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1、第第4 4章章 药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学(6)v研研究究药药物物在在体体内内吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄的的过过程程及其规律及其规律游离型游离型体循环体循环 作用部位作用部位游离游离 结合结合组织结合组织结合 结合结合 游离游离结合型结合型代谢物代谢物生物转化生物转化排泄排泄吸收吸收药物代谢动力学(6)第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运v细胞膜脂质双层结构细胞膜脂质双层结构(lipid bilayer)药物代谢动力学(6)一、药物跨膜转运方式一、药物跨膜转运方式1. 滤过滤过膜孔扩散，膜孔扩散，水溶性药物水溶性药物被动转运，不耗能，顺浓度差被动转运，
2、不耗能，顺浓度差结膜、肾小球上皮细胞及毛细血管内皮细胞结膜、肾小球上皮细胞及毛细血管内皮细胞均均存在水性信道存在水性信道脑内大部分毛细血管壁无孔隙，脑内大部分毛细血管壁无孔隙，水溶性药物难水溶性药物难以通过滤过方式进入脑组织内以通过滤过方式进入脑组织内药物代谢动力学(6)2. 简单扩散简单扩散 (simple diffusion)脂溶性药物脂溶性药物溶解于细胞膜脂质层，溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差顺浓度差通通过细胞膜过细胞膜药物代谢动力学(6)v简单扩散特点简单扩散特点顺浓度差，不消耗能量顺浓度差，不消耗能量扩散速度与药物扩散速度与药物脂溶性脂溶性和膜两侧浓度差成正比和膜两侧浓度差成正比药物脂
3、溶性与其解离度有关：非解离型药物脂溶性与其解离度有关：非解离型(分子分子型型)药物脂溶性高，易于通过细胞膜：解离型药物脂溶性高，易于通过细胞膜：解离型(离子型离子型) 药物脂溶性低，不易通过细胞膜药物脂溶性低，不易通过细胞膜药物解离度与所在溶液的药物解离度与所在溶液的pH有关，常以有关，常以pKa表示：药物解离表示：药物解离50时其所在溶液的时其所在溶液的PH值值药物代谢动力学(6)乙酰水杨酸乙酰水杨酸+ H+药物代谢动力学(6)HA H+A- 弱碱性药物弱碱性药物BH+ B+H+ 弱酸性药物弱酸性药物药物代谢动力学(6)v药物解离规律药物解离规律pH=pKa时：解离型时：解离型=非解离型非解
4、离型pHpKa时：弱酸性药物解离型时：弱酸性药物解离型非解离型非解离型 弱碱性药物解离型弱碱性药物解离型非解离型非解离型pHpKa时：弱酸性药物解离型时：弱酸性药物解离型非解离型非解离型药物代谢动力学(6)v简单扩散规律及临床意义简单扩散规律及临床意义弱酸性药物在酸性体液中易于扩散弱酸性药物在酸性体液中易于扩散弱碱性药物在碱性体液中易于扩散弱碱性药物在碱性体液中易于扩散弱酸性药物在酸性侧弱酸性药物在酸性侧 (细胞内细胞内)浓度低于碱性侧浓度低于碱性侧弱碱性药物在酸性侧浓度高于碱性侧弱碱性药物在酸性侧浓度高于碱性侧弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收弱酸性
5、药物中毒碱化体液弱酸性药物中毒碱化体液 (碳酸氢钠碳酸氢钠)，弱碱性药，弱碱性药物中毒酸化体液物中毒酸化体液 (氯化铵氯化铵)药物代谢动力学(6)3. 载体转运：选择性、饱和性、竞争性载体转运：选择性、饱和性、竞争性1) 主动转运主动转运消耗能量消耗能量可以逆浓度差可以逆浓度差2) 易化扩散易化扩散通道蛋白通道蛋白载体蛋白载体蛋白药物代谢动力学(6)二、影响药物通透细胞膜的因素二、影响药物通透细胞膜的因素膜两侧药物浓度差膜两侧药物浓度差药物分子通透系数药物分子通透系数( (药物脂溶性药物脂溶性) )细胞膜厚度细胞膜厚度细胞膜面积细胞膜面积血流速度血流速度( (扩血管药物吸收快）扩血管药物吸收快
6、）v通透量通透量=(C1-C2)膜面积膜面积通透系数通透系数/膜厚度膜厚度药物代谢动力学(6)第二节第二节 药物体内过程药物体内过程一、吸收一、吸收 (absorption)药物自给药部位进入血循环的过程药物自给药部位进入血循环的过程发挥局部作用的药物不必吸收发挥局部作用的药物不必吸收(副作用副作用)吸收速度与药物起效快慢有关吸收速度与药物起效快慢有关,吸收程度与药物吸收程度与药物作用强度有关作用强度有关药物代谢动力学(6)1. 口服口服最常用最常用, 在胃肠道在胃肠道(小肠小肠)以以简单扩散简单扩散方式吸收方式吸收易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青
