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1、1例抗生素相关性腹泻例抗生素相关性腹泻病例分析病例分析1 病史介绍病史介绍概念与流行病学概念与流行病学发病机制与病因发病机制与病因诊断与治疗诊断与治疗回到病例回到病例2 病史介绍患者，女，患者，女，45岁，因岁，因“下腹胀痛下腹胀痛5天，发热天，发热4天天”入院入院5天天前前无无明明显显诱诱因因下下出出现现下下腹腹痛痛，呈呈持持续续性性胀胀痛痛，能能耐耐受受，无无进进行行性性加加重重，4天天前前出出现现发发热热，未未自自测测体体温温，稍稍感感尿尿频频，无尿急尿痛无尿急尿痛入入院院体体温温 38.1，脉脉搏搏108次次/分分，呼呼吸吸18次次/分分，血血压压133/91mmHg入院诊断为盆腔炎、
2、宫腔占位（子宫内膜息肉？）入院诊断为盆腔炎、宫腔占位（子宫内膜息肉？）4天天前前患患者者自自服服“罗罗红红霉霉素素”、头头孢孢类类药药物物及及退退热热药药，效效果不佳果不佳3 1.19 1.2 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.3 1.31 2.102040608010012014016018020035363738394041CRPN%WBC（*109/L）体温（体温（）头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦1.5g，q8h奥硝唑奥硝唑0.5g，bid23日日感感腹腹痛痛，解解稀稀便便2次次，水水样样便便1次次，呕呕吐吐2次次，为胃内容物为胃
3、内容物24日日诉诉上上腹腹部部不不适适，烧烧灼灼感感，解解水水样样稀稀便便10余余次次，呕呕吐吐2次次，予予铝铝碳碳酸酸镁镁口口服服，粪常规找霉菌（粪常规找霉菌（+）25日日解解水水样样稀稀便便4次次，无无呕呕吐吐，予予蒙蒙脱脱石石散散、制制霉菌素片口服霉菌素片口服26日日 解解 软软 便便 2次次，请请临临床床药药师会诊师会诊4 肝功能日期日期ALT（U/L）AST（U/L）1月月19日日140.4125.91月月20日日99.8541月月29日日65562月月1日日33225 抗生素相关性腹泻？伪膜性肠炎？抗生素相关性腹泻？伪膜性肠炎？如何诊断？如何诊断？下一步治疗方案选择？下一步治疗方案
4、选择？如何预防？如何预防？6 概念与流行病学概念与流行病学7 抗生素相关性腹泻抗抗生生素素相相关关性性腹腹泻泻(antibiotic-associated diarrhea,AAD) 指指伴伴随随着着抗抗菌菌药药物物的的使使用用而而发发生生的的无无法法用用其其他他原原因因解解释释的的医医源源性性腹腹泻。泻。属于药品不良反应属于药品不良反应医院获得性感染医院获得性感染 AAD 的的发发病病率率因因人人群群及及抗抗生生素素种种类类的的差差异而不同异而不同,一般为一般为5 %25 %。8 伪膜性肠炎伪伪膜膜性性肠肠炎炎（pseudomembranous colitis , PMC）或或叫叫难难辨辨梭
