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法19 ④④供试品溶液有色时的处理方供试品溶液有色时的处理方法法. .⑤⑤药物在水中不溶解时的处药物在水中不溶解时的处理方法理方法.二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法20 三三 铁盐检查法铁盐检查法第一法第一法 硫氰酸盐法硫氰酸盐法 ( (Ch.P,USPCh.P,USP) )1.1.原理：原理：红色红色第二法第二法 巯基醋酸法巯基醋酸法(BP)(BP)21 第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法）） 第一法（硫代乙酰胺法）第一法（硫代乙酰胺法） 四四 重金属检查法重金属检查法 第三法（第三法（硫化钠法）硫化钠法）22 第一法硫代乙酰胺法第一法硫代乙酰胺法 适用范围适用范围 原理原理四四 重金属检查法重金属检查法23 四四 重金属检查法重金属检查法24 2 2 操作方法操作方法甲管四四 重金属检查法重金属检查法乙管丙管醋酸盐缓冲液（pH3.0-3.5）25 观察观察26 3 3．讨．讨 论论①① 标准铅溶液标准铅溶液贮备液贮备液, , 临用前稀释临用前稀释.最适检测范围最适检测范围10-20 gPb2+/27ml四四 重金属检查法重金属检查法27 ②② 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液H H2 2S S试液试液：恶臭和毒性：恶臭和毒性; ;不稳定不稳定; ;易被易被空气氧化而析出硫空气氧化而析出硫; ;浓度难以控制浓度难以控制. .改用硫代乙酰胺为显色剂（改用硫代乙酰胺为显色剂（9595版起）版起）硫代乙酰胺在实验条件下水解产生硫代乙酰胺在实验条件下水解产生H H2 2S,S,与重金属离子反应与重金属离子反应. .四四 重金属检查法重金属检查法28 ③③ 溶液的溶液的pHpHØpHpH在在3.03.0~3.53.5时时, ,呈色较完全呈色较完全. .Ø酸度增大酸度增大, ,呈色变浅甚至不呈色呈色变浅甚至不呈色. . 用用pH3.5pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液的的醋酸盐缓冲液控制溶液的pH.pH.Ø若供试品用强酸溶解，在加入硫若供试品用强酸溶解，在加入硫代乙酰胺前，加氨水至中性代乙酰胺前，加氨水至中性. .四四 重金属检查法重金属检查法29 ④④ 供试品溶液有颜色时的处理方法供试品溶液有颜色时的处理方法 重金属检查时常用外消色法来消除重金属检查时常用外消色法来消除供试品溶液颜色的影响供试品溶液颜色的影响. . 外消色法不能使供试品管颜色与对外消色法不能使供试品管颜色与对照品管颜色相同时照品管颜色相同时, ,可使用内消色法可使用内消色法. . 四四 重金属检查法重金属检查法30 a.a. 外消色法外消色法ⅰ.ⅰ.在加硫代乙酰胺试液之前用在加硫代乙酰胺试液之前用稀焦糖溶液调节对照管颜色与样稀焦糖溶液调节对照管颜色与样品管颜色一致品管颜色一致. .四四 重金属检查法重金属检查法ⅱⅱ．用对测定不干扰的指示剂调．用对测定不干扰的指示剂调节对照管颜色与样品管颜色一致节对照管颜色与样品管颜色一致. .31 b 内消色法内消色法 （与氯化物检查时的处理方法类似）（与氯化物检查时的处理方法类似）四四 重金属检查法重金属检查法32 ⑤⑤ 干扰物的排除方法干扰物的排除方法 在弱酸性溶液中氧化在弱酸性溶液中氧化H H2 2S S析出析出S,S,影响影响检查检查. .供试品中的微量供试品中的微量FeFe3+3+加入加入抗坏血酸或盐酸羟胺抗坏血酸或盐酸羟胺使使FeFe3+3+还原为还原为FeFe2+2+, ,消除消除FeFe3+3+的影响的影响. .如：葡萄酸亚铁中重金属的检查如：葡萄酸亚铁中重金属的检查四四 重金属检查法重金属检查法33 第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法））适用于在水、稀酸或碱、乙醇中适用于在水、稀酸或碱、乙醇中难难溶溶，或与金属离子，或与金属离子形成配位化合物形成配位化合物的有机药物，如具有芳环、杂环的的有机药物，如具有芳环、杂环的有机药物中重金属的检查按中国药有机药物中重金属的检查按中国药典的典的第二法第二法检查检查. .四四 重金属检查法重金属检查法34 1.1.原理原理重金属与药物的芳环、杂环形成较牢固重金属与药物的芳环、杂环形成较牢固的共价键的共价键, , 不能直接被检出。
