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1、疯牛病和CJD北京友谊医院神经内科神经(shnjng)(shnjng)病毒室王得新第一页，共一百零九页。内容(nirng)：n n疯牛病（牛海绵样脑病）为什么对动物和人类构成威胁？n n关于(guny)(guny)朊病毒(Prion)的研究n nCreutzfeldt-Jakob病的影像学诊断n n可传播性海绵样脑病的药物治疗进展第二页，共一百零九页。疯牛病（牛海绵(himin)样脑病）为什么对动物和人类构成威胁？第三页，共一百零九页。Transmissible Spongiform Encephalopathies(TSEs)AnimalAnimalHumanHumanScrapieshee
2、p/goatScrapiesheep/goat Kuru KuruTMEminkTMEmink CJDsporadic CJDsporadicCWDmale deer/elkCWDmale deer/elk family family iatrogeniciatrogenic variantvariantBSEcattleBSEcattle GSS GSS exotic ungulates exotic ungulates FFI FFI FSE FSE第四页，共一百零九页。可传播性海绵(himin)样脑病的特征n n长潜伏期恒定的致死性疾病n n病因(bngyn)(bngyn)性病原（朊病毒
3、）不能被现有消毒灭菌手段灭活n n血清学试验不能证实这种感染n n在潜伏期内感染可以在组织中存在（扁桃腺、脾脏、淋巴组织）第五页，共一百零九页。英国(yn u)BSE流行情况第六页，共一百零九页。BSE在欧盟国家(guji)发生情况第七页，共一百零九页。FIRST CASES OF BSEUnited Kingdom Ireland SwitzerlandPortugal FranceNetherlandsBelgiumLuxembourgLiechtenstein19861990199419982000ItalyCzech RepGreeceSlovak RepJapanSloveniaAu
4、striaFinlandDenmarkSpainGermany第八页，共一百零九页。NUMBER OF BSE CASES IN THE WORLD第九页，共一百零九页。BSE发病(f bng)例数n n英国：182 779n n爱尔兰：1 070n n法国：707n n葡萄牙：688n n欧盟仅瑞典未发现BSEn n日本(r bn)(r bn)：5（根据新闻报道）第十页，共一百零九页。英国出口牛及牛制品(zhpn)情况1979-1995第十一页，共一百零九页。欧盟对存在(cnzi)BSE国家分类评估Geographical BSE risk, GBRGBR levelRiskIHighly
5、unlikelyIIUnlikely but not excludedIIILikely but not confirmed orconfirmed at a lower levelIVConfirmed at a higher level第十二页，共一百零九页。Country categories (GBR)第十三页，共一百零九页。特别指定的危险组织(zzh)和器官第十四页，共一百零九页。BSE和vCJD相关(xinggun)的证据n临床表现n流行病学神经病理学n朊蛋白（prion protein）isotypingn实验室传播(chunb)(chunb)的特征 第十五页，共一百零九页。疯牛
6、病简介疯牛病（Mad Cow Disease）是牛海绵样脑病（Bovine Spongiform Encephalitis，BSE）的俗称。1986年首先在英国(yn u)发现。临床表现：紧张不安，攻击行为，姿势异常，动作(dngzu)不协调，爬起困难。食欲不减但体重减轻，泌乳量减少。潜伏期长达2-8年。病程2周-6个月。病牛不屠杀也终将死亡。目前无法治疗。第十六页，共一百零九页。vCJD的临床(ln chun)特征n n精神症状精神症状退缩退缩/ /抑郁、焦虑、妄想、幻觉（视觉抑郁、焦虑、妄想、幻觉（视觉 听觉）听觉）n n感觉特征感觉特征感觉症状（见于感觉症状（见于2/32/3病例）：感觉