5、梭菌菌相相关关性性腹腹泻泻(CDAD），是是由由难难辨辨梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌引引起起的的AAD，占占1525%厌氧革兰阳性芽孢杆菌厌氧革兰阳性芽孢杆菌CDAD是是严严重重结结肠肠炎炎的的主主要要原原因因，也也是是医医院感染性腹泻的主要病因院感染性腹泻的主要病因属于属于AAD较严重的一种较严重的一种9 导致AAD病原体难辨梭状芽孢杆菌（难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium Difficile)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌产酸克雷伯杆菌产酸克雷伯杆菌产肠毒素产气荚膜梭菌产肠毒素产气荚膜梭菌沙门氏菌沙门氏菌白色念珠菌（条件致病菌）白色念珠菌（条件致病菌）10 发病机制与病因发病机制与病因11
6、 肠道正常菌群肠道正常菌群500多种多种优势菌群的优势菌群的原籍菌原籍菌共栖的条件共栖的条件致病菌致病菌 过过 路路 菌菌 各菌群及宿主间保持平衡各菌群及宿主间保持平衡发病机制发病机制12 抗抗 菌菌 药药 物物直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽吸收不良性腹泻吸收不良性腹泻胃动素受体激动剂胃动素受体激动剂大环内酯大环内酯类（红霉素）类（红霉素）胃肠蠕动增快胃肠蠕动增快动力性腹泻、动力性腹泻、呕吐呕吐肠道菌群肠道菌群失调失调正常菌群破坏，正
7、常菌群破坏，代谢功能受损代谢功能受损病原微生物异病原微生物异常增殖常增殖糖类吸收不良糖类吸收不良渗透性腹泻渗透性腹泻艰难梭菌艰难梭菌（25%-33% AAD，所有，所有PMC）金葡菌金葡菌/MRSA、产、产气荚膜杆菌、气荚膜杆菌、念珠菌念珠菌毒素毒素A（肠毒素）（肠毒素）毒素毒素B（细胞毒（细胞毒素）素）水、电解水、电解质的分泌质的分泌分泌性腹泻分泌性腹泻上皮细胞上皮细胞破坏、炎破坏、炎症渗出症渗出渗出性腹泻渗出性腹泻肠毒素？肠毒素？ AAD的发病机制的发病机制13 病因几乎所有几乎所有口服口服抗菌药物均可引起腹泻抗菌药物均可引起腹泻静静脉脉途途径径的的抗抗菌菌药药物物，特特别别是是那那些些参
8、参与与肝肝肠循环的抗菌药物，发生率与口服药相近肠循环的抗菌药物，发生率与口服药相近14 易引起AAD的抗菌药物口服后直接在肠道形成高浓度口服后直接在肠道形成高浓度静静脉脉滴滴注注后后能能经经肝肝脏脏排排泄泄，在在胆胆汁汁中中形形成成高高浓浓度度并并排排入入肠肠腔腔，从从而而对对肠肠道道菌菌群群结结构构产产生生重重大大影响影响这些抗生素大多是广谱的这些抗生素大多是广谱的林可霉素林可霉素广谱青霉素类广谱青霉素类头孢菌素（第二、第三代）头孢菌素（第二、第三代）氨基糖苷类或喹诺酮类等氨基糖苷类或喹诺酮类等 前前三三者者共共占占了了相相关关病病例例的的85%-90%15 诊断与治疗诊断与治疗16 诊 断
9、实验室实验室检查检查病原学病原学临床表现临床表现危险因素危险因素排他因素排他因素17 有否免疫抑制有否免疫抑制住院时间长短住院时间长短医疗干预措施多少医疗干预措施多少长期卧床长期卧床滥滥用用抑抑酸酸药药和和抗抗肠肠蠕动药物蠕动药物有有否否外外伤伤、手手术术、鼻饲等鼻饲等使用抗生素病史使用抗生素病史抗生素种类抗生素种类应应用用抗抗生生素素时时间间长短长短病病人人的的年年龄龄(60岁岁) 基基础础疾疾病病和和原原发发病的严重度病的严重度危险因素危险因素18 可伴有发热可伴有发热38或腹痛或腹痛周围血白细胞升高周围血白细胞升高发发病病可可在在抗抗菌菌药药物物应应用用410天出现症状天出现症状1/3的