不能直接被检出供试品要炽灼破坏后供试品要炽灼破坏后, , 加硝酸加热处理，加硝酸加热处理，重金属游离后重金属游离后, ,再按第一法检查再按第一法检查. .四四 重金属检查法重金属检查法35 2 2．讨．讨 论论1 1）炽灼温度）炽灼温度2 2））HNOHNO3 3处理后，必须蒸干，除尽处理后，必须蒸干，除尽NONO3 3）平行操作）平行操作4 4）坩埚）坩埚四四 重金属检查法重金属检查法36 第三法第三法 硫化钠法硫化钠法用于不溶于稀酸或在稀酸中难溶的药用于不溶于稀酸或在稀酸中难溶的药物但能溶解于碱性溶液的重金属的检物但能溶解于碱性溶液的重金属的检查查. .如如: :磺胺、巴比妥的检查磺胺、巴比妥的检查四四 重金属检查法重金属检查法37 例例1 1．．重重金金属属检检查查中中，，加加入入硫硫代代乙乙酰酰胺时溶液控制最佳的胺时溶液控制最佳的pHpH值是值是 A. 1.5 B. 3.5 A. 1.5 B. 3.5 C C．．7.5 D. 9.5 7.5 D. 9.5 E. 11.5E. 11.538 例例2. 2. 中中国国药药典典(2010(2010年年版版) )重重金金属属检检查查法中，所使用的显色剂法中，所使用的显色剂A.A.硫化氢试液硫化氢试液 B. B. 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液B.B.C. C. 硫化钠试液硫化钠试液 D. D. 氰化钾试液氰化钾试液E. E. 硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液39 例例3. 3. 现现有有一一药药物物为为苯苯巴巴比比妥妥，，欲欲进进行行重重金金属属检检查查，，应应采采用用《《中中国国药药典典》》上上收收载的重金属检查的哪种方法载的重金属检查的哪种方法A. A. 一法一法 B. B. 二法二法C. C. 三法三法 D. D. 四法四法E. E. 以上都不对以上都不对40 白田道夫法白田道夫法(JP) 古蔡氏法古蔡氏法(Ch.P,JP,BP) Ag-DDC法法(Ch.P,JP,USP) 奇奇 列列 氏氏 法法(BP)五五 砷盐检查法砷盐检查法41 （一）（一）古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit））1 1．．原理原理——ChP,BP,JPChP,BP,JP利用金属锌与酸作用产生新生态利用金属锌与酸作用产生新生态的的氢氢, ,与药物中微量与药物中微量砷盐砷盐反应生成反应生成具挥发性的具挥发性的砷化氢砷化氢, ,遇遇溴化汞溴化汞试纸试纸产生黄色至棕色的砷斑产生黄色至棕色的砷斑, ,与同条件与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较比较, ,判断砷盐的含量判断砷盐的含量. .五五 砷盐检查法砷盐检查法42 反应式如下：五五 砷盐检查法砷盐检查法43 2.2.操作操作1）装置：）装置：检砷瓶：检砷瓶：砷化氢发生瓶砷化氢发生瓶A导气管导气管B 配套具孔塞配套具孔塞CABC五五 砷盐检查法砷盐检查法44 2 2）方法）方法五五 砷盐检查法砷盐检查法45 砷砷 斑斑46 3 3．讨．讨 论论1)试剂的作用a. KI的作用的作用-还原剂五价砷反应速度比三价砷反应速度慢,加入KI使五价砷还原为三价砷,以增大生成AsH3的速度.五五 砷盐检查法砷盐检查法47 b.b.酸性SnCl2的作用(1)(1)还原剂：还原剂：①① AsAs5+5+→As→As3+3+五五 砷盐检查法砷盐检查法48 49 (2) 形成形成Zn-Sn齐齐,起去极化作用起去极化作用,使氢均匀而连续地产生使氢均匀而连续地产生五五 砷盐检查法砷盐检查法50 C.PbAcC.PbAc2 2棉花的作用棉花的作用排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰. . 五五 砷盐检查法砷盐检查法51 d.HgBrd.HgBr2 2试纸的作用试纸的作用与与AsHAsH3 3作用较作用较HgClHgCl2 2灵敏，但所成灵敏，但所成砷斑不够稳定，反应中，应保持砷斑不够稳定，反应中，应保持干燥和避光，并立即比较。
