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1、Kappa 受体激动剂在临床中的应用山东大学齐鲁医院吴剑波Thomas.Sydenham阿片没有阿片医学将不过是个跛子受体亚型分布位置功能代表药物mu()(I)OP312脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核脊髓:脊髓胶质区周围1:脊髓上镇痛2:呼吸抑制，较少胃肠蠕动，恶心呕吐，心率减慢，药物依赖性吗啡，哌替啶，芬太尼类，羟考酮（内啡肽）kappa()(I)OP21,2,3脑脊髓周围Spinal Analgesia脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制喷他佐辛，布托啡诺，丁丙诺啡（强啡肽）羟考酮delta()(I)OP11,2脑analgesia镇痛平滑肌效应，缩瞳（内源性脑啡肽）阿片受体的分类阿片受体Na
2、ture. ;2012 485(7398): 321326. doi:10.1038/nature10954芬太尼类吗啡哌替啶 受体激动剂镇痛作用强但副作用明显胃肠道症状自主神经系统恶心、呕吐、便秘嗜睡、认知能力下降幻觉、谵妄、呼吸抑制、痛觉过敏，成瘾中枢神经系统口干症、尿潴留、体位性低血压瘙痒、多汗皮肤 受体激动后没有心脑保护效应开发具有同样镇痛强度,但副作用小的药物是人类的理想！Delta受体Nature. ; 2012,485(7398): 400404. doi:10.1038/nature11111.Delta受体Delta受体激动剂对于炎症性疼痛具有较好的镇痛效应Deltrophi
3、nII和SNC80明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏DeltrophinII和DPDPE能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛新delta受体激动剂SB-235863能缓解炎症痛和神经病理性痛Delta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物Delta受体激动剂的心脑保护效应DADLE对于脑缺血具有保护效应Kappa受体Nature. ; 2012,485(7398):327332.doi:10.1038/nature10939Kappa受体激受体激动剂动剂能通能通过过血血脑脑屏障但神屏障但神经经副作用可以耐受副作用可以耐受Kappa受体激动剂的发展方向肽类肽
4、类Salvinorin A不能通不能通过过血血脑脑屏障屏障ADL 10-0101受体激动剂受体激动剂受体激动剂K受体激动剂与、受体激动剂1、呼吸抑制轻，存在封顶效应2、很少引起胃肠活动减少和平滑肌痉挛3、躯体依耐性低临床上的Kappa受体激动剂目前还没有选择性的kappa受体激动剂至今临床上能用的均为部分激动剂布托啡诺喷他佐辛丁丙诺啡纳布啡地佐辛-作用机制被证实地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI介导，即通过激动脊髓-阿片受体（MOR,占60%）和抑制去甲肾上腺素重摄取（NRI，占40%），而不涉及其他药理学机制，包括激动脊髓-阿片受体或-阿片受体及抑制5-羟色胺重摄取，与此前研究结果有别。布托
5、啡诺受体激动剂、受体激动拮抗剂布托啡诺: = 25:4:1布托啡诺激动-拮抗机制布托啡诺单独应用，主要通过激动受体产生镇痛镇静作用Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa-opioid receptors.J.Journalof Pharmacological Sciences,2005, 98(2):109.与低浓度阿片受体激动剂（如舒芬太尼类）联用，镇痛效果相加，此时表现为激动作用镇痛效果相加1.张旭彤.