10、的患患者者在在抗抗生生素素已已经经停停用用，甚至停用甚至停用12周后发病周后发病大大便便次次数数增增多多（急急性性腹腹泻泻3次次/24小时小时）大大便便性性状状改改变变（水水样样便便、血血便、粘液脓血便条索伪膜便、粘液脓血便条索伪膜）AAD临床表现临床表现19 病原学粪粪便便涂涂片片有有菌菌群群失失调调或或培培养养发发现现有有意意义义的的优势菌群。优势菌群。如如情情况况许许可可时时作作纤纤维维结结肠肠镜镜检检查查见见肠肠壁壁充充血血、水水肿肿、出出血血，或或见见到到220 mm灰灰黄黄(白白)色斑块伪膜色斑块伪膜细菌毒素（细菌毒素（CD的毒素的毒素A、B） 20 实验室、辅助检查 粪常规粪常规
11、肠道菌群肠道菌群粪培养粪培养细胞培养毒素试验细胞培养毒素试验毒素测定（毒素测定（EIA）毒素基因检测毒素基因检测 （PCR）结肠镜检查结肠镜检查腹部腹部CT21 还必须还必须排除排除以下情况：以下情况：各各种种类类型型的的感感染染性性腹腹泻泻（如如细细菌菌性性痢痢疾疾、伤寒、食物中毒等）伤寒、食物中毒等）肠肠道道器器质质性性疾疾病病（如如结结肠肠直直肠肠癌癌、溃溃疡疡性结肠炎性结肠炎 ）肠道功能性疾病（肠易激综合征肠道功能性疾病（肠易激综合征 ）其他有除抗生素以外明确原因的腹泻其他有除抗生素以外明确原因的腹泻 22 AAD严重程度与下列因素有关 （1）抗抗生生素素使使用用时时间间越越长长、联联
12、合合使使用用抗抗生生素素种种类类越越多多，腹腹泻泻的的发发生生率率越越高高，高高级级广广谱谱抗抗生生素素种种类类越越多多，引引起起腹腹泻泻的危险性越高；的危险性越高；（2）医医疗疗操操作作、检检查查和和各各种种治治疗疗措措施施，特特别别是是有有肠肠道道损损伤性检查越多，引起伤性检查越多，引起AAD发生的机会越大；发生的机会越大；（3）粪粪常常规规及及普普通通培培养养的的非非特特异异性性可可使使本本病病早早期期被被误误诊诊为为一一般般的的肠肠炎炎或或菌菌痢痢，继继续续使使用用原原先先药药物物或或加加用用针针对对杆杆菌菌的抗生素从而使腹泻加重。的抗生素从而使腹泻加重。23 AAD的治疗 治疗的关键
13、在于及早诊断治疗的关键在于及早诊断立立即即停停用用原原抗抗菌菌药药物物（大大约约22%的的病病例例在停用抗菌药物后在停用抗菌药物后3 d内临床症状缓解）内临床症状缓解）加强对症支持治疗加强对症支持治疗 维维护护水水、电电解解质质及及酸酸碱碱平平衡衡，必必要要时时可可输输注注白白蛋蛋白白或或血血浆浆等等。静静脉丙种球蛋白可针对脉丙种球蛋白可针对CD毒素毒素A和和B，可用于严重病例和复发病例，可用于严重病例和复发病例 保护肠道粘膜保护肠道粘膜 补充肠粘膜保护剂，锌等微量元素，避免肠道进一步损伤补充肠粘膜保护剂，锌等微量元素，避免肠道进一步损伤 24 AAD的治疗 抗生素治疗抗生素治疗(中重度中重度
14、) （1）CDAD-疗程疗程1014天天 （2）口服甲硝唑）口服甲硝唑250mg-500mg，tid-qid 或胃管入或胃管入 （3）口服）口服或胃管入或胃管入万古霉素万古霉素125mg-500mg，qid 念珠菌感染念珠菌感染 制霉菌素、氟康唑等治疗制霉菌素、氟康唑等治疗 25 调节肠道菌群调节肠道菌群 （1）微生态制剂具有免疫调节、抑制病原菌生长的作用）微生态制剂具有免疫调节、抑制病原菌生长的作用 （2）粪便菌群移植：移植正常捐献者的粪便，使患者重建）粪便菌群移植：移植正常捐献者的粪便，使患者重建正常肠道菌群正常肠道菌群 （3）疫苗（）疫苗（用用CD毒素毒素A、B制成疫苗）制成疫苗）核心：