干燥和避光，并立即比较 五五 砷盐检查法砷盐检查法52 2) 反应最佳条件反应最佳条件Zn粒的大小及用量粒的大小及用量大小：能通过大小：能通过1号筛号筛（（850~2000 m）） 用量：约用量：约2g 所用所用Zn粒应粒应不含砷不含砷.五五 砷盐检查法砷盐检查法53 排除方法：加入浓硝酸处理排除方法：加入浓硝酸处理3) 古蔡氏法中干扰物的排除古蔡氏法中干扰物的排除 (1) 供试品是硫化物供试品是硫化物,亚硫酸盐亚硫酸盐,硫代硫代硫酸盐硫酸盐五五 砷盐检查法砷盐检查法54 (2) 供试品是铁盐（供试品是铁盐（ Fe3+ ）） 消耗还原剂（消耗还原剂（KI，，SnCl2））,并能并能氧化砷化氢氧化砷化氢排除方法：先加酸性排除方法：先加酸性SnCl2试液试液使使Fe3+ → Fe2+五五 砷盐检查法砷盐检查法55 (3) 共价键结合的砷化物共价键结合的砷化物排除方法：要先进行有机破坏排除方法：要先进行有机破坏——酸破坏法和碱破坏法酸破坏法和碱破坏法五五 砷盐检查法砷盐检查法56 (4)(4) 含锑药物不用古蔡氏法含锑药物不用古蔡氏法改用白田道夫法改用白田道夫法. 五五 砷盐检查法砷盐检查法57 4)优点、缺点优点、缺点优点优点：灵敏度高，：灵敏度高，1 g As即即被检出被检出.缺点缺点：：Sb干扰，干扰，SbH3灰白色灰白色五五 砷盐检查法砷盐检查法58 Ch.PCh.P, USP, USP收载收载, ,可用于限量检查和微量可用于限量检查和微量砷盐的含量测定砷盐的含量测定. .3. 二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法（（Ag-DDC法）法）五五 砷盐检查法砷盐检查法59 原理原理：第一步：同古蔡氏法生成砷化氢第二步：砷化氢还原Ag-DDCAg-DDC的吡啶溶液,产生红色的胶态银,与同条件下一定量标准砷溶液所呈颜色用目视比色法或在510nm波长处测定吸收度,进行比较判断。
五五 砷盐检查法砷盐检查法60 61 2)优点、缺点优点、缺点优点优点：：a灵敏度高灵敏度高 0.5 gAs/30ml b重现性好，仪器测定重现性好，仪器测定 c Sb干扰小干扰小缺点缺点：：吡啶恶臭，用三乙氨吡啶恶臭，用三乙氨-氯仿代氯仿代替，但灵敏度降低替，但灵敏度降低.五五 砷盐检查法砷盐检查法62 3.3.白田道夫法白田道夫法( (BetterdorffBetterdorff) ) 1)1)原理原理 SnClSnCl2 2在在HClHCl中能将中能将AsAs盐还盐还原为棕褐色的胶态砷原为棕褐色的胶态砷, ,与一定量的标与一定量的标准砷溶液按同法处理后进行比较准砷溶液按同法处理后进行比较, ,判判断供试品中砷盐的限量断供试品中砷盐的限量. .2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl 2As + 3SnCl4 + 6H+深褐色深褐色与与标准溶液同法处理比较标准溶液同法处理比较五五 砷盐检查法砷盐检查法63 4.4.奇列氏法（次磷酸法奇列氏法（次磷酸法））1)1)原理原理 在盐酸酸性溶液中，在盐酸酸性溶液中，次磷酸还原砷盐为棕色的游离次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷，与标准砷溶液同法处理后砷，与标准砷溶液同法处理后比较颜色比较颜色五五 砷盐检查法砷盐检查法64 v掌握 氯化物、重金属、砷盐检查的原理和操作要点。
基本要求基本要求熟悉 硫酸盐、铁盐检查的原理和操作要点；65 例例1. 1. 在在药药物物的的杂杂质质检检查查中中，，其其限限量量一般不超过百万分之十的是一般不超过百万分之十的是A. A. 氯化物氯化物 B. B. 硫酸盐硫酸盐C. C. 醋酸盐醋酸盐 D. D. 砷盐砷盐 E. E. 淀粉淀粉 66 例例2. 2. 在在用用古古蔡蔡法法检检查查砷砷盐盐时时，，导导气气管管中塞入醋酸铅棉花的目的是中塞入醋酸铅棉花的目的是A. A. 除去除去I I2 2 B. B. 除去除去AsHAsH3 3C. C. 除去除去H H2 2S D. S D. 除去除去HBrHBrE. E. 除去除去SbHSbH3 367 例例3. 3. 古蔡氏法中，古蔡氏法中，SnC1SnC12 2的作用有的作用有A. A. 使使AsAs5+5+→→AsAs3+3+ B. B. 除去除去H H2 2S SC. C. 除去除去I I2 2 D. D. 组成锌锡齐组成锌锡齐E. E. 除去其它杂质除去其它杂质 68 例例4. 4. AgAg——DDCDDC法法检检查查砷砷盐盐的的原原理理为为：：砷砷化化氢氢与与AgAg——DDCDDC吡吡啶啶作作用用，，生生成成的的物物质是质是A. A. 砷斑砷斑 B. B. 锑斑锑斑 C. C. 胶态砷胶态砷 D. D. 