6、芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制D. 苏州大学, 2016.2. Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonistanalgesic on kappa-opioid receptors.J. Journal of Pharmacological Sciences, 2005, 98(2):109.布托啡诺激动-拮抗机制与大剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类戒断综合征，此时布托啡诺表现为拮抗作用。镇痛效果减弱戒断反应此时
7、，体内大部分受体被完全占据布托啡诺抢占已被占据的受体布托啡诺激动-拮抗机制1.Chen J C, Smith E R, Cahill M,et al.The opioid receptor binding of dezocine, morphine, fentanyl, butorphanol and nalbuphine.J.Life Sciences,1993, 52(4):389-96.2.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制D. 苏州大学, 2016.3.酒石酸布托啡诺注射液说明书。.镇痛作用镇静作用降低瑞芬太尼的痛觉过敏治疗吗啡造成的瘙痒预防和治疗寒战术前应用
8、减少芬太尼引起的呛咳反应喉罩置入更顺利产科术后镇痛应用更安全布托啡诺的药理学作用布托啡诺的镇痛作用镇痛效价是吗啡的58倍，2mg布托啡诺=10mg吗啡=10mg地佐辛镇痛机制：:=25:4:1对于内脏痛的镇痛效果较好对于女性病人的镇痛作用更好小剂量舒芬太尼合用，增效作用，而非拮抗作用静脉注射后几分钟起效，30min达峰，持续3-4小时布托啡诺的镇痛作用腹部手术及妇科手术内脏痛发生率最高诺扬通过激动外周受体对内脏痛起到镇痛作用明显减少术中牵拉反应显著降低内脏痛发生率并延长其出现时间一项前瞻性、多中心队列研究，76名腹腔镜手术患者，手术用药物均相同，术后口服对乙酰氨基酚及NSAIDs入组标准：首次
9、进行腹部手术、无中枢或外周感觉异常疾病内脏痛被定义为腹部的疼痛，可能是深的、迟钝的并且定位困难，类似于胆道疼痛发作躯体疼痛被定义为一种肤浅的疼痛，伤口疼痛，疼痛位于腹壁且疼痛可以“触摸”Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy.PAIN, 2014, 155: 24002407.术后12个月患者存在慢性疼痛，发生率高达12%ORP值值术术后后7天躯体痛天躯体痛VAS累累积评积评分分NSNS术术后后7天内天
10、内脏脏痛痛VAS累累积评积评分分1.010.007躯体疼痛躯体疼痛术术后一年后一年无疼痛的无疼痛的病人病人术术后一年后一年发发展展为为慢性疼痛的慢性疼痛的病人病人内内脏脏疼痛疼痛术后早期内脏痛是慢性疼痛发生的独立危险因子 与慢性疼痛相关的多元与慢性疼痛相关的多元线线性分析性分析结结果果注：VAS评分视觉模拟评分法NS表示无明显差异Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy. PAIN, 2014, 155:
11、 24002407.术术后一年无后一年无疼痛的病人疼痛的病人术术后一年后一年发发展展为为慢性疼痛的病人慢性疼痛的病人现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激动分布于外周的阿片受体而实现的。Mellar P. Davis. Drug Management of Visceral Pain: Concepts from Basic Research.Pain Researchand Treatment.2012,2012:265605激动阿片受体是管理内脏痛的重要途径受体调节内脏痛-（吗啡）-（SNC80）和-（EMD 61753，u62066）阿片受体激动剂对胃迷走神经传入纤维胃扩张反应（60mm