15、重建肠道微生态系统核心：重建肠道微生态系统AAD的治疗 26 回到病例回到病例27 26日临床药师会诊日临床药师会诊首首先先考考虑虑腹腹泻泻的的原原因因，排排除除食食物物、其其他他疾疾病等原因病等原因药品不良反应？药品不良反应？28 ADR评价五原则时间关系时间关系是否合理是否合理反应类型反应类型是否已知是否已知停药、减量停药、减量后反应是否后反应是否减轻减轻再次使用再次使用后是否再后是否再次出现次出现是否可用其是否可用其他因素解释他因素解释肯定肯定+很可能很可能+？可能可能+？可能无关可能无关？待评价待评价需要补充材料才能评价需要补充材料才能评价无法评价无法评价评价的必须资料无法获得评价的必
16、须资料无法获得注：注：+肯定，肯定，否定，否定，难以肯定或否定，？不明难以肯定或否定，？不明出出现现时时间间：入入院院抗抗菌菌药药物使用物使用4天后天后类类型型已已知知：头头孢孢哌哌酮酮舒舒巴巴坦坦和和奥奥硝硝唑唑说说明明书书中中都有胃肠道都有胃肠道ADR停药后腹泻缓解停药后腹泻缓解未停药时仍有腹泻未停药时仍有腹泻排除其他因素排除其他因素29 会诊意见考虑为抗生素相关性腹泻考虑为抗生素相关性腹泻头头孢孢哌哌酮酮舒舒巴巴坦坦+奥奥硝硝唑唑使使用用4天天即即出出现现腹腹泻泻：1、入入院院前前有有抗抗菌菌药药物物使使用用史史，2、抗抗菌菌药药物物联联用用，3、患患者者肝肝功功能能异异常，可能导致头孢
17、哌酮代谢减慢，在体内蓄积常，可能导致头孢哌酮代谢减慢，在体内蓄积患患者者感感染染控控制制稳稳定定，建建议议停停用用可可疑疑药药物物，改改用用头头孢孢西西丁丁2g，q8h抗抗感感染染，继继续续制制霉霉菌菌素素片片口口服服，必必要要时时补补充充肠肠道道微微生态制剂，注意与抗菌药物间隔至少生态制剂，注意与抗菌药物间隔至少2h服用服用改改用用头头孢孢西西丁丁，继继用用制制霉霉菌菌素素片片，加加用用双双歧歧杆杆菌菌三三联联活活菌菌散散，补补钾钾支支持持治治疗疗，腹腹泻泻好好转转，复复查查粪粪常常规规找找霉霉菌菌阴阴性性，2月月3日出院。日出院。30 1 14 42 23 3AAD的预防的预防严严格格掌掌
18、握握使使用用抗抗菌菌药药物物的的指指征征，避免频繁更换药物避免频繁更换药物选选用用对对肠肠道道菌菌群群影影响响较较小小的的药物药物使用微生态制剂预防使用微生态制剂预防AAD尽尽可可能能避避免免使使用用对对肠肠道道有有损损伤伤的检查和治疗的检查和治疗31 小 结伪伪膜膜性性肠肠炎炎是是抗抗生生素素相相关关性性腹腹泻泻的的一一种种，都都属属于于院院内内感感染、药品不良反应染、药品不良反应林林可可霉霉素素，广广谱谱青青霉霉素素，第第二二、三三代代头头孢孢，参参加加肝肝肠肠循循环的抗菌药物较易引起环的抗菌药物较易引起AADAAD应应及及早早诊诊断断、立立即即停停药药，严严重重者者可可口口服服甲甲硝硝唑唑或或万万古霉素，念珠菌感染可口服制霉菌素、氟康唑古霉素，念珠菌感染可口服制霉菌素、氟康唑加强支持治疗，重建肠道微生态系统加强支持治疗，重建肠道微生态系统严格掌握使用抗菌药物的指征是预防严格掌握使用抗菌药物的指征是预防AAD的关键的关键32 Thank you for your attention!33