7、霉素、胰岛素等素、胰岛素等首过消除首过消除 (首关消除，首过效应首关消除，首过效应)部位部位: 肝脏、肠粘膜细胞肝脏、肠粘膜细胞结果结果: 生物利用度降低生物利用度降低舌下和直肠给药首关消除减少：硝酸甘油舌下和直肠给药首关消除减少：硝酸甘油药物代谢动力学(6)药物代谢动力学(6)2. 吸入吸入气态药物、容易气化的药物气态药物、容易气化的药物由肺泡毛细血管吸收进入血循环由肺泡毛细血管吸收进入血循环3. 局部用药局部用药直肠：多潘立酮栓剂直肠：多潘立酮栓剂皮肤：小分子、脂溶性皮肤：小分子、脂溶性 药物，硝酸甘油贴片药物，硝酸甘油贴片药物代谢动力学(6)4. 舌下舌下由颊粘膜直接进入体循环，避免肝脏
8、首关消除由颊粘膜直接进入体循环，避免肝脏首关消除5. 注射注射静脉注射：直接入血，起效最快静脉注射：直接入血，起效最快肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快皮下注射：吸收慢皮下注射：吸收慢药物代谢动力学(6)二、分布二、分布 (distribution)药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的过程过程(一一) 影响药物分布的因素影响药物分布的因素1. 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率药物药物 吸收吸收 血液血液与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合( (结合型结合型) )游离药物游离药物( (游离型游离型) )动态平衡动态平衡药物代谢动力
9、学(6)特点：特点：不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性药物代谢动力学(6)v药物竞争血浆蛋白引起的相互作用药物竞争血浆蛋白引起的相互作用香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺药：骨髓抑制甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺药：骨髓抑制药物代谢动力学(6)2. 器官血流量器官血流量 药物在各器官组织的分布速度取决于该组织器药物在
10、各器官组织的分布速度取决于该组织器官血流量和膜通透性官血流量和膜通透性药物药物(硫硫喷妥钠喷妥钠)亲和力高的组织亲和力高的组织 (脂肪组织脂肪组织)血流丰富器血流丰富器官官 (脑组织脑组织)3. 组织细胞结合组织细胞结合(特殊亲和力特殊亲和力)碘与甲状腺，硫喷妥钠与脂肪组织，四环素碘与甲状腺，硫喷妥钠与脂肪组织，四环素与新形成骨内的钙结合与新形成骨内的钙结合药物代谢动力学(6)4. 体液体液pH和药物解离度和药物解离度弱酸性药物：细胞外液浓度弱酸性药物：细胞外液浓度细胞内液细胞内液弱碱性药物：细胞内液浓度弱碱性药物：细胞内液浓度细胞内液细胞内液巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液巴比妥类中毒解救：
11、碱化血液和尿液5. 体内屏障体内屏障血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)药物代谢动力学(6)v血脑屏障血脑屏障脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围基底膜外有星形胶质细胞包围基底膜外有星形胶质细胞包围 (炎症，青霉素炎症，青霉素)药物代谢动力学(6)v胎盘屏障胎盘屏障胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障(母体有害物质母体有害物质)胎盘屏障对药物转运几
12、无屏障作用胎盘屏障对药物转运几无屏障作用(用药禁忌用药禁忌)药物代谢动力学(6)v血眼屏障血眼屏障血与房水、晶状体、玻璃体间屏障血与房水、晶状体、玻璃体间屏障多数药物全身给药难以在眼球内达到有效浓度多数药物全身给药难以在眼球内达到有效浓度脂溶性药物及分子量小于脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物可的水溶性药物可通过血眼屏障通过血眼屏障药物代谢动力学(6)三、代谢三、代谢 (metabolism) v机体使药物机体使药物(异物异物)发生化学结构改变，以利于发生化学结构改变，以利于排出体外排出体外(转化或生物转化转化或生物转化)1. 代谢部位：肝脏，代谢部位：肝脏，胃肠道、肺、肾、皮肤等胃肠道