7、障碍、感觉异常、肢体病例）：感觉障碍、感觉异常、肢体疼痛和麻木疼痛和麻木感觉障碍特征罕见或短暂感觉障碍特征罕见或短暂(dunzn)(dunzn)（约见于（约见于22%22%病例）病例）n n其他神经系统症状（平均发病其他神经系统症状（平均发病6.56.5个月后出现）个月后出现）小脑性共济失调（重要体征）小脑性共济失调（重要体征）锥体束征、原始反射、认知障碍、上视、复视、轻瘫、锥体束征、原始反射、认知障碍、上视、复视、轻瘫、舞蹈舞蹈第十七页，共一百零九页。sCJD和vCJD的比较(bjio) sCJD vCJD平均死亡年龄平均死亡年龄 66 66岁岁 29 29岁岁平均病程平均病程 4 4个月个
8、月 13 13个月个月MRI TMRI T系列高信号系列高信号 尾状核尾状核/ /壳核壳核 丘脑枕核丘脑枕核（60%60%） （90%90%）EEGEEG “ “典型典型(dinxng)(dinxng)” ”者者70%70% “ “典型典型(dinxng)(dinxng)” ”者者0%0%神经病理学神经病理学斑，斑，10%10% 花瓣样斑，花瓣样斑，100%100%第十八页，共一百零九页。BSE和vCJD相关(xinggun)的证据n n临床表现n流行病学：英国是BSE的发生地，vCJD最多n神经病理学n n朊蛋白（prion protein）isotypingn n实验室传播(chunb)(
9、chunb)的特征第十九页，共一百零九页。vCJD和sCJD的年龄(ninlng)分布第二十页，共一百零九页。第二十一页，共一百零九页。第二十二页，共一百零九页。vCJD每年死亡(swng)病例数第二十三页，共一百零九页。世界范围(fnwi)内vCJD病例数截至2002年10月n n英国128n n法国(f u)(f u) 6n n爱尔兰 1n n意大利 1n n美国 1n n加拿大 1第二十四页，共一百零九页。BSE的经口传播(chunb)n n口服(kuf)(kuf)BSE脑组织传播给羊/山羊 0.5gn n口服BSE脑组织给牛1.0g第二十五页，共一百零九页。第二十六页，共一百零九页。饮
10、食(ynsh)与vCJDn n肉肠消费肉肠消费11kg/kg/周：周： OR 8.4(2.2-32.5)OR 8.4(2.2-32.5)， p=0.004 p=0.004n nMRM消费8kg/月：月：OR 4.4(1.5-12.7)， p=0.006n n非可疑食品消费：无明显发现n nQueniborough Study：该小镇有该小镇有5 5人发病，彼此相距人发病，彼此相距很近，其中很近，其中(qzhng)(qzhng)3 3人与一个屠夫相关。人与一个屠夫相关。（CJD cluster in an Australian Rural City：Collins et al Ann Neuro
11、l 2002, 52,115）n n发生率累计：北方 vs vs 南方 3.19/mill vs 1.83/mill第二十七页，共一百零九页。献血者中的vCJD病人(bngrn)n n据病人家属报告，vCJD病人生前曾有献血史者：21例n n据NBS追踪，vCJD病人生前曾有献血史者：9例n n接受受(jishu(jishu)上述9例病人血液者：29例第二十八页，共一百零九页。献血者中的vCJD病人(bngrn)n n2003年12月英国公布了首例疯牛病“疑似(y s)(y s)血液感染”病例。该病人1996年3月曾在手术中接受输血，并于2003年秋患疯牛病死亡。经查实献血者当年献血时正常，3
12、年后才发病死亡。n n英国政府规定从2004年4月5日起，凡自1980年1月1日以来在英国境内接受国输血的任何人将不允许献血。第二十九页，共一百零九页。确诊(quzhn)的和可能的vCJD病例（n=128）平均死亡(swng)(swng)年龄：29(14-74)死亡年龄中间数：28平均发病年龄：27(12-74)发病年龄中间数：26平均病程：13.5月（6-39）性别：70男性， 58女性 105例PrP基因129位密码子为MM第三十页，共一百零九页。129位密码子PRNP分布(fnb)第三十一页，共一百零九页。PrP密码子129氨基酸多态性与sCJDn nsCJD病人密码子病人密码子1291
