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1、扬州大学医学院扬州市第一人民医院心内科张振刚 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望uDES晚期支架内血栓形成晚期支架内血栓形成u双联抗血小板治疗的剂量和疗程双联抗血小板治疗的剂量和疗程uPCI围手术期合并症及处理围手术期合并症及处理uDES术后合并非心脏手术的处理术后合并非心脏手术的处理u抗血小板药物抵抗及处理抗血小板药物抵抗及处理主要困惑主要困惑2003年年1994年年DES是是PCI的第三大里程碑的第三大里程碑PTCAAndreas Gruntzi
2、gBMSJulio PalmazDESBES1971977年年?DES极大降低了血管再狭窄率极大降低了血管再狭窄率2005 AHA/ACC/SCAI PCI指南研究时间n干预再狭窄率安慰剂或对照药物STRESS1994410支架 vsPTCA42%32%BENESTENT1998823支架 vsPTCA31%17%SIRIUS20031058西罗莫司 洗脱支架 vs裸支架36%9%TAXUS-IV2004428紫杉醇洗脱支架 vs裸支架27%8%J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47:e1-e121P0.05.DESDES晚期支架内血栓发生率高晚期支架内血栓发生率高7654
3、3210DES BMSSES BMS PES BMSP = .22P = .61P = .034Per 1,000 patients 30天支架内血栓发生率76543210DES BMSSES BMSPES BMSP = .014P = .33P = .025Per 1,000 patients 6 个月血栓发生率BMS = bare metal stent;DES = drug-eluting stent; PES = paclitaxel-eluting stent; SES = sirolimus eluting stent.The American Journal of Medicin
4、e. 2006;119:1056-1061.DES置入超晚期支架内血栓增高置入超晚期支架内血栓增高预后西罗莫司DESn（%）BMSn（%）HR95%CIP支架内血栓形成0-30d4（0.5）1（0.1）3.98（0.45-35.62）0.2330d-1y1（0.1）4（0.5）0.25（0.03-2.22）0.181y-4y5（0.6）0NA0.0250-4y10（1.2）5（0.6）2.00（0.68-5.85）0.20NEJM.2007,356:998-1008入选4项Cypher研究和5项TAXUS与BMS相比的随机临床研究，包括RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIU
5、S研究共1748例；应用TAXUS支架与BMS对照的TAXUS I、II、III、IV、V和VI共3513例，随访4年TCT 2006DES 置入后14年随访结果e-Cypher 注册研究结果 (n=15171)DES术后支架血栓的类型术后支架血栓的类型亚急性亚急性迟发迟发总的血栓发生率总的血栓发生率 0.87%，76%早期事件早期事件;24%晚期；晚期；16%发生于氯吡格雷停药后。发生于氯吡格雷停药后。后果后果:42%死亡死亡; 44%MI; 50%TLRCirculation 2006;113:1434-1441DES减少新生内皮的形成是增加支架减少新生内皮的形成是增加支架血栓形成倾向的关
6、键血栓形成倾向的关键西罗莫司/紫杉醇通过抑制血管平滑肌啊细胞迁移和增生从而减少内皮增生。然而药物可抑制再内皮化，诱导组织因子，可预防内皮祖细胞（EPC）归巢和增生Circulation. 2007;115:1051-1058西罗莫司/紫杉醇洗脱支架植入后对在局部血管壁的作用抑制EPC归巢/增生TF诱导抑制再内皮化抑制内膜新生延迟再内皮化延迟再内皮化是晚期是晚期ST的基础病生理变化的基础病生理变化3种支架置入后18个月动脉愈合的过程纤维蛋白沉积炎细胞浸润Circulation. 2007;115:1051-1058尽管BMS在1个月时可观察到支撑物周围炎症，但是到3和8个月时，可见血管完全愈合，