13、、肺、肾、皮肤等2. 代谢过程代谢过程： 一相一相: 氧化、还原、水解氧化、还原、水解水溶性水溶性 二相二相: 结合结合水溶性水溶性葡醛酸、硫酸、甘氨酸等葡醛酸、硫酸、甘氨酸等药物代谢动力学(6)3. 代谢酶代谢酶专一性酶：专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶肝药酶)酶诱导剂酶诱导剂 (enzyme inducer)：巴比妥类、乙醇等巴比妥类、乙醇等酶抑制剂酶抑制剂 (enzyme inhibitor)：氯霉素、异烟肼等氯霉素、异烟肼等*酶诱导与酶抑制引起药物相互作用酶诱导与酶抑制引起药物相互作用药物代谢
14、动力学(6) 酶诱导剂酶诱导剂酶抑制剂酶抑制剂P45O(CYP)(+)(+)(-)(-)促进药物代谢促进药物代谢抑制药物代谢抑制药物代谢药效降低药效降低, 延误治疗延误治疗药效增强或延长药效增强或延长, 不良反应增加不良反应增加药物代谢动力学(6)v酶诱导引起的相互作用酶诱导引起的相互作用苯巴比妥降低双香豆素抗凝作用苯巴比妥降低双香豆素抗凝作用利福平使口服避孕药避孕失败利福平使口服避孕药避孕失败服用泼尼松、环孢素的器官移植者同服利福平服用泼尼松、环孢素的器官移植者同服利福平v酶抑制引起的相互作用酶抑制引起的相互作用口服甲苯磺丁脲患者同服氯霉素可致低血糖口服甲苯磺丁脲患者同服氯霉素可致低血糖氯霉
15、素与香豆素类合用，可致出血氯霉素与香豆素类合用，可致出血大环内酯类、西咪替丁等可增加第二代抗组胺药大环内酯类、西咪替丁等可增加第二代抗组胺药(特非那定、阿司咪唑特非那定、阿司咪唑)心脏毒性心脏毒性药物代谢动力学(6)四、排泄四、排泄药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程排出体外的过程排泄途径排泄途径肾脏肾脏消化道消化道肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁药物代谢动力学(6)1. 肾脏排泄肾脏排泄肾小球滤过：肾小球滤过：游离药物、代谢产物游离药物、代谢产物肾小管重吸收肾小管重吸收：远曲小管，被动扩散：远曲小管，被动扩散 (未解离未解离药物药物)，受尿液
16、，受尿液pH影响影响肾小管分泌：肾小管分泌：载体转运载体转运 (弱酸性、弱碱性通道弱酸性、弱碱性通道)药物代谢动力学(6)2. 胆汁排泄胆汁排泄被动扩散被动扩散肝肠循环肝肠循环3. 乳汁排泄：乳汁排泄：脂溶性脂溶性4. 其他：其他：汗液、泪液汗液、泪液 唾液、肺脏等唾液、肺脏等liver portal vein bile ductintestinal tract药物代谢动力学(6)第三节第三节 房室模型房室模型v假想空间假想空间, 其划分依据是药物体内动力学，与其划分依据是药物体内动力学，与解剖部位或生理功能无关解剖部位或生理功能无关1.一室模型：一室模型： 给药后体内药物瞬时在各部位达到给药
17、后体内药物瞬时在各部位达到平衡平衡2. 二室模型：二室模型：体内各部位不能同步与血药浓度达体内各部位不能同步与血药浓度达平衡平衡 3. 多室模型多室模型 药物代谢动力学(6)药物药物中央室中央室（一室）（一室）周边室周边室（二室）（二室）吸收吸收代谢、排泄代谢、排泄drugdrug药物代谢动力学(6)第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学v研究体内药物浓度变化速率的规律研究体内药物浓度变化速率的规律一级消除动力学一级消除动力学 (first-order elimination kinetics)零级消除动力学零级消除动力学 (zero-order elimination kinetics)
18、消除消除 5单位位/h 2.5单位位/h 1.25单位位/h 消除消除2.5单位位/h 2.5单位位/h 2.5单位位/h 药物代谢动力学(6)1. 一级动力学消除一级动力学消除恒比消除恒比消除: 单位时间内消除的药物百分率不变单位时间内消除的药物百分率不变消除速率与血药浓度呈正比消除速率与血药浓度呈正比体内药物浓度与时间呈指数关系体内药物浓度与时间呈指数关系 (药物浓度对药物浓度对数值与时间呈直线关系数值与时间呈直线关系)tke/2.303lgClgC药物代谢动力学(6)2. 零级动力学消除零级动力学消除恒量消除恒量消除，消除速率与血药浓度无关，消除速率与血药浓度无关体内药物浓度与时间呈直线