13、29氨基酸纯合子比例比正常人高。氨基酸纯合子比例比正常人高。n n三种基因型对三种基因型对sCJDsCJD的相对危险度：的相对危险度：Met/Met:Val/Val:Met/Val=11:4:1Met/Met:Val/Val:Met/Val=11:4:1n n临床表现临床表现-129 -129 M/MM/M：视觉障碍、人格改变、肌阵挛、幻觉、：视觉障碍、人格改变、肌阵挛、幻觉、EEGEEG改改变、有淀粉样斑、病程较长（平均变、有淀粉样斑、病程较长（平均(pngjn)(pngjn)1717月）月）-129-129V/VV/V：共济失调、健忘、可有肌阵挛和共济失调、健忘、可有肌阵挛和EEGEEG改
14、变、淀粉样改变、淀粉样斑（无以例外）、病程较长。斑（无以例外）、病程较长。第三十二页，共一百零九页。PrP密码子129氨基酸多态性与vCJDn n在目前已知的vCJD中密码子129氨基酸无一例外的为Met/Met。n n牛PrP 129密码子氨基酸尚未发现非Met型。n n体外实验证明，人PrPC转化(zhunhu)(zhunhu)牛PrP 129密码子 Met比转化129密码子Val更为有效。n n对人PrP-sen而言，牛PrP-res比羊PrP-res的转化率更高。第三十三页，共一百零九页。BSE和vCJD相关(xinggun)的证据n临床表现n流行病学n神经病理学n朊蛋白(dnbi)(
15、dnbi)（prion protein）isotypingn n实验室传播的特征第三十四页，共一百零九页。第三十五页，共一百零九页。ABA：BSE牛的孤束核，显示神经毡内海绵样变化（HE）；B：正常(zhngchng)健康牛的孤束核无海绵样变化（HE）。第三十六页，共一百零九页。sCJD病人额叶皮质神经毡内海绵(himin)样变和PrP沉积。sCJD病人额叶皮质(pzh)神经毡内海绵样改变。第三十七页，共一百零九页。ABA:sCJD病人(bngrn)小脑皮质kuru斑。B:sCJD病人(bngrn)额叶皮质花瓣样斑（florid）。第三十八页，共一百零九页。BSE和vCJD相关(xinggun
16、)的证据n临床表现n流行病学神经(shnjng)(shnjng)病理学n朊蛋白（prion protein）isotypingn实验室传播的特征第三十九页，共一百零九页。vCJD病人阑尾组织(zzh)朊蛋白检测HILTON HILTON DADA，et al.et al. BMJ 2002; 325: 633-634) . BMJ 2002; 325: 633-634) 朊蛋白聚集发生率估计为120/百万（95%CI,0.5-900），病例年龄(ninlng)10-50，1995-1999*2例阳性者分别在出现症状前1年(1995) 和 2 年(1996)年切除阑尾，1例阴性者于出现症状前10
17、年(1987)切除阑尾。死亡分别发生在手术后的3,4和11年。第四十页，共一百零九页。BSE和vCJD相关(xinggun)的证据n n临床表现临床表现n n流行病学流行病学n n神经病理学神经病理学n n朊蛋白（朊蛋白（prion proteinprion protein）isotypingisotypingn n实验室传播的特征野型小鼠脑内接种后可发病野型小鼠脑内接种后可发病人转基因小鼠（敲除小鼠人转基因小鼠（敲除小鼠PrPPrPC C基因基因(jyn)(jyn)）脑内接种后可发病）脑内接种后可发病牛转基因小鼠（转入牛转基因小鼠（转入BSEBSE基因）脑内接种后可发病基因）脑内接种后可发病
18、第四十一页，共一百零九页。有关(yugun)vCJD的疑点n n有多少人被感染？n n在英国和世界其他他(qt(qt)地方人类暴露于BSE的程度？n n有哪些医药途径可以造成继发性传播？n n任何充分保护公众避免BSE的危险因素？第四十二页，共一百零九页。欧盟国家(guji)在BSE上的错误n n监测不足n n危险性估计和对危险因素管理不足n n危险性信息(xnx)(xnx)交流不足n n消费者信心崩溃第四十三页，共一百零九页。Eat me if you dare!第四十四页，共一百零九页。关于(guny)朊病毒(PRION)的研究第四十五页，共一百零九页。可传播(chunb)性海绵样脑病（T