7、并形成新内膜。而Taxus则表现为早期纤维蛋白沉积在支架周围，并持续8个月，是延迟愈合的标志。相反，Cypher支架则显示早期（1和3月）有大量的炎症细胞浸润，包括巨细胞形成（黑箭头），而纤维蛋白沉积在8月时更为明显。术后术后36个月，个月，DES再内皮化率明显再内皮化率明显低于低于BMSJ Am Coll Cardiol 2006;47:210811n=25，共37个病变，BMS vs DES，支架置入后36个月西罗莫司洗脱支架裸金属支架新生内皮未完全覆盖新生内皮完全覆盖0级：支架表面无内皮覆盖1级：可见支架突出管腔2级：隐约可见支架3级：支架完全不可见晚期及超晚期支架内血栓形成的晚期及超晚
8、期支架内血栓形成的危险因素危险因素Circulation 2007;115;813-818;AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007双联抗血小板声明危险因素危险因素过早停用双联抗血小板药物病人因素糖尿病、急性冠脉综合征、肾功能衰竭、左室射血分数降低、30天内发生MACE、心肌梗死、对支架药物过敏、抗血小板药物抵抗损伤病变因素C型病变、分叉、钙化、多支、完全闭塞、小血管及其病变、桥血管病变技术因素置入支架后血流缓慢、支架未充分扩张、残余夹层、采用Crush技术临床研究证实：提前终止抗血小板治疗临床研究证实：提前终止抗血小板治疗是晚期是晚期ST最主要的预示因素最主要的预示因素ST独立预示
9、因子HR95%CIP全部ST提前中断抗血小板治疗19.215.63-65.510.001急性MI直接支架置入12.211.67-89.710.014总支架长度1.021.001-1.040.037急性/亚急性STAMI直接支架置入74.225.89-864.450.001总支架长度1.041.01-1.080.048晚期ST提前中断抗血小板治疗24.797.51-81.840.001肾衰8.401.81-39.090.007Am J Cardiol 2006;98:352356n=1911,置入DES患者，随访19.4个月，共15例出现ST，11例为晚期STDES抗血小板治疗的剂量与疗程抗血小
10、板治疗的剂量与疗程 需要全面权衡利弊需要全面权衡利弊抗血小板抗血小板抗血小板抗血小板DATDAT疗程疗程疗程疗程? ?DurationDuration剂量剂量剂量剂量? ?DosageDosage缺血事件、出血风险、依从性、价格 一过性缺血发作一过性缺血发作一过性缺血发作一过性缺血发作 缺血性中风缺血性中风缺血性中风缺血性中风PCI后长期抗血小板治疗的依据后长期抗血小板治疗的依据并不仅仅是支架血栓并不仅仅是支架血栓 心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死 间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行
11、 急性肢体缺血急性肢体缺血急性肢体缺血急性肢体缺血, , , , 静息痛静息痛静息痛静息痛, , , , 坏疽坏疽坏疽坏疽, , , , 坏死坏死坏死坏死缺血性猝死缺血性猝死缺血性猝死缺血性猝死抗血小板治疗的目的还在于预抗血小板治疗的目的还在于预防全身动脉粥样硬化血栓形成防全身动脉粥样硬化血栓形成AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007双联抗血小板声明双抗科学建议：双抗科学建议：DES植入后，连续应用双抗植入后，连续应用双抗12个月，提前终止抗血小板治疗是危险的个月，提前终止抗血小板治疗是危险的01233657300P=0.17阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林随访时间（天）累积发生率（ %
12、 ）随访随访2年后继续服用双抗主要终点发生年后继续服用双抗主要终点发生率无显著差异率无显著差异REAL-LATE及ZEST-LATE研究HR=1.65,95%CI0.8-3.36N Engl J Med 2010.3月15日在线版心肌梗死或心源性死亡长期双抗支架内血栓形成发生率长期双抗支架内血栓形成发生率亦无显著差异亦无显著差异随访时间（天）3657300012P=0.76阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林累积发生率（ % ）REAL-LATE及ZEST-LATE研究N Engl J Med 2010.3月15日在线版支架内血栓发生率DES双抗的最佳疗程：依然存在争议双抗的最佳疗程：依然存在争议因为：