19、关系体内药物浓度与时间呈直线关系药物代谢动力学(6)药时曲线药时曲线 (C-T曲线曲线)药物代谢动力学(6)零级和一级动力学消除的零级和一级动力学消除的C-T曲线曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图零级零级零级零级一级一级一级一级药物代谢动力学(6)3. 非线形消除非线形消除 (混合动力学消除混合动力学消除)零级消除零级消除一级消除一级消除Michaelis-Menten 方程方程(米米-曼方程曼方程)药物代谢动力学(6)第五节第五节 体内药量体内药量-时间关系时间关系一、单次给药的药时曲线下面积一、单次给药的药时曲线下面积 (AUC)时时 间间 （分）
20、（分）血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L) 口口 服服 静脉注射静脉注射 C CmaxmaxT TpeakpeakAUCAUC药物代谢动力学(6)二、多次给药的稳态血药浓度二、多次给药的稳态血药浓度药物从体内消除量与进入体内量相等时的血药药物从体内消除量与进入体内量相等时的血药浓度浓度(steady-state concentration，Css)多次给药后血药浓度达稳态的时间仅取决于药多次给药后血药浓度达稳态的时间仅取决于药物的物的t1/2 (成正比成正比)(约约4-6个个)提高给药频率或增加剂量不能提前达到提高给药频率或增加剂量不能提前达到CssCss的波动与每次用量呈正比的波动与每次用
21、量呈正比首剂加倍可迅速达到首剂加倍可迅速达到Css药物代谢动力学(6)T(t1/2)C CssC最小中毒浓度最小中毒浓度最小有效浓度最小有效浓度药物代谢动力学(6)药物代谢动力学(6)第六节第六节 药动学重要参数药动学重要参数一、消除半衰期一、消除半衰期 (half life, t1/2)血浆药物浓度下降一半所需要的时间血浆药物浓度下降一半所需要的时间1. 一级动力学消除一级动力学消除t1/2的计算的计算t1/2时，时， 按一级动力学消除的药物，按一级动力学消除的药物， t1/2是一常数，不受是一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响药物初始浓度和给药剂量的影响药物代谢动力学(6)2. 零级级
22、动力学消除零级级动力学消除t1/2的计算的计算t1/2时，时，零级动力学的零级动力学的t t1/21/2不是固定值，与血浆药物初不是固定值，与血浆药物初始浓度成正比始浓度成正比药物代谢动力学(6)vt1/2的意义的意义反映体内药物消除快慢反映体内药物消除快慢根据根据t1/2可确定给药间隔，通常为一个可确定给药间隔，通常为一个t1/2一次用药后经过一次用药后经过46个个t1/2, 药物可从体内基本药物可从体内基本消除消除(93.7598.4375%)固定剂量、固定间隔给药，约经固定剂量、固定间隔给药，约经46个个t1/2基本基本达到稳态血药浓度达到稳态血药浓度(93.7598.4375%) 。药
23、物代谢动力学(6)二、清除率二、清除率机体消除器官单位时间内清除药物的血浆容积机体消除器官单位时间内清除药物的血浆容积, 即单位时间内有多少毫升血浆所含药物被清除即单位时间内有多少毫升血浆所含药物被清除CL=Vd Ke肝肾药物清除率总和，反映肝肾清除功能肝肾药物清除率总和，反映肝肾清除功能肝功能改变多影响脂溶性药物的清除率；肾功肝功能改变多影响脂溶性药物的清除率；肾功能改变主要影响水溶性药物的清除率能改变主要影响水溶性药物的清除率药物代谢动力学(6)三、三、 表观分布容积表观分布容积 (Vd)体内药物分布达到平衡后，根据血浆药物浓度体内药物分布达到平衡后，根据血浆药物浓度计算该药物分布所需体液
24、容积计算该药物分布所需体液容积Vd不代表真正的容积空间不代表真正的容积空间血浆蛋白结合率高、与组织亲和力低者血浆蛋白结合率高、与组织亲和力低者Vd小小根据某药有效血药浓度及分布容积计算给药量根据某药有效血药浓度及分布容积计算给药量药物代谢动力学(6)四、生物利用度四、生物利用度经任何途径给予一定剂量的药物后到达全身血经任何途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率，也指药物进入全身循环循环内药物的百分率，也指药物进入全身循环的速度的速度药物代谢动力学(6)v生物等效性生物等效性(bioequivalence) 两个药学等同两个药学等同(有效成分、剂量、剂型、给药有效成分、剂量、剂型、给药途径均相同）的药品，如它们所含的有效成分途径均相同）的药品，如它们所含的有效成分的生物利用度无差别的生物利用度无差别, 则称为生物等效。则称为生物等效。应注意不同厂家甚至同一厂家不同批次产品的应注意不同厂家甚至同一厂家不同批次产品的生物不等效性问题，尤其是治疗指数低的药物生物不等效性问题，尤其是治疗指数低的药物药物代谢动力学(6)不同药厂生产的地高辛不同药厂生产的地高辛药物代谢动力学(6)