19、SEs）n n1954, 1954, SigurdssonSigurdsson发现羊瘙痒病发现羊瘙痒病( (Scrapie)Scrapie)。n n1957, 1957, GadjusekGadjusek和和ZigasZigas发现发现KuruKuru。n n1959, Klatzo1959, Klatzo发现发现KuruKuru和和CJDCJD在病理学相似性。在病理学相似性。n n1960, 1960, ChandleChandle将羊瘙痒病因子传递给小鼠。将羊瘙痒病因子传递给小鼠。 NevinNevin首先首先(shuxin)(shuxin)使用使用“ “亚急性海绵样脑病亚急性海绵样脑病”
20、 ”。n n1966, 1966, GadjusekGadjusek证明证明KuruKuru可以传递给黑猩猩。可以传递给黑猩猩。n n1968, 1968, GibbsGibbs等证明等证明CJDCJD也可以传递给黑猩猩，同时使用也可以传递给黑猩猩，同时使用“ “传染性海绵样脑病传染性海绵样脑病” ”。n n1976, 1976, GadjusekGadjusek获得获得Nobel PrizeNobel Prize。n n1997, Prusiner1997, Prusiner因创立因创立“ “Prion”Prion”理论获得理论获得Nobel PrizeNobel Prize。第四十六页，共
21、一百零九页。VirusEuvirus(真病毒(bngd) Subvirus(亚病毒) (Lwoff, 1981) Viroid Viral Satellite Prion (类病毒) (卫星病毒) (朊病毒) small RNA small RNA protein or DNA第四十七页，共一百零九页。Prion理论(lln)n nPrusiner(1978)Prusiner(1978)分离纯化了分离纯化了scrapiescrapie因子，发现它是一种不含核酸因子，发现它是一种不含核酸的蛋白质（的蛋白质（prion proteinprion protein，PrPPrP），），经酶解后分子量在
22、经酶解后分子量在27-3027-30kDakDa之间。之间。n nPrPPrP对应于机体本身的一个基因对应于机体本身的一个基因PRNPPRNP，该基因可以正常编该基因可以正常编码一个蛋白码一个蛋白PrPPrPC C，分子量为分子量为30-5030-50kDakDa。n n朊病毒假说认为当正常朊蛋白朊病毒假说认为当正常朊蛋白PrPPrPC C 构象异常变化时可形成致病构象异常变化时可形成致病PrPPrPScSc ， PrPPrPC C和和PrPPrPScSc一级结构及共价修饰完全相同，但空间一级结构及共价修饰完全相同，但空间结构不同。结构不同。n nPrPPrPC C主要主要 螺旋组成，表现蛋白
23、酶消化敏感性和水溶性，螺旋组成，表现蛋白酶消化敏感性和水溶性，而而PrPPrPScSc主要由主要由 折叠组成，对蛋白酶消化具有显著的抵抗能折叠组成，对蛋白酶消化具有显著的抵抗能力，并聚集成淀粉样的纤维杆状结构。力，并聚集成淀粉样的纤维杆状结构。n nPrPPrPC C一旦形成可催化更多的一旦形成可催化更多的PrPPrPC C向向PrPPrPScSc转变，这种构象转变转变，这种构象转变导致神经退化变性，该假说为朊病毒病独特的传播导致神经退化变性，该假说为朊病毒病独特的传播(chunb)(chunb)行行为提供了合理的解释。为提供了合理的解释。第四十八页，共一百零九页。第四十九页，共一百零九页。P
24、rion理论(lln)n n人PrP基因(PRNP)位于染色体20p。有2个外显子。外显子1很短，外显子2为编码PrP的开读框架。两个外显子相距(xingj)(xingj)10kb。n nPRNP表达的蛋白PrPC为正常的细胞蛋白，在脑（皮质、海马，小脑Pukinje细胞和胶质细胞）、脊髓神经元中均有表达。在周围神经、淋巴组织中也有表达。n nPrPC的功能不明。第五十页，共一百零九页。Prion理论(lln)SPG-P第五十一页，共一百零九页。第五十二页，共一百零九页。PrPC的功能(gngnng)研究n n转基因/基因敲除动物研究- -PRNPPRNP0/00/0（转基因）小鼠发育正常，无
25、表型缺陷。转基因）小鼠发育正常，无表型缺陷。- -PRNPPRNP0/0 0/0 （基因敲除）小鼠存在表型缺陷：生理节奏和睡基因敲除）小鼠存在表型缺陷：生理节奏和睡眠眠(shumin)(shumin)类型改变，类型改变，Cu/ZnCu/Zn超氧化物歧化酶活性下降，超氧化物歧化酶活性下降，CuCu离子代谢减弱，海马回中离子代谢减弱，海马回中GABAGABA受体介导的活性减弱。受体介导的活性减弱。n n蛋白分子研究- -PrPPrP蛋白可同多种活性分子发生蛋白蛋白可同多种活性分子发生蛋白- -蛋白的相互作用。蛋白的相互作用。- -PrPCPrPC可能与细胞凋亡、信号转导、离子交换和突触传导有关。可