13、因为：l 现有临床证据相互矛盾l 无多中心、随机研究证据l 研究人群差异较大l 支架类型、用药时间及剂量等存在差异PCI后长期氯吡格雷治疗的效价比氯吡格雷氯吡格雷1 1个月个月11年年 11（CREDOCREDO）氯吡格雷氯吡格雷1 1年年 22（PCI-CUREPCI-CURE）氯吡格雷氯吡格雷1 1年年 22（PCI-CUREPCI-CURE早期介入治疗者早期介入治疗者）每获得每获得1 1个生命年个生命年 $ 15,696$ 15,696每获得每获得1 1个生命年个生命年 $ 2,8564,775 $ 2,8564,775 每获得每获得每获得每获得1 1 1 1个生命年个生命年个生命年个生
14、命年$ 935 $ 935 11J Am Coll CardiolJ Am Coll Cardiol2005;45:36976.2005;45:36976.22Am Heart JAm Heart J2006;151:219-27.2006;151:219-27.适合中国国情的效价比分析？总的血栓发生率总的血栓发生率 0.87%，76%早期事件早期事件;24%晚期（约晚期（约0.2%）16%发生于氯吡格雷停药后。发生于氯吡格雷停药后。个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量低危病人低危病人常规治疗常规治疗高危病人高危病人强化治疗强化治疗增加剂量延长疗程高危病人的识别高危
15、病人的识别病变高危病变高危LM, 多支多支, SVG等等临床高危临床高危ACS, 糖尿病等糖尿病等全身合并症全身合并症脑血管病脑血管病, PAD等等抗血小板药物抗血小板药物治疗抵抗治疗抵抗操作损伤操作损伤大量金属异物大量金属异物重要供血血管闭塞重要供血血管闭塞心脏及全身血栓事件发生率-目前还缺乏理想的预测模型-围手术期合并症及处理围手术期合并症及处理围手术期合并脑卒中围手术期合并脑卒中2009年美国加利福尼亚心血管医疗中心一项对逾70万例患者进行的注册研究显示，2004-2007年间，PCI术后院内脑卒中的发生率虽仅为0.22%；但死亡率却高达30%，而无脑卒中者死亡率仅为1%。2010年泰国
16、一项研究显示，PCI围手术期脑卒中发生率虽然较低，约为0.2%0.4%，但死亡率却高达30%50%。出血性脑卒中出血性脑卒中出血性脑卒中出血性脑卒中2010年美国心脏学会/美国卒中学会发布的出血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）预防指南：1.出血急性期，停用抗凝和抗血小板药物出血急性期，停用抗凝和抗血小板药物1-2周周2.用新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和维生素中和华法令作用用新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和维生素中和华法令作用3. 用硫酸鱼精蛋白对抗肝素用硫酸鱼精蛋白对抗肝素颅内出血后重启抗栓治疗取决于：动静脉血栓栓塞和再出血风险，以及患者整体状态对于缺血性脑卒中出血转化的处理：对于缺血性脑卒中
17、出血转化的处理：I.无症状性出血转化者无特殊治疗II.症状性出血转化者停用抗栓治疗等致出血药物，一般于出血转化病情稳定7-10天后给予氯吡格雷治疗。 缺血性脑卒中缺血性脑卒中缺血性脑卒中缺血性脑卒中u术前发生术前发生I.术前术前2-4周发生，对后续周发生，对后续PCI治疗无太大影响，双抗可常规应治疗无太大影响，双抗可常规应用，抗凝剂量适当减少。用，抗凝剂量适当减少。II.但术前但术前2周内，特别是周内，特别是3-7天内发病且梗死面积较大者应警惕天内发病且梗死面积较大者应警惕出血转化，谨慎选择出血转化，谨慎选择PCI时机。时机。u术中发生术中发生I.立即行脑血管造影，明确部位和病因。血栓所致可采
18、用动脉立即行脑血管造影，明确部位和病因。血栓所致可采用动脉内溶栓；斑块和碎片等栓子可采用抽吸或取栓。内溶栓；斑块和碎片等栓子可采用抽吸或取栓。II.头颅头颅CT或或MRI。III.术后发生：术后发生：严密监护下慎重静脉溶栓严密监护下慎重静脉溶栓抗血小板治疗：抗血小板治疗：抗血小板治疗：抗血小板治疗：对非心源性缺血性卒中的抗栓治疗，不推对非心源性缺血性卒中的抗栓治疗，不推荐常规应用双抗。但对合并有荐常规应用双抗。但对合并有ACS或近期接受支架成形术的患或近期接受支架成形术的患者，推荐双抗治疗。者，推荐双抗治疗。抗凝治疗：抗凝治疗：抗凝治疗：抗凝治疗：缺血性脑卒中急性期抗凝治疗虽已应用缺血性脑卒中
