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1、 药科学院药理系药科学院药理系 QQ：125927189抗心力衰竭药抗心力衰竭药Anti-heart failure drugs 充血性心力衰竭充血性心力衰竭Chronic (congestive ) heart failure CHFl心肌收缩力下降使排血量不能满足机体心肌收缩力下降使排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现。表现。l心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被动性充血故又称之为充血性心循环的被动性充血故又称之为充血性心力衰
2、竭。力衰竭。病病 因因(一) 基本病因1.心肌负荷过重2.心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中心肌炎、心肌梗死、心肌中 毒毒前负荷过重（瓣膜关闭前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）不全、心内分流等）后负荷过重（瓣膜狭窄、后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）高血压等）病病 因因l体力、精神负荷过重病病 因因诱发因素l感染病病 因因l妊娠分娩病病 因因l心律失常病病 因因l输液过多、过快临床表现临床表现左心衰竭 症状：呼吸困难劳力性劳力性夜间阵发性夜间阵发性端坐呼吸端坐呼吸咳嗽咳嗽咳粉红色泡沫痰咳粉红色泡沫痰临床表现临床表现右心衰竭体征：肝大水肿颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征临
3、床表现临床表现全心左心衰右心衰 由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。心脏能力减损CO静脉淤血动脉灌注不足心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量、耗氧量心脏肥大、变形心脏肥大、变形心室重构心室重构 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）
4、体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药扩血管药）（利尿药，利尿药，醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂） ( (ACEIACEI，ATAT1 1拮抗药拮抗药) )（受体阻断药）受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物正性肌力药物）CHFCHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变治疗治疗CHF药物的分类药物的分类 1、受体阻断药受体阻断药 ：美托洛尔、卡维洛尔等（降低后负荷）美托洛尔、卡维洛尔等（降低后负荷） 2、肾素血管紧张素醛固酮抑制药（抑制心肌肥厚）肾素血管紧张素醛固酮抑制药（抑制心肌肥厚）： 卡托普利、依那普利
5、、氯沙坦、螺内酯等卡托普利、依那普利、氯沙坦、螺内酯等 3、利尿利尿药药 ： 氢氯噻嗪、呋塞米氢氯噻嗪、呋塞米 （利尿）（利尿） 4、血管扩张药血管扩张药： 硝酸异山梨酯、肼屈嗪等（降低后负荷）硝酸异山梨酯、肼屈嗪等（降低后负荷） 5、钙拮抗剂钙拮抗剂 ： 氨氯地平等（降低后负荷）氨氯地平等（降低后负荷） 6、强心强心苷类苷类： 地高辛等地高辛等 （强心）（强心） 7、非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药： 米力农、维司力农等（磷酸米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）二酯酶抑制药） 三套车负重加鞭（正性肌力药物）负重减速（负性肌力药物）轻装加速（扩血管药物）第一节第一节 作用于作用于受体
6、药物受体药物1受体激动剂受体激动剂多巴酚丁胺多巴酚丁胺 扎莫特罗扎莫特罗1受体阻断剂受体阻断剂美托洛尔美托洛尔（metoprolol）卡维地洛卡维地洛（carvedilol ） 交感神经活性增高交感神经活性增高 CHF 增加心肌耗氧量，损伤心肌增加心肌耗氧量，损伤心肌 提高提高RAAS活性活性 受体下调受体下调药理作用及机制药理作用及机制 1. 1. 阻断阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2. 2. 上调上调受体受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性心肌舒缩功能的协调性 3. 3. 抑抑RAASRAAS和精氨酸加压素的作用
7、，扩张血管，减轻和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4. 4. 减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5. 5. 抗心率失常作用，降低抗心率失常作用，降低CHFCHF猝死的发生率猝死的发生率 6. 6. 卡维洛尔阻断卡维洛尔阻断受体，降低后负荷受体，降低后负荷临床应用临床应用 负性肌力作用可能使负性肌力作用可能使CHF恶化（恶化（1975年前禁用）年前禁用）用途：用途： 1. 1. 扩张型心肌病的扩张型心肌病的CHF 2. 2. 伴有高血压、心律失常、冠心
8、病、心梗等伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3. 3. 常规治疗无效者常规治疗无效者应用注意应用注意 1. 1. 小剂量（大剂量可加重心衰）小剂量（大剂量可加重心衰） 2. 2. 疗效发挥需疗效发挥需23月月 3. 3. 合用其他抗合用其他抗CHFCHF药（如利尿药、药（如利尿药、 ACEI、强心苷等）强心苷等） 4. 4. 严重心动过缓、左室功能减退、房严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用慎用或禁用第二节第二节 减负荷药减负荷药一、肾素一、肾素- -血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药 血管紧张素血管紧张素转化酶抑制