26、能与细胞凋亡、信号转导、离子交换和突触传导有关。 第五十三页，共一百零九页。PrPSc形成(xngchng)的假说1.核聚集(jj)(jj)学说(Necleating Polymerization)PrPC PrPScfastslowfastnucleusPrPCPrPScPrPSc形成是一个核依赖的聚合过程即种子模型(mxng)，低分子量的PrPSc多聚物形成后，可结合更多的PrPC向PrPSc转变。第五十四页，共一百零九页。2.模板(mbn)学说（Template Assistance） PrPCPrPIntPrPScPrPIntPrPIntPrPScPrPSc PrPScslow fas
27、tfast模板(mbn)介导的转换过程即重折叠模式。该学说认为PrPSc比PrPPrPC C更稳定， 这种转换在热力学上稳定，但在动力学上进行十分缓慢。PrPPrPC C依靠催化一种不稳定的PrPPrPC C中间体来提高转换。第五十五页，共一百零九页。PrPc和PrPSc的构象(u xin)第五十六页，共一百零九页。PrPC与PrPSc的构象(u xin)PrPSc PrPC -螺旋(luxun)结构 42% -片层结构 3%-螺旋(luxun)结构 30% -片层结构 43% 第五十七页，共一百零九页。Prion学说(xu shu)：新理论、新挑战n n全新感染因子的出现全新感染因子的出现无
28、核酸蛋白感染粒子生物的起源，物种的分类无核酸蛋白感染粒子生物的起源，物种的分类(fn li)(fn li)n n生物中心法则的挑战和完善生物中心法则的挑战和完善DNA RNA DNA RNA 蛋白质蛋白质逆转录病毒：逆转录病毒：RNA DNA RNA RNA DNA RNA 蛋白质蛋白质PrionPrion：蛋白质蛋白质 蛋白质蛋白质生命信息的流向：单向、双向、多向？生命信息的流向：单向、双向、多向？ Stanley Prusiner第五十八页，共一百零九页。Prion学说(xu shu)与构象病（conformational disease）n n构象病是指蛋白质构象病，即由于组织中特定的蛋
29、构象病是指蛋白质构象病，即由于组织中特定的蛋白质发生了构象变化进而白质发生了构象变化进而(jn r)(jn r)聚集并产生沉积所引聚集并产生沉积所引起的一种疾病。起的一种疾病。n nCarrell(1997)提出构象病的概念并以此来解释一些疾提出构象病的概念并以此来解释一些疾病的发生机制，如病的发生机制，如ADAD，PDPD，HuntingtonHuntington舞蹈病和朊舞蹈病和朊蛋白病等。蛋白病等。n n构象病的提出不仅在医学上是一个发现，由此揭示构象病的提出不仅在医学上是一个发现，由此揭示了一种全新的发病机制。更为重要的是它是在生物了一种全新的发病机制。更为重要的是它是在生物学基本概念
30、（基本法则）的发展过程中的一个重要学基本概念（基本法则）的发展过程中的一个重要突破。突破。第五十九页，共一百零九页。Prion学说(xu shu)与构象病（conformational disease）n n蛋白质到蛋白质的信息(xnx)(xnx)传递是否存在？uuRNA，DNA，蛋白质三大类生物大分子之间的信蛋白质三大类生物大分子之间的信息传递可能有以下途径：息传递可能有以下途径：DNA复制、复制、RNA复制、复制、转录、逆转录、翻译、逆翻译转录、逆转录、翻译、逆翻译( (？) )、DNADNA与蛋白与蛋白质质( (？) ) 、蛋白质与蛋白质、蛋白质与蛋白质( (？) ) 。n n蛋白质帷一
31、论蛋白质帷一论(“(“protein only”)uuPrusiner认为疯牛病的传播完全是朊蛋白的作用而没有基于DNADNA或RNARNA的作用。其实质就是疯牛病的传染过程就是致病朊蛋白流向正常蛋白的过程。第六十页，共一百零九页。淀粉(dinfn)样蛋白(Amyloid)n nRudolph Virchow（1854）脑组织（脑组织（cerebral corpora amylaceacerebral corpora amylacea，lardaceouslardaceous）碘碘 淡蓝色淡蓝色 磷酸磷酸(ln sun)(ln sun) 紫色紫色 认为脑中异常物质是纤维素，并称之为认为脑中异常