12、Hg，60s）的累积剂量-反应功能的总结J Neurophysiol.2000;83:2209-16药物累积剂量药物累积剂量迷走神经反应功能迷走神经反应功能SoichiroIde et al.，Abolishedthermalandmechanicalantinociceptionbutretainedvisceralchemicalantinociceptioninducedbybutorphanolin-opioidreceptorknockoutmice.Neuropharmacology.;2008,54(8):11821188布托啡诺通过激动阿片受体有效治疗内脏痛实验设计选取阿片基因
13、敲除小鼠，腹腔注射醋酸造成内脏痛模型对照组注射生理盐水；布托啡诺组注射皮下注射3mg/kg;布托啡诺+阿片受体拮抗剂组，注射布托啡诺3mg/kg+norBIN（拮抗剂）5mg/kg。布托啡诺可以明显减少术中牵拉反应95.2%50%65.2%n=21n=24n=23抑制牵拉反应有效率12.黄雪花.布托啡诺、咪达唑仑和氟芬合剂对阑尾切除术中牵拉反应的抑制作用.上海交通大学学报(医学版).2008,28(7):598,698,798.硬膜外麻醉行阑尾切除术患者，n=68抑制牵拉反应评估分4个层次：优、良、较差、差有效率=（优+良）/组内患者总数10%0%70%60%50%40%30%20%对对照照组
14、组观观察察组组布托啡诺的镇静作用（合理利用）布托啡诺可预防术后躁动拔管期躁拔管期躁动发动发生率生率60%15%0321对对照照组组观观察察组组拔管期躁拔管期躁动评动评分分P0.05试验设计选择全麻行上腹部手术患者，每组20例；观察组于手术结束前5min静脉注射布托啡诺20g/kg；对照组静脉注射生理盐水2mL。CHE R-P, ZHANG X, WANG Q-X, et al. Butorphanolinthe preventionandtreatmentof emergenceagitationaftergeneralanaesthesia.PracJ Med Pharm2009,26(7)
15、:17-19.布托啡诺联合氟比洛芬酯预防瑞芬太尼引起痛觉过敏的临床研究患者满意度：联合用药组最高痛敏的面积：单独布托啡诺及联合用药均有效前臂内侧及伤口周围机械痛阈值改变术前应用布托啡诺显著降低芬太尼引起的呛咳反应0%20%40%60%80%100%4%80%* P0.01布托啡诺布托啡诺+芬太尼组芬太尼组芬太尼组芬太尼组研究分组：100例择期手术患者，随机分为两组，n布托啡诺+芬太尼组=n芬太尼组=50研究设计：布托啡诺+芬太尼组静脉给予布托啡诺1mg，芬太尼组静脉给予生理盐水1mg，两组患者给药5min后均静脉给予芬太尼5k/kg，2s内静注完毕，随后观察1min内呛咳反应的发生率研究结果：
16、芬太尼组呛咳反应的发生率高达80%，而布托啡诺联合芬太尼组呛咳反应发生率仅有4%，两组具有显著统计学差异张钧.布托啡诺对芬太尼诱发呛咳反应的临床研究. 重庆医学.2010.39（4）；432-434.布托啡诺能够更有效抑制术中寒战布托啡诺组曲马多组可乐定组0%30%60%90%83%73%53%抑制术中寒战有效率*p0.05研究设计：一项随机双盲前瞻性研究研究分组：n布托啡诺组=n曲马多组=n可乐定组=50给药剂量：患者术中颤抖时静脉给予布托啡诺1mg、曲马多50mg、可乐定150g研究结果：布托啡诺抑制寒战有效率高达83%Controlofshiveringwithclonidine,but
17、orphanol,andtramadolunderspinalanesthesia:acomparativestudy.LocalandRegionalAnesthesia.2011:42934.布托啡诺能有效防治吗啡引起的瘙痒布托啡诺对瘙痒发生率的影响研究设计：共分析十六个（795例）随机对照试验，包括使用布托啡诺与安慰剂对比和布托啡诺与吗啡对比的试验研究结果：连续硬膜外和静脉输注布托啡诺均能减少瘙痒的发生，硬膜外RR=0.22，静脉RR=0.24现现代研究代研究证证明激明激动动受体受体产产生瘙痒，激生瘙痒，激动动受体受体则产则产生抗瘙痒作用生抗瘙痒作用1.Bo-XiangDu.etal.B