9、药转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利卡托普利（captopril） 依那普利（依那普利（enalapril） 西拉普利（西拉普利（cilazapril） 贝拉普利（贝拉普利（benazapril） 雷米普利（雷米普利（ramipril）血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 Ang 缓激肽缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽失活肽 舒血管舒血管 抗生长增殖抗生长增殖 收缩血管收缩血管 促促NE释放释放 促醛固酮分泌促醛固酮分泌 促促ET-1分泌分泌 促细胞增殖促细胞增殖ACE抑制剂抑制剂 临床应用广泛用于治疗临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能改善血流动力学，改善左
10、心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率改善生活质量，降低死亡率 为治疗为治疗CHF的基础药物，与利尿药、的基础药物，与利尿药、 地高辛合用地高辛合用血管紧张素血管紧张素受体受体（AT1）拮抗拮抗氯沙坦氯沙坦（losartan） 缬沙坦缬沙坦（valsavtan） 厄贝沙坦厄贝沙坦（irbesartan） 治疗治疗CHF作用同作用同ACE抑制药抑制药 完全阻断完全阻断Ang的作用（的作用（ACE和糜酶途径）和糜酶途径） 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）二、利尿药二、利尿药中效能：中效能：噻
11、嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）高效能：高效能：呋塞米、托拉塞米等呋塞米、托拉塞米等低效能：低效能：螺内酯、阿米洛利螺内酯、阿米洛利临临 床床 应应 用用 轻度轻度CHF单用噻嗪类单用噻嗪类 中度中度CHF CHF 袢利尿药或噻嗪类和袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用留钾利尿药合用 重度重度CHFCHF、慢性慢性CHFCHF的急性发作的急性发作 急性肺水肿急性肺水肿呋塞米呋塞米三、血管扩张药三、血管扩张药 硝酸酯类硝酸酯类（释放（释放NO）肼屈嗪硝普钠肼屈嗪硝普钠（NONO） 哌唑嗪哌唑嗪（阻断（阻断 1 受体）受体） 药理作用药理作用：改善：改善CHF的血流动力学；的血
12、流动力学； 扩张静脉扩张静脉 回心血量减少，降低前负荷，回心血量减少，降低前负荷， 缓解肺淤血症状缓解肺淤血症状 扩张动脉扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，降低外阻，降低后负荷， 增加增加CO, ,改善组织缺血改善组织缺血四、钙通道阻滞剂四、钙通道阻滞剂短效制剂：短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致致CHF恶化，增加恶化，增加CHF的病死率，不用的病死率，不用长效制剂：长效制剂：氨氯地平氨氯地平 大规模研究仍在进行中大规模研究仍在进行中 （可能与减少心肌肥厚、抗（可能与减少心肌肥厚、抗AS、抗抗TNF-及及 白介素等作用有关）白介素等作用有关） 洋地黄毒苷洋地黄
13、毒苷 地高辛地高辛 毛花苷毛花苷-C 毒毛花苷毒毛花苷-K 来源于植物来源于植物来源来源于玄参科和夹竹桃于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等黄花夹竹桃等第三节第三节 强心苷强心苷（Cardiac glycosides) 葡萄糖、稀有糖葡萄糖、稀有糖 甾核、不饱和内酯环甾核、不饱和内酯环化化 学学 结结 构构 强心苷强心苷= =糖糖（配基）（配基） 苷元苷元是强心苷作用的关键部位是强心苷作用的关键部位 C3位位 羟基必与糖结合，羟基必与糖结合，若脱掉糖，若脱掉糖， 转为转为构型失效构型失效 C14位位 羟基（强心必需羟基（强心必需) C17
14、位位 不饱和内酯环不饱和内酯环 （打开，被饱和失效）（打开，被饱和失效）糖：糖：数目数目 作用加强作用加强 稀有糖稀有糖 维持久维持久 甾核上甾核上“OH”数目影响药动学数目影响药动学 （ OH多多 极性高）极性高） 毒毛花苷毒毛花苷-K（4个个“OH”）速效、短效速效、短效 洋地黄毒苷（洋地黄毒苷（1个个“OH”） 慢效、长效慢效、长效药药 理理 作作 用用 1. 1. 对心脏的作用对心脏的作用 正性肌力作用正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏，收缩加强直接作用于心脏，收缩加强 负性频率作用负性频率作用 lNegative chronotropi
15、c action：l特点：只减慢特点：只减慢CHF心脏窦性频率心脏窦性频率l机制：治疗量机制：治疗量 CO敏化颈敏化颈A窦、主窦、主A弓，弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状走和结状N节及节及SAN对对ACh敏感性。大量敏感性。大量 直接抑制窦房结直接抑制窦房结l意义：负性频率意义：负性频率心动周期心动周期舒张期舒张期心室充盈好，利于心室充盈好，利于CO;心肌自身供血心肌自身供血；心；心肌获充分休息肌获充分休息心功能改善。心功能改善。2.2.对心肌对心肌电生理的作用电生理的作用电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维
16、浦肯野纤维自律性自律性 降低降低 增高增高传导性传导性 减慢减慢有效不应期有效不应期 缩短缩短 缩短缩短对心电图的影响对心电图的影响 治疗量：治疗量： T波压低，双相，倒置波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状波呈鱼钩状 P-R间期延长间期延长（房室传导减慢）（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌野纤维、心室肌APD缩短）缩短） P-P间期延长（心率间期延长（心率） 中毒量：中毒量： 各种心律失常各种心律失常CICR: Calcium induced calcium release 强心苷强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交
17、换交换细胞细胞内内Na+短暂短暂 细胞细胞内内Na+ 超负荷，超负荷， 失失K+ 影响影响Na+ - Ca2+ 交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节异位节律点律点 自律性自律性 Na+ 外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 Na+ 内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+ i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量治疗量中毒量中毒量强强心心苷苷正正性性肌肌力力作作用用机机制制CICR3.3.对肾脏的作用对肾脏的作用 强心苷强心苷 CO 肾血流量肾血流量 Na+-K+-ATP酶酶 （肾小管细胞）（肾小管细胞） Na+重吸收重吸收 利尿利尿 抑制抑制RAASRAAS活性活性