32、物质是纤维素，并称之为amyloid amyloid 。 当时动物来源的当时动物来源的starchstarch和植物来源的和植物来源的cellulosecellulose没有特别区分。没有特别区分。n nFried Reich和KekuleKekule（18591859）：）：共价氮含量测定证明在共价氮含量测定证明在这种淀粉样物质中没有碳水化合物，而是蛋白质。这种淀粉样物质中没有碳水化合物，而是蛋白质。第六十一页，共一百零九页。Prion学说(xu shu)的疑点n n射线照射灭活动力学研究提示小量核酸基因存在的可能射线照射灭活动力学研究提示小量核酸基因存在的可能性不能除外。性不能除外。n n
33、商无可信的研究显示感染性因子商无可信的研究显示感染性因子(ynz)(ynz)的物理形态的确小于病的物理形态的确小于病毒。毒。n n尚无资料明确证明纯化的、不含感染组织核酸成分污染尚无资料明确证明纯化的、不含感染组织核酸成分污染的蛋白质的确就是海绵样脑病的自我复制因子。的蛋白质的确就是海绵样脑病的自我复制因子。n n一些实验发现一些实验发现PrPPrPresres构型改变的动力学与感染性动力学不相符。构型改变的动力学与感染性动力学不相符。n nPrionPrion学说不能很好解释海绵样脑病致病因子具有学说不能很好解释海绵样脑病致病因子具有“ “毒株毒株” ”样特样特点。现有动力学研究难以解释点。
34、现有动力学研究难以解释scrapiescrapie有有2020多种多种“ “株株” ”，不同，不同“ “株株” ”的空间构象有所不同。的空间构象有所不同。第六十二页，共一百零九页。Creutzfeldt-Jakob病的影像学诊断(zhndun)(zhndun)第六十三页，共一百零九页。n n所以类型的CJDCJD的在体（in in vivovivo）临临床床诊诊断断可可能能都都有有困困难难，因因此此CJDCJD的的确确定定诊诊断断依依赖赖于于尸尸检检或或脑脑活活检检。但但是是对对于于(duy)(duy)大大部部分分病病例例来来说说，现现有有的的临临床床诊诊断断标标准准还还是是可可以以作作出出合
35、合理理和和确确信信的的诊诊断断。近近来来神神经经影影像像学学技技术术对对于于(duy)(duy)CJD的的诊诊断断和和除除外外其其他他疾疾病病方方面面的的作作用用已已日日显显重重要要。与与其其他他有有创创性性在在体体诊诊断断技技术术（扁扁桃桃体体活活检检和和脑脑活活检检）相相比比，MRI检查的优越性不言自明。第六十四页，共一百零九页。sCJD的MRI所见n nsCJDsCJD病病人人MRIMRI异异常常主主要要表表现现在在基基底底节节（壳壳核核、尾尾状状核核头头）高高信信号号（与与大大脑脑皮皮质质和和丘丘脑脑比比），其其敏敏感感性性为为67%67%，特特异异性性为为93%93%。由由此此表表明
36、明对对于于sCJDsCJD的的诊诊断断MRIMRI比比EEGEEG更更为为准准确确。在在长长T2T2成成像像壳壳核核和和尾尾状状核核的的变变化化通通常常是是对对称称性性的的，纹纹状状体体变变化化有有时时呈呈不不对对称称性性。MRIMRI的的这这些些变变化化出出现现的的时时间间可可能能(knng)(knng)比比EEGEEG的的变变化化要要早早。壳壳核核前前半半部部可可能能比比后后半半部部高高信信号号更更为为明明显显，推推测测可可能能是是由由于于壳壳核核后后半半部部较较薄薄所所造造成成的的部部分分性性容容积积假假象象。苍苍白白球球（2.5%2.5%）、丘脑（丘脑（7.4%7.4%）和导水管周围灰
37、质也可有高信号改变。）和导水管周围灰质也可有高信号改变。第六十五页，共一百零九页。55岁sCJD, 晚期(wnq)，脑萎缩第六十六页，共一百零九页。 sCJD进行性脑萎缩 1998.6 1998.10第六十七页，共一百零九页。Prion学说(xu shu)与构象病（conformational disease）n n“蛋白质唯一论”uu受染组织蛋白质的不可逆性构象变化以及抵抗蛋白酶水解作用的淀粉样蛋白沉积不能证明是病毒(bngd)(bngd)或DNADNA所致。uu用人的富有用人的富有 结构的朊蛋白肽片段P101L(89-143)P101L(89-143)可使转基因小鼠发病，而转染非 结构肽的