18、utorphanolpreventsmorphine-inducedprurituswithoutincreasingpainandothersideeffects:asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials.2013,7(28);907-9172.BiroT，KoMC，BrommB，etalHowbesttofibhtthatnastyitchfromnewinsightsintotheneuroimmunological，neuroendocrine，andneurophysiologicalbasesofpruritusofpruritus
19、tonoveltherapeuticapproachesJ.ExpDematol，2005，14(6):225-240剖宫产术后需要额外考虑的问题对子宫平滑肌收缩的影响经乳汁分泌对新生儿的影响布托啡诺每次肌注2mg（1天4次）或口服8mg乳汁中最大剂量仅为4g/L肌注2mg血清浓度肌注2mg初乳/乳汁浓度口服8mg血清浓度口服8mg初乳/乳汁浓度布托啡诺在血清和乳汁中的浓度母婴间传递的研究：6名健康产妇分娩前14-63小时肌注布托啡诺一次或两次，剂量为1或2mg分娩后取母婴脐带血（可以凝结）离心后收集血清，立即冻存于-20。初乳/乳汁分泌研究：12名健康哺乳期产妇在产后7920小时给予6位产妇
20、肌注单剂量布托啡诺酒石酸盐2mg，在产后6836小时给予6位产妇口服单剂量布托啡诺酒石酸盐8mg（4mg药片2片）。每次肌注2mg或口服8mg的布托啡诺，每日4次，在全日分泌的乳汁（1L）中可达到最大剂量4g/L。4公斤的婴幼儿口服4g布托啡诺相当于70公斤成人口服0.07mg的布托啡诺，口服生物利用度仅有5%-17%，这个剂量几乎可忽略。Syracuse.Humanperinataldistributionofbutorphanol.AMJObstetGynecol.1980,7(21):797-800.药品名称说明书中关于哺乳期用药的描述舒芬太尼在孕期和哺乳期间禁用芬太尼孕期用药的安全性尚
21、难肯定，慎用地佐辛1、妊娠期注射本品的安全性未被确定，仅在权衡利弊后，对胎儿有利的情况下方可使用2、在分娩过程中使用本品的安全性未知，认为对母婴均必要时才使用本品3、未确定本品是否通过乳汁排泄，因此哺乳期妇女不推荐使用本产品布托啡诺哺乳期妇女静脉给予布托啡诺注射液时，在乳汁中进行布托啡诺的检测表明，有少量布托啡诺临床上可能对婴儿无关紧要（母体每天使用4次，每次2mg，乳汁排泄时有4g/L）说明书上布托啡诺用于哺乳期妇女安全系数最高布托啡诺的不良反应呼吸系统：呼吸抑制轻微仅为吗啡的1/5，且具封顶效应循环系统：对心率和血压无明显影响胃肠道系统：恶心呕吐发生率低，仅为芬太尼、舒芬太尼的1/3，对胃
22、肠功能抑制轻微嗜睡1. HeelRC, BrogdenRN, SpeightTM, Avery GS. Butorphanol:areviewof its pharmcologicalpropertiesandtheraputicefficacy. Drugs, 1979,17: 81-110.2AHFS (2005)AHFS DrugInformation2005.AmericanSociety of HealthSystems, Bethesda,MD.3. AlfentanilCausesLessPostoperativeNauseaandVomitingthanEquipotentDo
23、sesof Fentanylor SufentanilinOutpatients.Anesthesiology:1999.91(6):1666布托啡诺的药代动力学给药给药方式方式i.v.i.m.起效起效时间时间15 min（平均（平均3 min）1015 min达峰达峰时间时间30 min3060 min作用作用时间时间34 h34 h1.2.可以通过血脑屏障，胎盘屏障，乳汁中存在。哺乳期妇女每次肌注2mg，每日4次，乳汁分泌量为4g/L。4kg婴儿每日摄入4g布托啡诺约等于70kg的病人口服0.7mg的布托啡诺布托啡诺口服生物利用度5%-17%，婴儿的摄入量很可能无临床意义1、2。Kenne