18、4.4.对血管的作用对血管的作用 正常人正常人 收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人心衰病人 强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加血流增加体体 内内 过过 程程 吸收率吸收率 起效起效 作用消作用消 半衰期半衰期 消除消除 肝肠循环肝肠循环 (%) 时间时间 失时间失时间 方式方式 (%)洋地黄毒苷洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主肝为主 26 地高辛地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排肾排 毛花苷毛花苷C 20-30 10-30 1-1
19、.5d 33h 90-100% 少少 minmin毒毛花苷毒毛花苷K K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少少 min min 肾排肾排 一、慢性充血性心力衰竭一、慢性充血性心力衰竭强心苷对不同病因引起的强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：伴有房颤及心室率快：疗效最好疗效最好2.继发于高血压继发于高血压,瓣膜病，先心：瓣膜病，先心：疗效良好疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：缺乏：疗效较差疗效较差4.继发于肺源性心脏病继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，心肌炎风湿活动期，效差效差5.伴有机械性阻塞伴有机械性阻
20、塞:(缩窄性心包炎缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心高度二尖瓣狭窄，心包积液）包积液） 几乎无效几乎无效。【临床应用临床应用】【临床应用临床应用】 二、心律失常：二、心律失常： 1.1.心房纤颤心房纤颤：350-600350-600次次/ /分（分（f f波）波） 强强心心苷苷迷迷走走兴奋房房室室传传导导房房室室结结隐隐匿匿性性传导传导心室率心室率 2.2.心房扑动心房扑动：240-430240-430次次/ /分（分（F F波）波） 强心苷强心苷心房心房ERPERP扑动变颤动扑动变颤动心室率心室率； 3 3. .阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速：（现已少用：（现已少用) )房颤房颤ff
21、f房扑房扑l胃肠道反应：注意与胃肠道反应：注意与CHFCHF未控制症状相区别未控制症状相区别lCNSCNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）（黄视、绿视、复视等，停药指征）l心脏反应：各种心律失常，心脏反应：各种心律失常，危险！危险！快速型心律失常：室早、二联律快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,(33%) ,室性室性心动过速甚至室颤。与胞内失心动过速甚至室颤。与胞内失K K+ +有关。有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)(60bpm)、房、房室传导阻滞。室传导阻滞。不良反应与注
22、意事项不良反应与注意事项 补钾补钾： 快速型心律失常快速型心律失常。与强心苷竞。与强心苷竞争争NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，减少强心苷与酶结合；酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的使与强心苷结合的NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶解离下来，恢复酶解离下来，恢复酶活性；酶活性； / /抑制迟后除极抑制迟后除极 利多卡因利多卡因： 室性心动过速和室颤室性心动过速和室颤； 阿托品阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体地高辛抗体FabFab片段片段： 极严重中
23、毒。极严重中毒。中毒救治中毒救治停药！停药！第四节第四节 非强心苷正性肌力药非强心苷正性肌力药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 安力农安力农米力农米力农（milrinone）维司力农维司力农（vesnarinone） cAMP 正性肌力，扩血管正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE） （）5AMP 米力农、维司力农米力农、维司力农维司力农维司力农还可促进还可促进Na+ 内流内流, 增加心肌收缩成分对增加心肌收缩成分对 Ca2+ 敏感性，抑敏感性，抑K+ 通道延长通道延长APD ，增加增加 Ca2量量临临 床床 应应 用用短期应用缓解症状短期应用缓解症状长期应用米力农可能增加病死率，长
24、期应用米力农可能增加病死率， 维司力农尚待研究结果维司力农尚待研究结果过去过去: : 强心、利尿、扩血管强心、利尿、扩血管现在现在: : 以神经内分泌拮抗剂为主的三大类以神经内分泌拮抗剂为主的三大类 或四大类药物的联合应用或四大类药物的联合应用, ,即即利尿剂、利尿剂、 ACEIACEI、受体阻断剂受体阻断剂的联合应用，的联合应用， 必要时再加地高辛。必要时再加地高辛。心衰的常规治疗 1.治疗治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？的药物有哪几类？主要代表药？2. ACEI治疗心衰的机制如何？治疗心衰的机制如何？3. 简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。4. 试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？5. 如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？6. 试述强心苷的药理作用？试述强心苷的药理作用？思考题思考题