38、小鼠不发病。n n“ “Prion是独身杀手还是帮凶？是独身杀手还是帮凶？” ”（哥丁根会议，（哥丁根会议，1999,91999,9）n n中心法则的第中心法则的第6 6条信息传递途径还不是一朝一夕就可以条信息传递途径还不是一朝一夕就可以完全确立的。完全确立的。 第六十八页，共一百零九页。正常壳核和尾状核头与其他灰质(huzh)部位相比呈等密度或低密度。第六十九页，共一百零九页。sCJD：FLAIR成像可较早见到基底节密度(md)变化。第七十页，共一百零九页。sCJD：20%病例的基底节可有两侧不对称(duchn)的密度变化。第七十一页，共一百零九页。造成基底节长T信号变化(binhu)的其他
39、疾病n n造成基底节长T信号变化的其他疾病缺氧(qu (qu yn)yn)、CO中毒、低血糖、溶血性-尿毒症性综合症、脑炎、线粒体疾病（如Leigh病）、肝豆状核变性和Huntington病。第七十二页，共一百零九页。肝豆状核变性(binxng)第七十三页，共一百零九页。变异型CJD（vCJD） vCJDvCJD的临床表现的临床表现的临床表现的临床表现自上世纪90年代初发现vCJD以以来来，到到20012001年年5 5月月英英国国确确诊诊了了100100例例vCJDvCJD病病人人，法法国国确确诊诊了了3 3例例病病人人，爱爱尔尔兰兰确确诊诊了了1 1例例病病人人。但但是是由由于于本本病病潜
40、潜伏期长，因此其发病情况伏期长，因此其发病情况(qngkung)(qngkung)需要长期监测。需要长期监测。第七十四页，共一百零九页。n nvCJD病人MRI（T2加权像和质子密度像）检查可以见到丘脑枕核对称性高信号，称为“枕征”（pulvinar pulvinar signsign）。在丘脑背内侧核也常可见到高信号，其影像(yn (yn xin)xin)如同“曲棍球棒”（“hockey-stick”hockey-stick”），其其敏敏感感性性约约为为75%75%。第七十五页，共一百零九页。正常人丘脑(qino)与壳核和其他灰质相比呈低密度。第七十六页，共一百零九页。vCJD:T2加权像的
41、丘脑(qino)枕征（Pulvinar sign）。第七十七页，共一百零九页。vCJD: T2加权像的“曲棍球棒”征（“Hockey stick”）。第七十八页，共一百零九页。vCJD：质子(zhz)密度像。第七十九页，共一百零九页。vCJD：质子(zhz)密度加权像。第八十页，共一百零九页。vCJD:丘脑(qino)枕征的FLAIR像。第八十一页，共一百零九页。vCJD：矢状位的FLAIR像示“cut-off”征。第八十二页，共一百零九页。vCJD：FLAIR像丘脑(qino)枕的冠状位。第八十三页，共一百零九页。vCJD和sCJD之间的鉴别(jinbi)n nvCJDvCJD和sCJD两者
42、之间最重要的临床鉴别诊断之一是MRIMRI所表现所表现(bioxin)(bioxin)的明显不同。尽管在的明显不同。尽管在sCJDsCJD和fCJD中可以见到丘脑高信号（与皮质相比），但从未见到丘脑枕核比壳核的信号更高。 第八十四页，共一百零九页。n n丘脑高信号也见于其他一些疾病，如CO中中毒毒、乙乙脑脑、WernickeWernicke脑病、双侧丘脑胶质瘤和基底动脉和大脑深静脉血栓形成所致的丘脑梗死等，但是这些(zhxi)(zhxi)疾病均无枕核高信号影像。第八十五页，共一百零九页。CJD的其他(qt)征像：vCJD：导水管周围灰质(huzh)高信号。第八十六页，共一百零九页。10-40%
43、 sCJD病例(bngl)MRI（基底节）为阴性。本例为确诊(quzhn)的sCJD。第八十七页，共一百零九页。vCJD：PD第八十八页，共一百零九页。sCJD：FLAIR白质(bizh)改变。第八十九页，共一百零九页。vCJD：FLAIR第九十页，共一百零九页。vCJD：DW1第九十一页，共一百零九页。小结(xioji)n nCJD的的临临床床诊诊断断常常有有困困难难，而而MRIMRI的的特特征征性性改改变变(gibin)(gibin)常常能能提提供供准准确确的的放放射射学学诊诊断断，并并且且可可以以区区分分亚亚型型。CJD的病理改变是全脑性的，而MRI最明显的变化是深部灰质团块高信号，壳核