24、th.Humanperinataldistributionofbutorphanol.AmJObsterGynecol.1980.797-800.诺扬说明书.肝肝脏脏95% 老年患者及肝肾功能不全的患者应用时，起始剂量应减量布托啡诺的药代动力学经肝肾代谢羟基化布托啡诺肾肾75% 胆汁胆汁1114%粪粪15%布托啡诺的临床应用术术中中麻醉诱导期：布托啡诺0.020.04mg/kg(1-2mg)，于给予静脉麻醉剂前10分钟静脉注射麻醉维持期：手术结束前1h注射0.02-0.04mg/kg(1-2mg)人工流产等门诊短时手术：术前5min,静注10g/kg(0.5-0.75mg)1.长效镇痛，防止术
25、后躁动；2.防止瑞芬太尼引起的痛觉超敏；3.管理内脏痛，防治术后慢性疼痛；4.恰当利用其镇静作用，提高恢复期的质量。对于大手术后镇痛术后对于中小手术/剖宫产术后后镇痛812mg入100ml生理盐水，2ml/h，冲击量2ml/次，锁定时间10-15分，持续泵注48h与强阿片类药物联用：有利于降低强阿片类药物引起的呼吸抑制、恶心、呕吐等副作用,但不用于阿片成瘾或阿片耐受的病人。联合使用：诺扬10-12mg+芬太尼0.3-0.5mg/舒芬太尼50-150g,加100mL生理盐水，每小时泵注2mL，冲击剂量2mL/次,使用48h1.有效镇痛且不良反应发生率低，安全性高2.管理内脏痛，预防术后慢性疼痛右
26、美托咪定联合布托啡诺，独特机制，更有效镇痛疼痛下行调节上行传入减少上行传入，提高痛阈促进下行抑制，产生疼痛抑制艾贝宁艾贝宁 损伤 诺扬诺扬 对K受体激动产生镇痛对受体激动和拮抗双重作用，镇痛时间久，呼吸抑制和成瘾性发生率较低对受体几乎无活性，不产生烦躁焦虑感Funai Y, et al. Pain. 2014 March ; 155(3): 617628.于颜锋, 等. 中国医师进修杂志. 2013, 36(21):29-32. 艾贝宁联合诺扬用于PCA，更少不良反应发生率恶心呕吐寒战0510152017.18.611.48.62.92.9对照组(n=Dex组(n=40)各组Dex(艾贝宁组)
27、与对照组相比，P0.05一项研究纳入80例择期全麻下经腹子宫全切术患者。探讨右美托咪定对术后布托啡诺自控镇痛患者疼痛的影响廖玉巍, 等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2013, 34(1):28-30. 常江涛,孙巧霞,姜淑红,等.右美托咪定复合布托啡诺对妇科腹腔镜手术患者术后镇痛的效果观察.中国疼痛医学杂志,201622(8):635-637.1、经尿道前列腺电切术（TURP）因损伤小、恢复快、疗效好，已广泛用于临床。2、由于手术创伤等会有膀胱痉挛疼痛，增加围术期风险，故完善术后镇痛十分重要3、布托啡诺常用于术后患者静脉自控镇痛（PCIA）4、右美托咪定可以提高阿片类药物镇痛效果，并减少其不良反
28、应发生率。5、布托啡诺复合右美托咪定用于老年患者术后镇痛尚缺乏相关研究。研究背景用药方案与结论N=60DB组B组诱导前诱导前0.5g/kg生理盐水0.5g/kg右美托咪定结束前15min,给予布托啡诺0.5mg，术后PCIA布托啡诺0.1mg/kg(10mg)布托啡诺0.1mg/kg+右美托咪定0.1g/kg/h(300g)药物均用生理盐水稀释至100ml，背景输注量2ml/h，自控镇痛量为0.5ml，锁定时间为15min。DB组患者术后1、2、6、12、24hVAS评分均低于对照组，差异有统计学意义DB组24h内镇痛泵按压次数较对照组减少6.8次恶心呕吐降低的可能原因减少布托啡诺的用量；抑制交感神经张力、降低儿茶酚胺的释放，间接抑制了恶心呕吐；直接作用于中枢和其他部位的2肾上腺素能受体，发挥抑制恶心呕吐的作用。晕眩发生率降低的可能原因镇痛泵按压次数较少，减少布托啡诺的用量等。满意度提高原因右美托咪定增强了布托啡诺的镇痛效果；减少了因疼痛引起的不愉快感；轻度镇静减少了患者焦虑紧张情绪；恶心呕吐等并发症减少。45镇痛效果确切不良反应少患者满意度高值得临床推广结论右美托咪定负荷量0.5g/kg，持续泵注0.1g/kg/h复合布托啡诺0.1mg/kg用于TURP老年患者PCIA46谢谢！