三氧化二砷三氧化二砷 E. E. 胶态银胶态银69 例例5. 5. 中中国国药药典典（（20052005年年版版））收收载载的的古古蔡蔡法法检检查砷盐的基本原理是查砷盐的基本原理是 A.A.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成H H2 2S S气体气体 B.B.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成AsHAsH3 3气体气体 C.C.产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D.D.比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E.E.比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 70 例例6 6. .用用古古蔡蔡氏氏法法检检查查下下列列药药物物中中的的砷砷盐盐时时，，排除干扰的方法：排除干扰的方法： A. A. 先用硝酸氧化先用硝酸氧化 B. B. 先加酸性氯化亚锡还原先加酸性氯化亚锡还原 C. C. 改用白田道夫法改用白田道夫法 D. D. 先加氰化钾掩先加氰化钾掩 E. E. 先加草酸生成沉淀先加草酸生成沉淀 1. 1. 硫化物硫化物 2. 2. 亚硫酸盐亚硫酸盐 3. 3. 硫代硫酸盐硫代硫酸盐 4. 4. 高铁盐高铁盐 5. 5. 锑盐锑盐AAABC71 例例7 7. . ChPChP（（20052005））检检查查葡葡萄萄糖糖酸酸锑锑钠钠中的砷盐时，应选用中的砷盐时，应选用A. A. 古蔡氏法古蔡氏法 B. B. 白田道夫法白田道夫法C. C. 碘量法碘量法 D. AgD. Ag——DDCDDC法法E. E. 契列法契列法72 例例8 8. . 葡葡萄萄糖糖中中砷砷盐盐的的检检查查，，需需要要的的试剂应有试剂应有 A A．．PbPb2+2+标准液标准液 B B．．SnClSnCl2 2试液试液 C C．．KIKI试液试液 D D．．ZnZn E E．．醋酸铅棉花醋酸铅棉花73 例例9 9. . Ag-DDCAg-DDC法法检检查查砷砷盐盐时时，，加加入入碘碘化化钾和酸性氯化亚锡的作用为钾和酸性氯化亚锡的作用为A A．将．将AsAs5+5+还原为还原为AsAs3+3+B B．．有利于有利于AsHAsH3 3生成反应生成反应C C．．抑制抑制SbHSbH3 3的生成的生成D D．． 形形 成成 Zn-Zn-SnSn齐齐 以以 均均 匀匀 而而 连连 续续 地地 发发 生生 氢氢 气气 E E．．催化加速生成催化加速生成AsHAsH3 374 A.A.硝酸银试液硝酸银试液 B. B. 氯化钡试液氯化钡试液B.B.C. C. 硫硫代代乙乙酰酰胺胺试试液液 D. D. 硫硫化化钠钠试试液液C.C.E. E. 硫氰酸盐试液硫氰酸盐试液1 1．药物中铁盐检查．药物中铁盐检查2 2．．磺胺嘧啶中重金属检查磺胺嘧啶中重金属检查3 3．．药物中硫酸盐检查药物中硫酸盐检查4 4．．葡萄糖中重金属检查葡萄糖中重金属检查5 5．．药物中氯化物检查药物中氯化物检查75 [1[1——5]5]可用于检查的杂质为可用于检查的杂质为A. A. 氯化物氯化物 B. B. 砷盐砷盐 C. C. 铁盐铁盐D. D. 硫酸盐硫酸盐 E. E. 重金属重金属1 1．在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法．在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法2 2．．在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法3 3．．在在实实验验条条件件下下与与硫硫代代乙乙酰酰胺胺形形成成均均匀匀混混悬悬溶液的方法溶液的方法4 4．．Ag-DDCAg-DDC法法 5 5．古蔡法．古蔡法76 例例[1[1～～5] 5] 杂质检查中所用的酸是杂质检查中所用的酸是A. A. 稀硝酸稀硝酸 B. B. 稀盐酸稀盐酸 C. C. 硝酸硝酸 D. D. 盐酸盐酸 E. E. 醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液1.1. 氯化物检查法氯化物检查法2.2.2. 2. 硫酸盐检查法硫酸盐检查法3. 3. 铁盐检查法铁盐检查法4. 4. 重金属检查法重金属检查法5. 5. 砷盐检查法砷盐检查法77 。