19、急性期抗凝治疗虽已应用50多年，但多年，但一直存在争议。一直存在争议。接受接受PCI治疗患者已服用双抗治疗，不宜继续接治疗患者已服用双抗治疗，不宜继续接受抗凝治疗，以免增加出血风险受抗凝治疗，以免增加出血风险缺血性脑卒中缺血性脑卒中缺血性脑卒中缺血性脑卒中注重注重“三高三高”控制：控制：医生应避免患者血压波动过大、收缩压医生应避免患者血压波动过大、收缩压较低，对合并糖尿病者严格控制血糖，强化降脂也是重要的较低，对合并糖尿病者严格控制血糖，强化降脂也是重要的预防措施。预防措施。围手术期合并消化道出血的处理原则围手术期合并消化道出血的处理原则2009年抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识推荐:
20、DES后使用双联抗血小板发生消化道出血轻微出血：继续双抗治疗持续消化道出血：考虑减少药物种类和剂量直至停用严重出血危及生命：停用所有抗凝和抗血小板药物围手术期合并血小板减少围手术期合并血小板减少l在当前接受标准治疗的急性冠状动脉综合征住院患者中，血小板减少发生率高达13%。l氯吡格雷单药治疗诱发血小板减少发生率为0.6%；联合肝素诱导的血小板减少发生率为2%10%，合用GPb/a受体拮抗剂者则高达2.5%5.6%。lGPIIb/IIIa受体拮抗剂相关血小板减少发生率为0.55。处理：处理：I.停用致血小板减少药物，换用其他抗凝药II.清除体内抗体：血浆置换是最有效的治疗方法III.冷沉淀和新鲜
21、冰冻血浆也可应用，严禁输注血小板，避免更强烈的栓塞性反应发生IV.适当应用抗过敏药，如糖皮质激素V.对症治疗DES术后双抗合并非心脏手术术后双抗合并非心脏手术美国克利夫兰医学中心美国克利夫兰医学中心2003-2006年数据显示，年数据显示，DES置入置入1年后行非心脏手年后行非心脏手术围手术期的术围手术期的MACE发生率有下降趋势（图发生率有下降趋势（图1），两种手术间隔时间越长，），两种手术间隔时间越长，支架内血栓发生率越低（图支架内血栓发生率越低（图2）抗血小板药物抵抗现象抗血小板药物抵抗现象什么是抗血小板药物抵抗现象？什么是抗血小板药物抵抗现象？应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症
22、应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症l临床临床临床临床抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗l实验室实验室实验室实验室抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制l抗血小板药物抵抗常见于抗血小板药物抵抗常见于抗血小板药物抵抗常见于抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)抗血小板药物抵抗的可能机制抗血小板药物抵抗的
23、可能机制治疗反应性治疗反应性下下 降降依从性差依从性差/剂量不足剂量不足药物相互作用药物相互作用血小板更新过快血小板更新过快旁路途径活化旁路途径活化基因多态性基因多态性临床危险因素临床危险因素临床危险因素与抗血小板药物抵抗临床危险因素与抗血小板药物抵抗老年老年糖尿病糖尿病吸烟吸烟代谢综合征代谢综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征既往心血管事件既往心血管事件肝肾功能异常肝肾功能异常血液系统疾病血液系统疾病抗血小板抗血小板药物抵抗药物抵抗炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子血管反应性血管反应性血管反应性血管反应性血小板数量血小板数量血小板数量血小板数量血小板功能血小板功能血小板功能血小板功能通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？抗血小板药物抵抗的干预：总体思路抗血小板药物抵抗的干预：总体思路n加大剂量(负荷量、维持量)n三联治疗(加用西洛他唑等)n其他抗血小板药(西洛他唑,prasugrel等)n抗凝治疗(LMWH等）n停用拮抗药物(布洛芬等)n戒烟、消炎、控制血糖等