44、、尾状核（sCJD）和和枕枕核核（vCJD）。MRI序序列列对对 于于 发发 现现 CJDCJD高高 信信 号号 的的 敏敏 感感 性性 依依 次次 为为DWIFLAIRPDT2T1。目目前前对对于于vCJDvCJD最敏感的MRIMRI检查是质子密度轴位成像。第九十二页，共一百零九页。sCJD的神经(shnjng)影像n nCTCT对于(duy)(duy)诊断sCJD非非常常不不敏敏感感，但但可可以以用用来来除除外外其其他他疾疾病病。本本病病神神经经元元丢丢失失发发生生在在疾疾病病的的早早期期，而而且且在在出出现现症症状状后后6 6个个月月或或更更长长一一些些时时间间后后才才出出现现大大脑脑和
45、和小小脑脑萎萎缩缩，但但是是在在本本病病早早期期CT灌注成像正常。灌注成像正常。n nPET和SPECTSPECT已经用于sCJDsCJD的诊断，其优越性是在CT和MRI之之前前能能够够发发现现片片状状或或融融合合的的代代谢性变化或皮质灌注异常。谢性变化或皮质灌注异常。第九十三页，共一百零九页。第九十四页，共一百零九页。可传播(chunb)性海绵样脑病的药物治疗进展第九十五页，共一百零九页。1.四环素（1）n n四环素是目前最新一类对四环素是目前最新一类对TSETSE进行药物干预的药物。四环素对进行药物干预的药物。四环素对PrPPrP的作用机制尚不清楚，但可能与其理化性质有关。的作用机制尚不清
46、楚，但可能与其理化性质有关。uu四环素具有两性性质（亲水基团的半芳香基团构成伸展的疏四环素具有两性性质（亲水基团的半芳香基团构成伸展的疏水核心）。水核心）。PrPPrPc c转化为转化为PrPPrPScSc的过程中，由于亲脂位点的暴的过程中，由于亲脂位点的暴露露(bol)(bol)及形成不溶性积聚物和淀粉样纤维，从而导致疏及形成不溶性积聚物和淀粉样纤维，从而导致疏水性增加。由于四环素等化合物具有疏水的特性，因而水性增加。由于四环素等化合物具有疏水的特性，因而可以和可以和PrPPrPScSc及其片段的脂质位点发生强烈的相互作用。及其片段的脂质位点发生强烈的相互作用。uu四环素的极性基团与四环素的
47、极性基团与PrPPrPScSc的特异性位点形成氢的键加强了药的特异性位点形成氢的键加强了药物蛋白的相互作用。极性基团在体外抑制物蛋白的相互作用。极性基团在体外抑制PrPPrPScSc的形成方面的形成方面具有重要作用。对四环素类似物的初步研究提示极性基团的具有重要作用。对四环素类似物的初步研究提示极性基团的性质和在苯环上的位置对四环素抑制性质和在苯环上的位置对四环素抑制PrPPrP肽链聚合的均有显肽链聚合的均有显著影响。著影响。 第九十六页，共一百零九页。1.四环素（2)n n人类对四环素药力作用、药代动力学和毒理学等已有充分认识。四环素的衍生物如二甲胺四环素能够较好的透过血脑屏障，还能抑制活化
48、Caspase3的形成，抑制凋亡、避免兴奋性毒性、坏死细胞死亡。二甲胺四环素在肌萎缩侧所硬化、Huntinton病等神经变性病实验动物模型中具有(jyu)(jyu)神经保护作用4。推测四环素类化合物有可能对prion病有效。第九十七页，共一百零九页。1.四环素（3）n n四四环环素素对对羊羊瘙瘙痒痒因因子子263263K K的的蛋蛋白白酶酶抗抗性性和和感感染染性性影影响响n n用不同浓度四环素与羊瘙痒因子用不同浓度四环素与羊瘙痒因子263263K K共孵育共孵育1212h h、24h24h、48h48h、72h72h和和9696h h后消化，用蛋白印迹法检测蛋白酶后消化，用蛋白印迹法检测蛋白酶
49、K K（Protease Protease ，PKPK）抗性抗性PrPPrPScSc产物的存在。结果发现四环素浓产物的存在。结果发现四环素浓度与羊瘙痒因子度与羊瘙痒因子263263K K蛋白酶抗性正相关，随作用时间延长，蛋白酶抗性正相关，随作用时间延长，这一作用更加明显。四环素处理后的样品颅内接种金黄仓这一作用更加明显。四环素处理后的样品颅内接种金黄仓鼠，观察潜伏期。鼠，观察潜伏期。5 5mMmM四环素处理组实验动物潜伏期延长了四环素处理组实验动物潜伏期延长了14.42%14.42%，差异具有显著性（，差异具有显著性（p0.01pFLAIRPDT2T1。刚果红对颅内、腹腔接种的实验动物都有效，在感染早期给药有效。即使将该药去除，其抑制PrPres积聚的作用仍将持续存在。D178N第一百零九页，共一百零九页。
